Synthèse, étude réactionnelle et stéréochimique de nouveaux composés arylo-beta-amino alcools via les oxiranes phénoliques dérivant des systèmes cyclohexènoniques après aromatisation

(1)

UNIVERSITÉ MOHAMMED V – AGDAL

FACULTÉ DES SCIENCES

Rabat

THÈSE DE DOCTORAT D’ETAT

Présentée par

Hayat DOUA

Discipline : Chimie

Spécialité : Chimie Organique

SYNTHESE, ETUDE REACTIONNELLE ET

STEREOCHIMIQUE DE NOUVEAUX COMPOSES

ARYLO-BETA-AMINO ALCOOLS VIA LES OXIRANES

PHENOLIQUES DERIVANT DES SYSTEMES

CYCLOHEXENONIQUES APRES AROMATISATION

Soutenue le 23 Juillet 2007

Devant le jury

Président :

M. Soufiaoui : Professeur à la faculté des sciences de Rabat

Examinateurs :

K. Bougrin : Professeur à la faculté des sciences de Rabat

R. Chekti : Professeur à la faculté des sciences de Rabat

A. EL-Louzi : Professeur à la faculté des sciences de Rabat

S. Kitane : Professeur à l’école nationale de l’industrie minérale-Rabat-

S. Lafquih-Titouani : Professeur à la faculté des sciences de Rabat

Faculté des Sciences, 4 Avenue Ibn Battouta B.P. 1014 RP, Rabat – Maroc

(2)

UNIVERSITÉ MOHAMMED V – AGDAL

FACULTÉ DES SCIENCES

Rabat

THÈSE DE DOCTORAT D’ETAT

Présentée par

Hayat DOUA

Discipline : Chimie

Spécialité : Chimie Organique

SYNTHESE, ETUDE REACTIONNELLE ET

STEREOCHIMIQUE DE NOUVEAUX COMPOSES

ARYLO-BETA-AMINO ALCOOLS VIA LES OXIRANES

PHENOLIQUES DERIVANT DES SYSTEMES

CYCLOHEXENONIQUES APRES AROMATISATION

Soutenue le 23 Juillet 2007

Devant le jury

Président :

M. Soufiaoui : Professeur à la faculté des sciences de Rabat

Examinateurs :

K. Bougrin : Professeur à la faculté des sciences de Rabat

R. Chekti : Professeur à la faculté des sciences de Rabat

A. EL-Louzi : Professeur à la faculté des sciences de Rabat

S. Kitane : Professeur à l’école nationale de l’industrie minérale-Rabat-

S. Lafquih-Titouani : Professeur à la faculté des sciences de Rabat

Faculté des Sciences, 4 Avenue Ibn Battouta B.P. 1014 RP, Rabat – Maroc

(3)

AVANT PROPOS

Les recherches qui font l’objet de ce mémoire ont été effectuées au Laboratoire de Chimie des Plantes et de Synthèse Organique et Bio-organique de la Faculté des Sciences de Rabat dirigé par le professeur Mohamed SOUFIAOUI.

C’est pour moi un plaisir de lui exprimer ma profonde gratitude, il m’a constamment fait bénéficier de sa compétence scientifique, sa disponibilité et sa compréhension, je voudrais le remercier encore une fois pour ses encouragements sans relâche et pour l’intérêt constant qu’il a manifesté pour mes recherches.

Qu’il me soit permis de témoigner au professeur Soumia LAFQUIH TITOUANI de la Faculté des Sciences de Rabat mes vifs remerciements et ma sincère reconnaissance pour

les efforts louables et les conseils éclairés qu’elle m’a prodigué pour le développement de ce travail, j’ai eu également l’occasion de profiter de son immense savoir scientifique, son

esprit critique et ses compétences scientifiques.

Je remercie également, très sincèrement Monsieur le professeur André LOUPY, Directeur au CNRS, Université Paris Sud Orsay pour sa collaboration fructueuse dans ce travail.

Je tiens à exprimer mon sentiment de profonde gratitude au professeur Rabia

CHEKTI, de la Faculté des Sciences de Rabat pour les conseils judicieux et sa disponibilité.

C’est un grand honneur qu’elle me fait, en acceptant de participer au jury de cette thèse. Je tiens à remercier le professeur Khalid BOUGRIN de la Faculté des Sciences de Rabat, pour l’aide, les discussions scientifiques et d’avoir accepter de participer au jury de cette thèse.

M’honore bien fort, parmi les membres de jury, la présence du professeur Ahmed

EL-LOUZI de la Faculté des Sciences de Rabat. Je le remercie également pour sa disponibilité et

sa gentillesse.

Mes remerciements vont également à Monsieur Said KITANE, professeur à l’école Nationale de l’industrie Minérale-Rabat- qui a répondu spontanément à notre invitation pour venir juger ce travail.

Je remercie sincèrement, le professeur B. DAOU de la Faculté des Sciences de Rabat, pour sa disponibilité et son aide durant mes années de recherche.

Les travaux décrites dans ce mémoire ont nécessité l’enregistrement de nombreux spectres dans l’infra-rouge, la résonance magnétique nucléaire et la spectrographie de masse. J’exprime ma reconnaissance à Messieurs A. Petit de l’Université de Paris Sud Orsay, R.

Benhida de l’Université de Sophia Antipolis-Nice, B. Garrigues de l’Université de Toulouse

et tous les membres du laboratoire de la spectroscopie Infra-Rouge de la Faculté des Sciences de Rabat.

Je tiens également à remercier tous les camarades de laboratoire et mes amis A.

Tahdi, F. Fadel et S. Hegazi avec qui j’ai partagé quotidiennement les joies et les

(4)

SOMMAIRE

INTRODUCTION……… 1

BIBLIOGRAPHIE……… 3

PARTIE I : SYNTHESE ET ETUDE STEREOCHIMIQUE DES CYCLOHEXENONES SUBSTITUEES I-Rappel bibliographique………4

II- Synthèse des cyclohexènones trisubstituées………. 7

II-1- Synthèse des chalcones 8 - 14………7

II-2- Synthèse des cyclohexènones 1 - 7………8

II-3- Etude spectrale, stéréochimique configurationnelle et conformationnelle des cyclohexènones 1 – 7……….8

PARTIE EXPERIMENTALE………...17

BIBLIOGRAPHIE………21

PARTIE II : COMPORTEMENT REACTIONNEL DES CYCLOHEXENONES SUBSTITUEES VIS-Á-VIS DU BROME Introduction………...23

CHAPITRE I : Synthèse des phénols monobromés ou sans brome I- Etude de l’action du brome sur les cyclohexènones trisubstituées………...26

I-1- Réaction du 3,5-diphényl-6-éthoxycarbonyl-2-cyclohexèn-1-one 1 avec le brome…….26

I-2- Réaction du 6-éthoxycarbonyl-3-parachlorophényl-5-phényl-2-cyclohexèn-1-one 6 avec le brome………27

I-3- Réaction du 6-éthoxycarbonyl-5-orthochlorophényl-3-phényl-2-cyclohexèn-1-one 2 avec le brome………29

I-4- Réaction du 6-éthoxycarbonyl-3-paraméthoxyphényl-5-phényl-2-cyclohexèn-1-one 3 avec le brome………29

CHAPITRE II : Synthèse des phénols dibromés II-Synthèse des dibromophénols substitués II-1- Synthèse du 4,6- dibromo-3,5-diphényl -2-éthoxycarbonylphénol 23……….34

II-2- Etude de l’effet du milieu sur la réaction entre les cyclohexènones et le brome……….34

II-3- Synthèse du 4,6- dibromo-2-éthoxycarbonyl-3-orthochlorophényl-5-phénylphénol 24..35

II-4- Synthèse du 4,6-dibromo -2 -éthoxycarbonyl-5-(métabromoparaméthoxy) phényl-3-phényl phénol 25………...36

BIBLIOGRAPHIE………42

PARTIE III : SYNTHESE DES OXIRANES DANS LES CONDITIONS DE CATALYSE PAR TRANSFERT DE PHASE LIQUIDE-LIQUIDE ET EN ‘MILIEU SEC’ SOLIDE-LIQUIDE Introduction………. 43

CHAPITRE I : Action de l’épibromhydrine sur les dérivés phénoliques dans les conditions (CTP) en présence du solvant I-1- Synthèse du 6-(2’-oxiranylméthoxy)-2,4-diphényl benzoate d’éthyle 27……….46

(5)

I-2- Synthèse du 3-bromo-2-(2’-oxiranylméthoxy)-4,6-diphényl benzoate d’éthyle 28……..47

I-3- Synthèse du 3 – bromo – 6 - (orthochlorophényl) – 2 - (2’-oxiranylméthoxy)-4-phényl benzoate d’éthyle 29……….…49

I-4- Synthèse des époxydes 30 et 30’………50

I-5- Synthèse des époxydes 30, 30’ et 31………..51

I-6- Synthèse du 3-bromo-4-(paraméthoxyphényl)-2-(2’-oxiranylméthoxy)-6-phényl benzoate d’éthyle 30……….53

I-7- Influence de la présence de l’atome du brome sur les époxydes synthétisés……….54

CHAPITRE II : Action de l’épibromhydrine sur les dérivés phénoliques dans les conditions (CTP) en absence du solvant Introduction………...55

II-1- Synthèse du 3,5-dibromo-2-(2’-oxiranylméthoxy)-4,6-diphényl benzoate d’éthyle 38...56

II-2- Synthèse du 3,5-dibromo-2 -(2’- oxiranylméthoxy)-4-phényl-6-(orthochlorophényl) benzoate d’éthyle 39……….57

II-3- Synthèse du 3,5-dibromo-4-(métabromoparaméthoxyphényl)-2-(2’-oxiranylméthoxy) -6-phényl benzoate d’éthyle 40……….58

II-4- Synthèse du 3,5-dibromo-4-(métabromoparaméthoxyphényl)-2-(2’-oxiranylméthoxy)-6-phényl benzoate d’éthyle 40 et du 3,5-dibromo-2-(2’-oxiranylméthoxy)-4-paraméthoxy3,5-dibromo-4-(métabromoparaméthoxyphényl)-2-(2’-oxiranylméthoxy)-6-phényl -6-phényl benzoate d’éthyle 41……….59

II-5- Discussions concernant CTP en absence du solvant………60

PARTIE IV : SYNTHESE DE NOUVEAUX ARYLO BETA-AMINO ALCOOLS I- Rappels bibliographiques………..66

II- Structure chimique des β-bloquants……….67

CHAPITRE I : Ouverture des époxydes par des amines primaires en l’absence du catalyseur I. Action de la benzylamine et de l’isopropylamine sur les époxydes 30, 35, 27, 36 et 37………...71

I-1- Réaction du 3-bromo-4-(paraméthoxyphényl)-2-(2’-oxiranylméthoxy)-6-phényl benzoate d’éthyle 30 avec la benzylamine………71

I-2- Réaction du 4-(2’-oxiranylméthoxy)benzoate de méthyle 35 avec la benzylamine……..72

I-3- Réaction des époxydes 27, 36 et 37 avec la benzylamine……….73

I-4- Réaction des époxydes 35, 36 et 37 avec l’isopropylamine………..75

CHAPITRE II : Ouverture des époxydes par des amines primaires en présence du catalyseur LiClO4 II. Action de la benzylamine et de l’isopropylamine sur les époxydes 30, 35, 38 et 39………...78

II-1- Réaction du 3-bromo-4-(paraméthoxyphényl)-2-(2’- oxiranylméthoxy)-6-phényl benzoate d’éthyle 30 avec la benzylamine………78

II-2- Réaction du 4-(2’-oxiranylméthoxy) benzoate de méthyle 35 avec la benzylamine……78

II-3- Réaction du 3,5 – dibromo – 2 - (2’- oxiranylméthoxy) - 4,6 - diphényl benzoate d’éthyle 38 avec l’isopropylamine………….………79

II-4- Réaction du 3,5-dibromo-2-(2’-oxiranylméthoxy)-4-phényl-6-(orthochlorophényl) benzoate d’éthyle 39 avec l’isopropylamine……….80

CONCLUSION GENERALE………...86

(6)

ABREVIATIONS UTILISEES

CCM : chromatographie sur couche mince CDCl3 : chloroforme deutéré

DMSO d6 : diméthylsulfoxyde deutéré

s : singulet d : doublet dd : doublet dédoublé t : triplet q : quadruplet qd : quadruplet doublé m : multiplet δ : déplacement chimique PF° : point de fusion Fig. : figure Hz : hertz IR : infrarouge J : constante de couplage m : multiplet mmol : millimole ν : fréquence de vibration ppm : partie par million Rdt : rendement

Réf : référence

RMN : résonance magnétique nucléaire TMS : tétraméthylsilane

KBr : bromure de potassium GC : cromatographie gazeuse

GPC : cromatographie à phase gazeuse MS : spectrometrie de masse

(7)

REMARQUES

Les points de fusion ont été déterminés à l’aide d’un appareil BUCHI 510

Les spectres infrarouges ont été enregistrés sur un appareil PERKIN ELMER 577 Les produits étant dispersés en phase solide dans KBr à 5 %

Les spectres de résonance magnétique nucléaire du proton ont été enregistrés avec un appareil BRUCKER (200 MHz) ; (250 MHz) ; (300 MHz) ; (400 MHz)

Les spectres de résonance magnétique nucléaire du carbone 13 ont été enregistrés avec un appareil BRUCKER (50,3 MHz) (62,9 MHz) ; (75,5 MHz) ; (100,6 MHz)

Les produits ont été enregistrés soit dans CDCl3, soit dans le DMSOd6 avec le TMS comme

référence interne. Les déplacements chimiques sont donnés en ppm et les constantes de couplage en Hz.

Les spectres de masse ont été enregistrés avec les spectromètres suivants :

* GC-MS Delsi-NerMag 70 eV, couplé une CPG équipée d'une colonne capillaire DB5, 30m, Diamètre (DI) = 0,25 mm.

* NERMAG R10-10C par ionisation chimique.

Les chromatographies sur couche mince ont été réalisées avec des plaques d’oxyde d’alumine réf : M. 5554, prête à l’emploi, avec indicateur de fluorescence, l’éluant utilisé est un mélange de cyclohexane et d’acétate d’éthyle 8/2.

Il est à signaler que les spectres R.M.N des composés synthétisés sont donnés dans l’annexe ainsi que les tables RX.

(8)

(9)

INTRODUCTION GENERALE

Les bêta-amino alcools constituent une classe intéressante de composés dans la chimiothérapie connus sous le nom de bêta-bloquants1-5. Ces derniers s’opposent aux effets bêta-adrénergiques des catécholamines : l'adrénaline (a) et d'autres hormones apparentées la noradrénaline (b) et la dopamine (c) (Figure 1), sur le coeur, les vaisseaux et les bronches par antagonisme compétitif au sein des récepteurs. Ils se fixent spécifiquement sur les récepteurs bêta, empêchant l'activation de ceux-ci par leurs stimulants physiologiques ou pharmacologiques. OH HO OH NH₂ (b) OH HO OH N (a) CH3 OH HO NH₂ (c) H Figure 1

D’une manière générale, l’activité pharmacologique des bêta-bloquants6-8 est essentiellement utilisée en pathologie cardio-vasculaire, notamment dans l’angine de poitrine, l’hypertension artérielle et les troubles du rythme cardiaque9. Ces médicaments sont également indiqués dans de l’hyperthyroïdie, l’hypertension intra-oculaire (glaucome à angle ouvert), la migraine et autres10.

Pour pouvoir contribuer à cette chimie fort intéressante sur le plan fondamental et appliqué, nous avons trouvé opportun d’élaborer une nouvelle classe d’arylo-béta-amino alcools moyennant les systèmes arylo-oxiraniques qui dérivent des cyclohexènones après leur aromatisation en présence du brome.

Les cycolohexènones, ce sont des précurseurs intéressants par leurs multiples possibilités en synthèse organique. D’un autre côté, ces systèmes sont importants par leurs activités biologiques. En effet, plusieurs produits naturels ont pour base les cyclohexènones11,12.

Les phénols substitués, se trouvent dans un nombre considérable de composés présentant un intérêt biologique13 et ils sont aussi utilisés comme intermédiaires d’élaboration structuralle en synthèse organique. Plus encore les phénols bromés sont des précurseurs synthétiques des molécules médicinales, qui sont avérées anti-tumourales, antibactériennes et antivirales14_{. Vu l’importance des phénols actuellement et le nombre des travaux annoncés}

dans la littérature, on trouve les noms des chercheurs Baeyer, Bucherer, Claisen, Fries, Kolbe, Pechmann, Reimer, Schmitt, Simonis, Tiemann, Ullmann et Vilsmeier impliqués dans cette chimie.

(10)

2

Les oxiranes constituent un thème de recherche important en synthèse organique. Ils sont utilisés comme matières initiales et intermédiaires de synthèse. Ceci est lié aux nombreuses voies d’accès à des hétérocycles et aussi aux possibilités offertes par l’ouverture des oxiranes par des réactifs nucléophiles. L’utilité de ces structures a été mise en exergue au plan biologique et pharmacologique15,16,17. L’action des amines sur les systèmes oxiraniques conduit aux bêta-amino alcools, qui peuvent présenter des activités bêta bloquantes adrénergiques. A titre d’exemple, nous citons quelques bêta-bloquants commercialisés : le propranolol (a), le timolol (b), le practolol (c), le métoprolol (d) (Figure 2).

O N OH H O OCH₃ N OH H HN O O CH₃ N OH H N O N OH H N S O N (a) (b) (c) (d) Figure 2

Pour présenter nos travaux, quatre parties ont été décrites, chacune d’elles est précédée d’un rappel bibliographique qui souligne les motivations de notre recherche.

La première partie est consacrée à la synthèse d’une série de cyclohexènones trisubstituées avec un radical éthoxycarbonyle en position 6. Une analyse conformationnelle et configurationnelle a été proposée sur la base de la R.M.N 1H, R.M.N 13C et par étude cristallographique aux rayons X

La deuxième partie, décrit le comportement réactionnel des cyclohexènones vis-à-vis du brome. Une étude mécanistique a été proposée pour la synthèse des composés phénoliques obtenus.

La troisième partie, aborde la synthèse d’une nouvelle classe des systèmes oxiraniques dans les conditions de la catalyse par transfert de phase par voie classique et par la suite avec le couplage du milieu sec avec les techniques de la (CTP). Une étude stéréochimique a été établie sur la base des données spectroscopiques de ces structures.

La quatrième partie concerne la réactivité des systèmes oxiraniques synthétisés via quelques amines primaires en absence et en présence du catalyseur. L’intérêt des époxydes comme précurseurs des bêta-amino alcools a été démontré et les conditions opératoires des réactions ont été discutées.

(11)

BIBLIOGRAPHIE

1. J. N. Langley, J. Physiol., 1905, 33, 374. 2. R. P. Ahlquist, Am. J. Physiol., 1948, 153, 586.

3. A. M. Lands, A. Arnold, J. P. McAuliff, F. P. Luduena, T. G. Brown JR, Nature, 1967, 214, 597.

4. K. Dickinson, S. R. Nahorski, A. Richardson, Mol. Pharmacol, 1981, 19, 194. 5. A. Levitzki "Topics in Molecular pharmacology" Vol 1, Elsevier, Amsterdam, 1981. 6. P. W. Erhardt, C. M. Woo, W. G. Anderson, R. J. Gorczynski, J. Med. Chem, 1982, 25,

1408.

7. G. R. Brown, R. J. Butlin, S. Chapman, M. A. Eakin, A. J. Foubister, S. Freeman,

D. Griffiths, P. J. Harrison, M. C. Johnson, K. B. Mallion, F. McTaggart, A. C. Reid, G. J. Smith, M. J. Taylor, R. P. Walker, P. R. O. Whittamore, J. Med. Chem., 1995, 38, 4157. 8. (a) M. J. Ruiz-Angel, S. Carda-Broch, J. R. Torres-Lapasió, E. F. Simó-Alfonso, M. C.

García-Alvarez-Coque, Analytica Chim. Acta 2002, 454, 109. (b) M. J. Ruiz-Angel, J. R. Torres-Lapasió, S. Carda-Broch, M. C. García-Alvarez-Coque., J. Chromatogr. Sci., 2003, 41, 350. (c) M. J. Ruiz-Angel, S. Carda-Broch, A. Berthod, J. Chromatogr., 2006, 1119, 202.

9. J. Guedon, " les β - bloquants dans l’hypertension artérielle" ed Pil 1978. 10. P. J. Barnes, British Journal of Pharmacology, 2006, 147, S297.

11. J. Y. Li, J. K. Harper, D. M. Grant, B. O. Tombe, B. bashyal, W. M. Hess, G. A. Strobel, Phytochemistry, 2001, 56, 463.

12. T. Resanka, V. M . Dembitsky, L. O. Hanus, Phytochemistry, 2003, 63, 931. 13. J. H. P. Tyman, Synthetic and Natural Phenols, Elsevier: New York, 1996.

14. (a) C. Christophersen, Acta Chem. Scand., 1985, 39B, 515. (b) H. A. Muathen, J. Org. Chem., 1992, 57, 2740. (c) A. Butler, J. V . Walker., Chem. Rev. 1993, 93, 1937.(d) A. R. Katritzky, J. Li, C. V. Stevens, D. J. Ager, Org. Prep. Proced. Int., 1994, 26, 439. (e) Ullmann’s Encyclopedia of Industrial Chemistry, 6th ed.; Wiley-VCH: Weinheim, 1998. 15. M. Fardis, H. J. Pyun, J. Tari, H. Jin, C. U. Kim, J. Ruckman, Y. Lin, L. Green, B. Hicke, Bioorg. Med. Chem., 2003, 11, 5051. (b) W. Picoul, O. Bedel, A. Haudrechy, Y.

Langlois, Pure Appl. Chem., 2003, 75, 235.

16. V. Rodeschini, J. G.Boiteau, P. Van De Weghe, C. Tarnus, J. Eustache, J. Org. Chem.,

2004, 69, 357.

17. (a) J. Rokach, R. N. Young, M. Kakushima, C. Lau, R. Seguin, R. Frenette, Y. Guindon, Tetrahedron Letters, 1981, 22, 979. (b) P. R. Bernstein, Am. J. Respir. Crit. Care Med.,

(12)

PARTIE I

SYNTHESE ET ETUDE STEREOCHIMIQUE DES

CYLOHEXENONES SUBSTITUEES

(13)

I- Rappel bibliographique

Les cyclohexènones ont fait l’objet de plusieurs travaux1-9. Ces composés constituent des précurseurs intéressants par leurs multiples possibilités en synthèse : réactions de cycloaddition, cyclocondensation, époxydation, Diels-Alder, photocycloaddition et autres réactions en chimie organique.

En général, la synthèse des cyclohexènones est basée essentiellement sur la réaction de Michael10-16 qui consiste en une addition nucléophile des cétones possédant un groupe méthylène actif sur des cétones α,β-éthylénique pour conduire à des δ-dicétones. Ces dernières sont instables, elles se cyclodéshydratent facilement en milieu réactionnel pour conduire à des cyclohexènones.

Elles peuvent aussi être préparées à partir des cyclohexa-1,3-diones en transformant ces dernières en leurs mono éthers d’énol16-17.

On trouve dans la littérature récente, beaucoup d’exemples de synthèse de cyclohexènones substituées.

En 1991, une cyclohexènone fonctionnalisée à été préparée par Liu et al18 par ozonolyse (Schéma 1). O O CO2Me O CO₂Me i _ii _iii

(i) O₃ , CH₂Cl₂ , CH₃OH , -78°C ; (CH₃)₂S , r.t ; (ii) NaH , DME, (CH₃O)₂CO , reflux ; (iii) PhSeCl , Py , CH₂Cl₂ , 0°C ; H₂O₂ , 0°C.

Schéma 1

Les cyclohexènones ont été aussi obtenues par la réaction de Diels-Alder19-20. Dans ce contexte, Lee et al21 ont pu synthétisé des cyclohexènones substituées dans une réaction bien définie (Schéma 2). O O _CO₂_But OSiMe₃ OCH3 O O O H ButO2C H 115°C , 28h BF₃ , -78°C ,2h Schéma 2

(14)

5

En 1990, Carrëno et al22 ont réalisé la synthèse asymétrique des deux configurations (R) et (S) 4-hydroxy-2-cyclohexènones (Schéma 3). O O O O H HO SiO₂, H₂SO₄ (R) OH O O : S O O O : S O O O OH H (S) O O : S OH O pTol

pTol DIBAL _pTol

DIBAL/ZnCl2

SiO₂, H₂SO₄ ipr2NMgBr

(S)-pTol-SO2Menthyl

Schéma 3

En 1998, Pearson et al23 ont élaboré une nouvelle voie d’accès aux cyclohexènones à partir d’un complexe cationique type tricarbonyle de manganèse de l’arène aminée (Schéma 4). N O Mn(CO)3PF6 N O ph Mn(CO)3 NOPF6 N O ph Mn(CO)2(NO)PF6 NaBH4 N O ph Mn(CO)2(NO) CH3CN O ph phMgCl 0,5N HCl Schéma 4

Plusieurs produits naturels ont pour base des cyclohexènones24-25. En effet, en 2003, Rezanka et al26 ont isolé un nouveau glucoside à partir d’une cyclohexènone multisubstituée.

L’intérêt de ces composés de point de vue biologique a pour but la recherche d’analogues molécules, comme le cas des alcaloïdes qui contiennent des unités structurelles dérivées du 4-aryl-4-alkyl-2-cyclohexèn-1-one27 (Schéma 5).

(15)

OMe OMe OMe OMe MeO MeO O NMe2 OMe MeO R Fe (CO)3 Fe (CO3) Fe (CO3) PF6 THF OMe OMe OMe MeO O SiMe3 CN H O Fe (CO)3 Fe (CO)3 PF₆ -NaCH(CN)CO2(CH2)2SiMe3 + +

-4-MeOC₆H₄Li, CH₂Cl₂ _{i) TFA}

ii) NH4PF6, H2O

Bun4N+F-6, THF i) Me3NO, DMAC

ii) acide oxalique R = CN R = CH2NMe2 H2, Me2NH

Schéma 5

Pour notre part, la première partie de notre travail est consacrée à la synthèse des diverses cyclohexènones trisubstituées 1, 2, 3, 4, 5, 6 et 7. Pour cela, nous avons fait appel à la réaction de Michael; les composés obtenus constitueront la matière de base pour nos travaux de recherches engagés.

O O EtO O OCH₃ O EtO O Br O EtO O O EtO Cl 1 3 ₄ 1 6 5 4 3 2 2

(16)

7 O CH₃ O EtO O Cl O EtO O NO₂ O EtO 5 ₆ 7 1 : 6-éthoxycarbonyl-3,5-diphénylcyclohex-2-èn-1-one 2 : 6-éthoxycarbonyl-5-orthochlorophényl-3-phénylcyclohex-2-èn-1-one 3 : 6-éthoxycarbonyl-3-paraméthoxyphényl-5-phénylcyclohex-2-èn-1-one 4 : 6-éthoxycarbonyl-3-parabromophényl-5-phénylcyclohex-2-èn-1-one 5 : 6-éthoxycarbonyl-3-paraméthylphényl-5-phénylcyclohex-2-èn-1-one 6 : 6-éthoxycarbonyl-3-parachlorophényl-5-phénylcyclohex-2-èn-1-one 7 : 6-éthoxycarbonyl-3-paranitrophényl-5-phénylcyclohex-2-èn-1-one

II- Synthèse des cyclohexènones trisubstituées.

La synthèse des cyclohexènones est réalisable en deux étapes. La première consiste à préparer les chalcones. La seconde oppose ces chalcones à l’acétoacétate d’éthyle en présence de l’éthanolate de sodium ou de potassium selon la méthode préconisée par Maurel et al16.

II-1- Synthèse des chalcones 8 - 14.

Les chalcones, connues par leurs caractères anti-oxydants28-29,anti-inflammatoires30-31, anti-malarials32 et aussi comme inhibiteurs cancérogènes pulmonaires33, ont été obtenues selon la condensation de Claisen-Schmidt. La même condensation a été réalisée par Sebti et al34 en la catalysant par le phosphate naturel, dopé par le nitrate de sodium. En ce qui nous concerne, nous avons effectué cette synthèse en opposant divers acétophènones au benzaldéhyde, et dans un seul cas au chlorobezaldéhyde en milieu éthanolique. Ainsi, nous avons isolé les chalcones 8 - 14 à l’état pur et d’une façon quantitative (Schéma 6).

Ar₁ H O Ar₂ CH₃ O KOH EtOH H Ar₁ H _Ar 2 O + 8 : Ar1 = C6H5 , Ar2 = C6H5 9 : Ar1 = (oC l) C6H5 , Ar2 = C6H5 10: Ar1 = C6H5 , Ar2 = (pOCH3) C6H5 11: Ar1 = C6H5 , Ar2 = (pBr) C6H5 12: Ar1 = C6H5 , Ar2 = (pCH3) C6H5 13: Ar1 = C6H5 , Ar2 = (pCl) C6H5 14: Ar1 = C6H5 , Ar2 = (pNO2) C6H5 8 - 14 1 3 2 E Schéma 6

(17)

Les spectres R.M.N protoniques confirment leur structure développée et leur stéréochimie configurationnelle E établie sur la base de la constante de couplage reliant les protons vicinaux H2-H3 ( JH2-H3 = 16 Hz ).

II-2- Synthèse des cyclohexènones 1 - 7.

Les chalcones (8 – 13) sont opposées à l’acétoacétate d’éthyle, en présence de l’éthanolate de sodium et à reflux de l’éthanol. Dans le cas de la chalcone 14, la réaction baso-catalysée a été effectuée sous agitation magnétique et à température ambiante. Le traitement réactionnel a permis d’isoler dans chaque cas de réaction et d’une façon reproductible, un produit unique et avec un bon rendement. La structure développée cyclohexènonique a été établie sur la base des données spectroscopiques : R.M.N 1H, R.M.N 13C, I.R et pour le cas 3 la diffraction de RX (Schéma 7). H Ar₁ H Ar₂ O H2C CH3 O CO₂Et Na / EtOH EtOH H Ar2 O EtO₂C H Ar1 + 1 - 7 8 - 14 1 : Ar1 = C6H5 , Ar2 = C6H5 2 : Ar₁ = (oCl)C₆H₅ , Ar₂ = C₆H₅ 3 : Ar₁ = C₆H₅ , Ar₂ = (pOCH₃) C₆H₅ 4 : Ar1 = C6H5 , Ar2 = (pBr) C6H5 5 : Ar₁ = C₆H₅ , Ar₂ = (pCH₃) C₆H₅ 6 : Ar₁ = C₆H₅ , Ar₂ = (pCl) C₆H₅ 7 : Ar1 = C6H5 , Ar2 = (pNO2) C6H5 1 2 3 4 5 6 Schéma 7

Les caractéristiques spectroscopiques des diverses cyclohexènones 1 – 7, assignées dans les tableaux 1, 2 et 3, révèlent la formation d’un seul stéréoisomère diastéréoisomère suite à un déroulement mécanistique au cours duquel deux nouveaux centres stéréogéniques C5 et C6 sont conçus.

II-3- Etude spectrale, stéréochimique configurationnelle et conformationnelle des cyclohexènones 1 – 7.

Après avoir analysé les différents couplages proton – proton grâce aux découplages sélectifs, le spectre R.M.N du proton (fig.1) du produit cyclohexènonique 3, pris à titre d’exemple, montre d’une façon significative, la constante de couplage de l’ordre de 7,1 Hz reliant les deux protons vicinaux H5-H6. Cette constante est en faveur d’une disposition trans

(18)

9 O CO₂CH₂CH₃ H H H H3CO 3 1 2 4 3 5 6 7 8 9 Figure 1

Le spectre R.M.N 1H met également en évidence :

- un système de deux multiplets (huit pics chacun) centré à 2,92 ppm, intégrant un proton, attribuable au proton H4ax avec les constantes de couplage suivantes :

• JH4ax-H4eq = 17,7 Hz attestant le caractère AB des protons géminés.

(19)

• JH4ax-H6ax = 4,4 Hz attestant le couplage cisoïde.

• JH4ax-H5ax = 7,0 Hz attestant la disposition trans des deux protons

- un doublet de doublet dédoublé centré à 3,10 ppm, intégrant un proton, attribuable au proton H4eq avec les constantes de couplage :

• JH4eq-H4ax = 17,7 Hz d’où le caractère AB.

• JH4eq-H5ax = 3,2 Hz corrobore leur disposition cis.

• JH4eq-H6ax = 0,5 Hz corrobore le caractère cisoïde.

- un multiplet centré à 3,77 ppm, intégrant deux protons, attribuable aux proton H5ax et H6ax

avec les constantes de couplage :

• JH5ax-H6ax = 8,0 Hz corrobore la disposition trans.

• JH5ax-H4ax = 7,0 Hz corrobore la disposition trans.

• JH5ax-H4eq = 3,2 Hz corrobore la disposition cis.

• JH6ax-H4eq = 0,9 Hz corrobore le caractère cisoïde.

• JH6ax-H4ax = 4,4 Hz corrobore le caractère transoïde.

- un triplet centré à 1,03 ppm, intégrant trois protons, attribuable au groupement méthyle, qui sont couplés avec les deux protons du groupement méthylène avec une constante de couplage de l’ordre de 7,2 Hz.

- un singulet centré à 3,83 ppm, intégrant trois protons, attribuable au groupement méthoxyle. - un quadruplet centré à 4,04 ppm, intégrant deux protons, attribuable au groupement méthylène de la fonction ester.

- un doublet de forte intensité centré à 6,53 ppm intégrant un proton, attribuable à H2.

- les protons aromatiques apparaissent sous forme d’un multiplet de 7,30 à 8,50 ppm.

Il ressort de tous ces paramètres R.M.N 1H que le système cyclohexènonique 3 adopte la conformation privilegiée où les groupements volumineux adoptent les positions équatoriales : une conformation proche de la structure optimisée par le logiciel ChemDraw. 3D (Fig.1 a,b).

Figure 1a Figure 1b

L’examen du spectre R.M.N 13C (fig.2) (voir annexes) du composé 3 enregistré dans CDCl3 et sur la base des données du spectre mode DEPT et celles de la littérature, le carbone

C8 est plus déblindé que C4 d’où δC4 = 35,76 ppm, δC8 = 60,77 ppm. On relève aussi pour les

carbones C5, C6 et C9, les déplacements chimiques suivants : δC9 = 13,83 ppm, δC5 = 43,97

(20)

11

193,91 ppm, le groupement C=O de la fonction ester apparaît vers 169,29 ppm comme dans le cas de l’acétoacétate d’éthyle, le carbone C3 oléfinique est plus déblindé que le carbone C2

comme pour les systèmes conjugués d’où δC3 = 161,54 ppm et δC2 = 127,72 ppm.

Il est à noter que le spectre R.M.N 1H enregistré dans CDCl3, révèlent dans certains

cas de cyclohexènones deux équilibres tautomères fortement déplacé vers la forme cétone stable (Schéma 8). O H O H OEt H H₃C O H O H OEt H H₃C O H _CO 2Et H H H₃C 5 5' 5" Schéma 8

Cette constatation a été déduite de l’apparition sur le spectre R.M.N 1H (fig.3), de trois doublets centrés à 6,56 ; 6,51 ; 6,42 ppm attribuables respectivement aux protons H2 des

structures 5, 5’ et 5’’. Le spectre R.M.N 13C (fig.4), conforte ces équilibres tautomères par la présence d’un seul signal à 194,02 ppm, relatif au groupement carbonyle cétonique de la structure majoritaire 5.

L’étude spectroscopique des autres cyclohexènones synthétisées a été faite d’une manière analogue que pour les cyclohexènone 3 et 5. Les résultats spectroscopiques sont consignés dans les tableaux 1, 2 et 3.

Tableau 1 : Paramètres de R.M.N 13C des cyclohexènones 1 - 7 (Solvant CDCl3 / T.M.S ; δ : ppm ). Composés C1 C2 C3 C4 C5 C6 C7 C8 C9 OCH3 CH3 1 194,12 127,60 158,67 36,23 44,24 59,68 169,32 61,03 14,02 2 193,85 127,00 158,53 34,63 40,16 58,16 168,93 61,19 13,98 3 193,91 127,72 161,54 35,76 43,97 59,38 169,29 60,77 13,83 55,31 4 193,85 127,81 157,17 36,07 44,00 59,44 169,04 60,94 13,92 22,44 5 194,02 127,40 158,52 35,79 43,84 59,36 169,24 60,80 13,84 6 193,79 127,51 157,00 35,87 43,93 59,37 169,00 60,89 13,79 7 193,53 127,14 155,77 36,03 43,88 59,35 168,70 61,01 13,99

(21)

Tableau 2 : Paramètres de R.M.N 1H des composés 1 - 4’ (Solvant CDCl3 / T.M.S ; δ : ppm ; J : Hz). Produits H4(H4A,H4B) H5 H6 H2 H8 H9 OCH3 1 HH4A4B=3,11(dd,1H) =2,97(m,1H) JH4A-H4B = 17,9 JH4A-H5 = 9,0 JH4B-H5 = 3,3 3,78(m,1H) 3,78(m,1H) 6,55(d,1H) JH4A-H2=2,3 4,04(q,2H) 1,02(t,3H) JH8-H9=7,1 1’ H4A=3,23(m,1H) H4B=3,23(m,1H) JH4A-H4B=17,9 JH4A-H5=9,0 JH4B-H5=3,3 3,72(m,1H) 6,42(d,1H) JH4A-H2=2,3 3,92(q,2H) 1,15(t,3H) JH8-H9=7,1 2 H4A=2,85(m,1H) H4B=3,18(dd,1H) JH4A-H4B=18,2 JH4A-H5=10,9 JH4B-H5=4,5 4,37(m,1H) 3,95(m,1H) 6,55(d,1H) JH4A-H2=2,2 4,06(q,2H) 1,05(t,3H) JH8-H9=7,1 2’ H4A=2,75(m,1H) H4B=2,75(m,1H) JH4A-H4B=18,2 JH4A-H5=10,9 JH4B-H5=4,5 4,65(m,1H) 6,44(d,1H) JH4A-H2=2,2 4,06(q,2H) 1,19(t,3H) JH8-H9=7,1 2” Système complexe 2,70↔3,25 3,95(m,1H) 3,90(m,1H) 6,51 (d,1H) 4,06(q,2H) 0,98(t,3H) JH8-H9=7,1 3 H4A=2,92(m,1H) H4B=3,10(dd,1H) JH4A-H4B=17,4 JH4A-H5=9,2 JH4B-H5=3,0 3,77(m,1H) 3,77(m,1H) 6,53(d,1H) JH4A-H2=2,2 4,04(q,2H) 1,03(t,3H) JH8-H9=7,2 3,83(s,3H) 4 H4A=2,98(m,1H) H4B=2,98(m,1H) JH4A-H4B=17,3 JH4A-H5=9,4 JH4B-H5=1,6 3,78(m,1H) 3,78(m,1H) 6,52(d,1H) JH4A-H2=2,9 4,03(q,2H) 1,02(t,3H) JH8-H9=7,1 4’ H4A=2,87(m,1H) H4B=3,21(m,1H) JH4A-H4B=17,3 JH4A-H5=9,4 JH4B-H5=1,6 4,15(m,1H) 6,42(d,1H) JH4A-H2=2,9 3,96(q,2H) 1,16(t,3H) JH8-H9=7,1

(22)

13

Tableau 3 : Paramètres de R.M.N 1H des composés 5 - 7’ (Solvant CDCl3 / T.M.S ; δ : ppm ; J : Hz). Produits H4(H4A,H4B) H5 H6 H2 H8 H9 CH3 5 H4A=3,10(m,1H) H4B=3,10(m,1H) JH4A-H4B=18,3 JH4A-H5=10,6 JH4B-H5=3,1 3,78(m,1H) 3,78(m,1H) 6,56(m,1H) JH4A-H2=2,0 4,05(q,2H) 1,03(t,3H) JH8-H9=7,1 2,37(s,3H) 5’ H4A=2,71(m,1H) H4B=2,71(m,1H) JH4A-H4B=18,3 JH4A-H5=10,6 JH4B-H5=3,1 3,73(m,1H) 6,51(d,1H) JH4A-H2=2,0 3,97(q,2H) 1,17(t,3H) JH8-H9=7,1 2,32(s,3H) 6 H4A=3,00(m,1H) H4B=3,00(m,1H) JH4A-H4B=18,0 JH4A-H5=9,0 JH4B-H5=3,3 3,81(m,1H) 3,81(m,1H) 6,54(d,1H) JH4A-H2=2,1 4,05(q,2H) 1,04(t,3H) JH8-H9=7,1 6’ H4A=2,89(m,1H) H4B=3,22(m,1H) JH4A-H4B=18,0 JH4B-H5=9,0 JH4B-H6=3,3 4,14(m,1H) 6,42(d,1H) JH4A-H2=2,1 3,97(q,2H) 1,17(m,1H) JH8-H9=7,1 7 H4A=3,06(m,1H) H4B=3,06(m,1H) JH4A-H4B=17,3 JH4B-H5=9,4 JH4B-H6=1,7 3,85(m,1H) 3,85(m,1H) 6,60(d,1H) JH4A-H2=3,0 4,05(q,2H) 1,04(t,3H) JH8-H9=7,1 7’ H4A=2,93(m,1H) H4B=3,30(m,1H) JH4A-H4B=17,3 JH4B-H5=9,4 JH4B-H5=1,7 4,17(m,1H) 6,55(d,1H) JH4A-H2=3,0 3,98(q,2H) 1,17(t,3H) JH8-H9=7,1

(23)

L’obtention des systèmes cyclohexènoniques d’une façon hautement diastéréo- sélective, nous autorise à proposer le mécanisme entre la E-chalcone et l’acétoacétate d’éthyle (Schéma 9). O H H O O O O O O H O H H O O O O O H H O O O O H H O O O O O H H O O O O O H H O OH O O O H H O O O O - H2O Schéma 9

En vu d’appuyer davantage la stéréochimie configurationnelle des cyclohexènones synthétisées, nous avons fait appel à la diffraction R.X après avoir obtenu un monocristal, relatif à la structure 3. L’ORTEP (Fig.2) confirme effectivement la structure cyclohexènonique et par conséquent la stéréochimie configurationnelle trans des deux protons H5 et H6. Ces derniers portés par les carbones stéréogéniques nouvellement crées lors de la

réaction. D’un autre côté, l’ORTEP montre également le caractère conformationnel privilégié de la structure cyclohexènonique.

(24)

15

Figure 2. Représentation ORTEP de l’unité asymétrique de la cyclohexènone 3. Données cristallographiques.

Forme brute : C44H44O8 Masse molaire : 350,4

Système cristallin : triclinique Groupe d’espace : p-1bca

a = 9,660 (8) Å V = 1851(2) Å-3 b = 12,590 (9) Å Z = 4

(25)

c = 15,991 (9) Å F (000) = 744 α = 75,71 (6)° DX = 1,257 mg.m-3

ß = 79,29 (6)° λ (MoKα) = 0,71069 Å γ = 88,67 (8)° µ = 0,80 cm-1

T = 120K R final = 0,053 pour 4086 observations

Enregistrement des données et affinement.

L’étude a été réalisée à l’aide d’un diffractomètre automatique CAD4 ENRAF-NONIUS (anticathode au molybdène, monochromateur graphite) les paramètres de la maille ont été déterminés et affinés à partir d’un ensemble de 25 réflexions à angle élevé, l’échantillon (0,35* 0,38* 0,43 mm) a fourni 6182 réflexions (2θmax = 50°) dont 4086

indépendantes (Rint = 0,012) avec I > 2σ(I) domaine analysé H (0 ; 11) K (-14 ;14) L (-18 ;18),

balayage ω / 2θ, vitesse de balayage variable (t max = 60 s), variation de 0,3 % (glissement non significatif) sur les contrôles d’intensité. Après corrections de Lorentz et de polarisation, la structure a été résolue à l’aide des méthodes directes (Main, Fiske, Hull, Lessinger, Germain, Declercq et Woolfson, 1985) qui révèlent l’ensemble des atomes non d’hydrogène des deux molécules qui constituent l’unité asymétrique.

Après affinement du facteur d’échelle, l’ensemble du motif est affiné en mode isotrope (R = 0,11). Après affinement en mode anisotrope (R = 0,08), une différence de Fourier permet de déterminer sans ambiguïté, la position de tous les atomes d’hydrogène (entre 0,53 et 0,21 eÅ-3). Le meilleur affinement par matrice complète de l’ensemble de la structure (X, Y, Z, βij atomes non-hydrogène et x, y, z atomes d’hydrogène) donne (4086 observations 646 variables). R = 0,053 Rw = 0,053 Sw = 1,04 ∆e = 0,19 eÅ-3 W = 1/σ (Fo)2 = [ σ2(I) + (0,04Fo2)2]-1/2

L’ensemble des calculs a été effectué à l’aide d’un ordinateur DIGITAL MICROVAX 3100.

Les coordonnées des différents atomes sont rassemblés dans l’annexe.

Conclusion

Dans cette première partie de notre travail, il ressort de l’étude stéréochimique que nous avons faite sur les différentes cyclohexènones synthétisées, les points énumérés ci-après :

¾ L’analyse des spectres R.M.N 1H et 13C, faite d’une façon approfondie, a permis d’établir la structure configurationnelle trans des différentes cyclohexènones 1-7 synthétisées, et a permis de leur proposer une conformation privilégiée. Cette analyse a été confortée par l’étude de la cristallogaphie RX relative à la cyclohexènone 3. ¾ L’étude spectroscopique RMN à haute résolution dans CDCl3 montre que la mise en

solution de ces cyclohexènones entraîne dans certain cas, un équilibre tautomère entre la configuration trans et les deux autres formes énoliques résultants probablement de la protonation du groupement carbonyle par des traces d’acides contenus dans le chloroforme deuterié.

(26)

(27)

I- Synthèse des chalcones 8 -13. Mode opératoire général.

À une solution de potasse (3 g) et de l’eau (22 ml), on ajoute de l’éthanol (20 ml) à 95%. On refroidit dans un bain d’eau puis on ajoute au mélange de l’acétophénone, ou l’acétophénone parasubstituée (70 mmol). Tout en agitant à une température comprise entre 16 et 25°C, on additionne le benzaldéhyde ou l’ortochlorobenzaldéhyde dans un seul cas (70 mmol). L’agitation est maintenue pendant une heure à température ambiante. On refroidit le mélange réactionnel dans un bain de glace pendant 30 minutes et on extrait avec (2 x 50 ml) de chloroforme, la phase organique est séchée sur sulfate de sodium puis filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est recristallisé dans l’éthanol, les cristaux sont filtrés et séchés.

I-1- Préparation du 1,3-diphénylprop-2-èn-1-one 8.

L’action du benzaldéhyde (70 mmol; 7,14 ml) avec l’acétophénone (70 mmol; 8,4 ml) donne la chalcone 8.

Rdt = 82 % PF = 62-64 °C (éthanol)

I.R: ν(C=C)conj = 1600 cm-1 ; ν(C=O)cétone = 1650 cm-1 RMN1 H (δ) (CDCl3) : 7,35-8,50 ppm (m,12H)

RMN13 _{C (δ) (CDCl}

3) : 189,5 ppm (C1) ; 122,4 ppm (C2) ; 144,2 ppm (C3) I-2- Préparation du 3-orthochlorophényl-1-phénylprop-2-èn-1-one 9.

L’action de l’orthochlorobenzaldéhyde (70 mmol; 7,8 ml) avec l’acétophénone (70 mmol; 8,4 ml) donne la chalcone 9.

Rdt = 85 % PF = 56-58 °C (éthanol)

I.R : ν(C=C)conj = 1610 cm-1 ; ν(C=O)cétone = 1670 cm-1 RMN1H(δ) (CDCl3) : 7,60-8,50 ppm (m,11H)

RMN13C(δ) (CDCl3) : 189,3 ppm (C1) ; 123,0 ppm (C2) ; 142,6 ppm (C3)

I-3- Préparation du paraméthoxyphényl-3-phénylprop-2-èn-1-one 10.

L’action du benzaldéhyde (70 mmol; 7,14 ml) avec le paraméthoxyacétophénone (70 mmol; 10,51 g) donne la chalcone 10.

Rdt = 94 %

PF = 102-104 °C (éthanol)

I.R: ν(C=C)conj = 1600 cm-1 ; ν(C=O)cétone = 1655 cm-1

I-4- Préparation du parabromophényl-3-phénylprop-2-èn-1-one 11.

L’action du benzaldéhyde (70 mmol; 7,14 ml) avec le parabromoacétophénone (70 mmol; 13,93 g) donne la chalcone 11.

(28)

18 Rdt = 77 %

I-5- Préparation du paraméthylphényl-3-phénylprop-2-èn-1-one 12.

L’action du benzaldéhyde (70 mmol; 7,14 ml) avec le paraméthylacétophénone (70 mmol; 8,22 g) donne la chalcone 12.

Rdt = 79 %

I-6- Préparation du parachlorophényl-3-phénylprop-2-èn-1-one 13.

L’action du benzaldéhyde (70 mmol; 7,14 ml) avec le parachloroacétophénone (70 mmol; 9,08 ml) donne la chalcone 13.

Rdt = 98 % PF = 100-102 °C (éthanol)

I-7- Préparation du paranitrophényl-3-phénylprop-2-èn-1-one 14.

À une solution de potasse (3 g), d’eau ( 22 ml) et de l’éthanol (20 ml), refroidit dans un bain de glace, on ajoute le benzaldéhyde (70 mmol; 7,14 ml). Le mélange est agité à une température inférieure à 10 °C, puis on ajoute le pranitroacétophénone (70 mmol; 11,55 g) par petite portion, l’agitation est maintenue pendant une heure dans un bain de glace. On extrait ensuite avec le chloroforme (2 x 50 ml). La phase organique est séchée sur sulfate de sodium puis filtrée et concentrée sous pression réduite, le produit obtenu sous forme de cristaux jaunes après recristallisation dans de l’éthanol.

Rdt = 60 %

PF = 150 °C (éthanol)

II- Synthèse des cyclohexènones : 1- 6.

Mode opératoire général.

À une solution contenant le sodium ou le potassium (1 g) dans de l’éthanol absolu (30 ml), on ajoute de la chalcone (48 mmol) dans l’éthanol absolu (35 ml) et de l’acétoacétate d’éthyle (110 mmol; 10 ml). On chauffe pendant une heure trente minutes puis on refroidit le mélange réactionnel, les cristaux formés sont filtrés, séchés et recristallisés dans l’éthanol.

II-1-Préparation du 6-éthoxycarbonyl-3,5-diphénylcyclohex-2-èn-1-one 1.

L’action du 1,3-diphénylprop-2-èn-1-one 8 (48 mmol; 10 g) avec l’acétoacétate d’éthyle (110 mmol; 10 ml) donne la cyclohexènone 1.

(29)

Rdt = 82 %

I.R : ν(C=C)cétone = 1650 cm-1 ; ν(C=O)ester = 1730 cm-1

II-2- Préparation du 6 -éthoxycarbonyl-5-orthochlorophényl-3 –phényl cyclohex-2-èn-1-one 2.

L’action du 3-orthochlorophényl-1-phénylprop-2-èn-1-one 9 (48 mmol; 8,18 g) avec l’acétoacétate d’éthyle (110 mmol; 10 ml) donne la cyclohexènone 2.

Rdt = 80 %

I.R: ν(C=C)cétone = 1650 cm-1 ; ν(C=O)ester = 1740 cm-1

II-3-Préparation du 6 - éthoxycarbonyl - 3 –paraméthoxyphényl - 5 –phényl cyclohex-2-èn-1-one 3.

L’action du paraméthoxyphényl-3-phénylprop-2-èn-1-one 10 (48 mmol; 11,23 g) avec l’acétoacétate d’éthyle (110 mmol; 10 ml) donne la cyclohexènone 3.

Rdt = 76 %

II-4- Préparation du 6-éthoxycarbonyl-3-parabromophényl-5-phényl cyclohex-2-èn-1-one 4.

L’action du parabromophényl-3-phénylprop-2-èn-1-one 11 (48 mmol; 13,19 g) et l’acétoacétate d’éthyle (110 mmol;10 ml) donne la cyclohexènone 4.

Rdt = 75 %

II-5- Préparation du 6-éthoxycarbonyl-3-paraméthylphenyl-5-phényl cyclohex-2-èn-1-one 5.

L’action du paraméthylphényl-3-phénylprop-2-èn-1-one 12 (48 mmol; 11,23 g) avec l’acétoacétate d’éthyle (110 mmol; 10 ml) donne la cyclohexènone 5.

Rdt = 70 % PF = 104-106 °C (éthanol)

I.R: ν(C=C) cétone = 1650 cm-1 ; ν(C=O) ester = 1740 cm-1

II-6- Préparation du 6-éthoxycarbonyl-3-parachlorophényl-5-phényl cyclohex-2-èn-1-one 6.

L’action du parachlorophényl-3-phénylprop-2-èn-1-one 13 (48 mmol; 8,18 g) avec l’acétoacétate d’éthyle (110 mmol; 10 ml) donne la cyclohexènone 6.

(30)

20 Rdt = 82 %

I.R: ν(C=C) cétone = 1650 cm-1 ; ν(C=O) ester 1740 cm-1

II-7- Préparation du 6-éthoxycarbonyl-3-paranitrophényl-5-phényl cyclohex-2-èn-1-one 7.

À une solution de 35 ml de l’éthanol absolu, de paranitrophényl-3-phénylprop-2-èn-1-one 14 (48 mmol; 8,64 g) et de l’acétoacétate d’éthyle (110 mmol; 10 ml), le mélange est agité à température ambiante, puis on ajoute une solution contenant du sodium ou de potassium (1 g) dans de l’éthanol absolu (35 ml) goutte à goutte. Après 30 minutes d’agitation il y a formation d’un précipité, le mélange réactionnel est filtré sous vide et les cristaux jaunes obtenus sont recristallisés dans l’éthanol.

Rdt = 65 %

I.R : ν(C=C) cétone = 1650 cm-1 ; ν(C=O) ester = 1740 cm-1

(31)

BIBLIOGRAPHIE

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(33)

PARTIE II

COMPORTEMENT REACTIONNEL DES

CYCLOHEXENONES SUBSTITUEES VIS-Á-VIS DU

BROME

(34)

23

Introduction.

Les structures biaryliques font l’objet d’un nombre considérable de composés,

intéressants du point de vue biologique1, comme précurseurs synthétiques de produits naturels2 ou présentant des activités anti-inflammatoires ou analgésiques3,4. Notons également que les terphényles, sont utilisés comme fluide de transfert de chaleur dans les installations industrielles et comme modérateurs dans les réacteurs nucléaires5. En outre les composés, comportant un noyau aromatique porteur d’un atome de chlore dans une position bien définie, sont utilisés comme principe actif de médicaments, comme produits phytosanitaires ou comme colorants6.

Dans le même contexte, Maurel et al5 ont synthétisé un métaterphényle en adoptant la méthode de Woods7 à partir de la cyclohexa-1,3-dione (Schéma1).

O O EtOH H+ O OEt -H2 C6H5MgBr O C6H5MgBr Schéma 1

En 1981, Labidalle et al8 ont synthétisé des composés aromatiques avec un rendement de 25% à partir d’arylcyclohexènones, selon le protocole opératoire préconisé par Psotta et al9 (Schéma 2). O Ar O Ar H HO OH Ar O H H O + Schéma 2

(35)

Notons également que les phénols substitués peuvent être obtenus par réaction de benzannulation10 (Schéma 3). R₃ Cr(CO)5 R₂ R1 MeO R_L C C R_S OH RS RL R2 R1 OMe RL>RS R2 et R3 = H Schéma 3

En 1990, Robl a décrit une nouvelle voie d’accès aux phénols substitués11 et en 1994, Benneteau12 a rapporté la synthèse du phénol méta acylé selon le schéma réactionnel suivant :

O SiMe₃ R O E R OH E R R = H , Me, F E+ O Schéma 4

La chimie des phénols a connu ces dernières années une grande extension, plus particulièrement les phénols bromés. Ces molécules présentent des propriétés pharmacologiques13,14 dont un large nombre a été détecté dans le sang de l’être humain, dans les tissus des poissons et animaux sauvages15.

Plus encore les bromophénols présentent des activités biologiques importantes, ils ont été identifiés de l’algue rouge16,17 comme le 2-bromophénol, le 4-bromophénol, le 2,4-dibromophénol, le 2,6-dibromophénol et le 2,4,6-tribromophénol18.

En 1963, une autre étude bibliographique a été faite par Bordwell et al19 en étudiant l’action du brome sur le 4,4-diphénylcyclohex-2-èn-1-one, la réaction conduit aux cyclohexènones monobromés, ou dibromés selon la quantité du brome utilisée (Schéma 5).

(36)

25 O ph ph 2 Br₂ O ph ph Br Br₂ O ph ph Br Br O ph ph Br Br₂ Br₂ / CCl₄ + Schéma 5

Suite à cette dernière référence, et dans le cadre des travaux déjà entamés au laboratoire20_{, nous avons constaté que l’action du brome sur les composés cyclohexénoniques} 1, 2, 3, 6, a permis plutôt l’élaboration de nouveaux systèmes aromatiques, après évolution

des premiers produits bromés formés. C’est dans ce sens, et vu l’intérêt que représente ce type de composés aromatiques, que nous avons trouvé fort intéressant de développer cette réaction, en examinant entre autres l’impact de la concentration du réactif brome sur les systèmes cyclohexènoniques choisis.

(37)

CHAPITRE I

SYNTHESE DES PHENOLS MONOBROMES

OU NON BROMES

(38)

26

I - Etude de l’action du brome sur les cyclohexènones trisubstituées.

I-1- Réaction du 6-éthoxycarbonyl-3,5-diphénylcyclohex-2-èn-1-one 1 avec le brome.

En traitant un équivalent de la cyclohexènone 1 avec deux équivalents du brome, dans le chloroforme, le dichlorométhane ou dans le tetrachlorométhane, sous agitation et à température ambiante conduit à un seul produit aromatique non bromé 15 (Schéma 6) comme il a été confirmé par son spectre de masse qui présente un pic moléculaire Mך+. à m/z = 318 (62,5 %) et M+1ך +. à m/z = 319 (14,62 %). O O EtO O O EtO H 2 1 6 5 4 3 Br₂/CH₂Cl₂ 1 15 Schéma 6

Le spectre R.M.N 1_{H (fig.5)} _{du composé 15 enregistré dans CDCl}

3 présente les

données suivantes :

- un triplet centré à 0,76 ppm, intégrant trois protons, attribuable au groupement CH3 de la

fonction ester.

- un quadruplet centré à 4,00 ppm, intégrant deux protons, attribuable au groupement CH2 de

la fonction ester.

Du massif présentant les protons des aromatiques, on prélève plus particulièrement le doublet à 7,07 ppm qui présente le proton en position 3 du noyau central.

- un singulet à 11,03 ppm, intégrant un proton, attribuable au groupement hydroxylique. Habituellement, le déplacement chimique du groupement hydroxyle apparaît entre 5-6 ppm21. Quand ce proton est lié par liaison hydrogène intramoléculaire, son déplacement chimique se situe entre 10 et 16 ppm. Ceci confirme les résultats trouvés pour les composés phénoliques synthétisés.

Le spectre R.M.N 13C (fig.6), montre :

- un signal à 12,34 ppm, correspondant à CH3 de la fonction ester.

- un signal à 60,95 ppm, correspondant à CH2 de la fonction ester.

- un signal à 170,86 ppm, correspondant au groupement carbonyle (C═O) de la fonction ester. Les carbones aromatiques apparaissent sous forme d’un massif entre 110,83 et 161,96 ppm.

Il s’est avéré d’après les tests réalisés, que la réaction de bromation n’est pas souvent reproductible suite à sa sensibilité aux conditions opératoires que nous n’avons pas pu maîtriser. En effet, essayant de travailler dans les mêmes conditions, nous avons mis en évidence après traitement usuel la formation d’un seul autre nouveau produit monobromé en position 3 (Schéma 7), contrairement aux premiers résultats annoncés. Les mêmes

(39)

constatations ont été observées, lors de la modification structurale au niveau des groupements phényles des systèmes cyclohexènoniques.

O O EtO O O EtO H 2 1 6 5 4 3 Br₂/CH₂Cl₂ 1 16 Br Schéma 7

Le spectre R.M.N 1H (fig.7)du composé 16 enregistré dans CDCl3 montre :

fonction ester.

la fonction ester.

Les signaux des protons des aromatiques sont de 7,10 à 7,60 ppm.

- un singulet de forte intensité à 11,58 ppm, intégrant un proton, attribuable au groupement hydroxylique. En effet l’influence du brome en position 3 sur le proton hydroxylique, est plus forte et a un effet déblindant.

Le spectre R.M.N 13C (fig.8)enregistré dans CDCl3 montre :

- un signal à 12,85 ppm, attribuable au groupement (CH3) de la fonction ester.

- un signal à 61,93 ppm, attribuable au groupement (CH2) de la fonction ester.

- un signal à 169,69 ppm, attribuable au groupement carbonyle (C═O) de la fonction ester. Les carbones aromatiques apparaissent sous forme d’un massif entre 113,68 et 163,58 ppm.

I –2- Réaction du 6-éthoxycarbonyl-5-orthochlorophényl-3-phénylcyclohex-2-èn- 1-one 2 avec le brome.

L’action du brome sur la cyclohexènone 2 conduit à l’aromatisation du cycle cyclohexènonique. Son spectre de masse présente les ions moléculaires suivants : Mר. +à m/z = 352 (100 %) et M+2ך+. = 354 (22,88 %), ces données confirment la présence de l’atome du chlore et l’absence de l’atome du brome (Schéma 8).

O O EtO O O EtO H 2 1 6 5 4 3 Br2/CH2Cl2 2 17 Cl Cl Schéma 8

(40)

28

L’action du brome sur la cyclohexènone 2, conduit à l’aromatique 18 monobromé en position 3 (Schéma 9). O O EtO O O EtO H 2 1 6 5 4 3 Br₂/CH₂Cl₂ 2 18 Cl Cl Br Schéma 9

Selon le même mode opératoire décrit auparavant et avec la même quantité de brome la réaction conduit au mélange d’un aromatique monobromé en position 5 et un aromatique sans brome (Schéma 10).

O O EtO O O EtO H 2 1 6 5 4 3 Br2/CH2Cl2 2 ₁₇ Cl _Cl O O EtO H 2 1 6 5 4 3 19 Cl Br + Schéma 10

Sur la base de l’analyse des données de la R.M.N (fig.9, 10, 11, 12). Les caractéristiques spectroscopiques des composés 17, 18 et 19 sont données dans le tableau 1.

Tableau 1 : Paramètres de R.M.N 1H et de R.M.N 13C des phénols 18, 19 et 20 (Solvant CDCl3/T.M.S ; δ : ppm) Produits RMN1_{H (CDCl} 3) RMN13C (CDCl3) 17 CH3 = 0,76 (t, 3H) CH2 = 4,07 (m, 2H) H6 = 6,93 (d,1H) Har = 7,20 - 7,80 (m,10H) OH= 11,40 (s, 1H) CH3 = 12,85 CH2 = 61,05 Car =110,82 -162,28 C=Oester = 170,37 18 CH3 = 0,76 (t,3H) CH2 = 4,00 (q,2H) Har = 7,10 - 7,60 (m,10H) OH= 11,50 (s,1H) 19 CH3 = 0,73 (t, 3H) CH2 = 4,00 (m, 2H) H4 = 7,10 (s, 1H) Har =7,10 - 7,60 (m, 10H) OH= 11,40 (s, 1H) CH3 = 12,83 CH2 = 61,43 Car =110,79-162,28 C=Oester = 169,54

(41)

I - 3- Réaction du 6-éthoxycarbonyl-3-parachlorophényl-5-phénylcyclohex-2-èn- 1-one 6 avec le brome.

Le traitement de la cyclohexènone 6 par le brome, conduit à un seul produit aromatique monobromé en position 3 (Schéma 11). Le spectre de masse, indique entre autres fragments, le pic moléculaire Mר. +à m/z = 431,7 (45 %) ce qui corrobore la masse de la formule brute du phénol attendu.

O O EtO O O EtO H 2 1 6 5 4 3 Br₂/CH₂Cl₂ 6 20 Cl Cl Br Schéma 11

En effet, le spectre R.M.N 1H du composé 20 enregistré dans CDCl3, montre la

présence d’une seule forme grâce à un triplet et un quadruplet bien résolu ( 0,76 ppm : CH3 et

4,00 ppm : CH2). Les protons aromatiques apparaissent sous forme d’un massif entre 7,10 et

7,60 ppm, et le signal à 11,76 ppm correspond au groupement hydroxylique (OH). Concernant le spectre R.M.N 13C, nous relevons :

- un signal à 12,83 ppm, attribuable à CH3 du groupement éthoxycarbonyle.

- un signal à 62,01 ppm, attribuable à CH2 du groupement éthoxycarbonyle.

- un signal à 169,62 ppm, attribuable au groupement carbonyle (C═O) de la fonction ester Les signaux des carbones aromatiques sont de 113,58 à 157,09 ppm.

I -4- Réaction du 6-éthoxycarbonyl-3-paraméthoxyphényl-5-phénylcyclohex-2-èn-1-one 3 avec le brome.

Pour la cyclohexènone 3 cette réaction permet la formation de l’aromatique sans brome 21 (Schéma 12). O O EtO OCH₃ O O EtO H OCH₃ 2 1 6 5 4 3 21 Br2/CH2Cl2 3 Schéma 12

(42)

30

Le spectre R.M.N 1H (fig.13) du composé 21 enregistré dans CDCl3 présente les

données suivantes :

fonction ester.

- un singulet intense à 3,81 ppm, intégrant trois protons, attribuable au groupement méthoxyle.

la fonction ester.

Des signaux des aromatiques de 7,00 à 8,00 ppm, on relève plus particulièrement le doublet à 7,03 ppm attribuable au proton H3 du noyau central.

- un singulet à 11,07 ppm, intégrant un proton, attribuable au groupement hydroxylique.

L’examen du spectre R.M.N 13C (fig.14), montre les signaux suivants : - un signal à 12,91 ppm, correspondant à CH3 de la fonction ester.

- un signal à 55,24 ppm, correspondant à OCH3.

- un signal à 60,84 ppm, correspondant à CH2 du groupement éthoxycarbonyle.

- un signal à 170,85 ppm, correspondant au groupement carbonyle (C═O) de la fonction ester. Les carbones aromatiques apparaissent sous forme d’un massif entre 113,27 et 162,04 ppm.

Pour le même système 3, et sous l’action du brome, nous avons pu mettre en évidence les trois produits aromatiques dont deux monobromés (Schéma 13).

En effet, nous relevons du spectre de masse du mélange, un ion de masse à m/z = 348 (42,35 %) correspond à l’aromatique non bromé. Ce produit contient aussi un ion de masse 427 (79,08 %) : un hydrogène à été remplacé par un brome, ceci est en faveur des structures proposées.

Le spectre R.M.N 1_{H (fig.15) du mélange enregistré dans CDCl}

3 montre :

- un multiplet entre 0,60-0,90 ppm, intégrant trois protons, attribuable au groupement CH3 des trois structures.

- des signaux de 3,70 à 4,10 ppm, intégrant les protons du groupement OCH3 et CH2

de la fonction ester.

Du massif intégrant les protons des aromatiques de 6,80 à 7,70 ppm, on peut prélever le doublet à 7,00 ppm attribuable au proton H3 de la structure aromatique non bromé 21 avec

un couplage méta de l’ordre de 2,0 Hz, le singulet correspondant au proton H3 de la structure 22’ apparaît vers 6,80 ppm.

Le signal intégrant le OH du groupement hydroxyle des deux structures 21 et 22’ est plus intense et apparaît vers 11,07 ppm, alors que pour la structure 22 il apparaît vers 11,70 ppm.

Du spectre R.M.N 13C (fig.16), et par analogie avec les données du composé 21 on peut prélever :

- un signal intense à 12,88 ppm, correspondant à CH3 des trois structures.

- un signal à 55,20 ppm, correspondant à OCH3 des trois structures.

- un signal intense à 60,82 ppm, correspondant à CH2 de la fonction ester des deux structures 21 et 22’.

(43)

- un signal à 61,46 ppm, regroupant les deux protons de CH2 de la fonction ester de la

structure du bromophénol 22.

Les carbones des aromatiques apparaissent sous forme d’un massif de 113,33 ppm à 170,82 ppm. O O EtO OCH₃ O O EtO H OCH₃ 2 1 6 5 4 3 21 Br₂/CH₂Cl₂ 3 O O EtO H OCH₃ 2 1 6 5 4 3 22 O O EtO H OCH₃ 2 1 6 5 4 3 22' Br Br + + Schéma 13

L’examen conformationnel des structures obtenues par les calculs théoriques MM2 ou MOPAC (Chem 3D, ultra 8.0), montre que l’aryle adopte une position > à 90°C par rapport au cycle phénolique, ceci minimise l’interaction stérique entre la fonction ester et la substitution en ortho de l’aryle (H, Cl). De ce fait, un des deux protons méthylène subit l’effet blindant du noyau orthochlorophényle.

Les composés 17, 18 et 19 peuvent se comporter comme les structures diphényliques orthosubstitués présentant une chiralité axiale, on peut déduire que les composés 15, 16, 20,

21, 22, 22’ sont des métaterphényles avec éventuellement les trois noyaux aromatiques dans

un plan alors que les composés 17, 18 et 19 sont des métaterphényles avec une chiralité axiale.

(44)

32

Modèles de mécanismes possibles proposés.

L’ensemble de ces données nous permettent de proposer plusieurs modèles de mécanismes mis en jeu lors de la réaction de bromation des cyclohexènones trisubstituées.

Le mécanisme réactionnel permettant l’obtention des aromatiques non bromés 15, 17 et 21 relève vraisemblablement d’une monobromation des cyclohexènones 1, 2 et 3 selon le schéma réactionnel suivant :

O O EtO Ar R O O EtO Ar R Br₂/CH₂Cl₂ OH O EtO Ar R H H Br H H -HBr 15 Ar = C₆H₅ , R = C₆H₅ 17 Ar = (oCl)C₆H₅ , R = C₆H₅ 21 Ar = C6H5 , R = p(OCH3)C6H5 Schéma 14

Pour les composés 16, 18, 20 et 22 bromés en position 3, le modèle de mécanisme mis en jeu résulte d’une tribromation des cyclohexènones 1, 2, 3 et 6 (Schéma 15).

O O EtO Ar R O O EtO Ar R Br₂/CH₂Cl₂ OH O EtO Ar R H H Br H H -2HBr 16 Ar = C6H5 , R = C6H5 18Ar = (oCl)C₆H₅ , R = C₆H₅ 20 Ar = C₆H₅ , R = (pCl) C₆H₅ 22 Ar = C6H5 , R = p(OCH3)C6H5 Br Br Br 1 2 3 Schéma 15

(45)

Les phénols bromés en position 5 sont obtenus par une dibromation des cyclohexènones 2 et 3 en position 4 suivie d’une élimination de HBr ou encore par une bromation en position 4,6 suivie d’une élimination de HBr.

O O EtO Ar R Br₂/CH₂Cl₂ O O EtO Ar R H Br₂/CH₂Cl₂ Br O O EtO Ar R H Br O O EtO Ar R O O EtO Ar R H Br _Br Br H -HBr -HBr H H 19 Ar = (oCl)C6H5 , R = C6H5 22' Ar = C₆H₅ , R = p(OCH₃)C₆H₅ Br O O EtO Ar R Br H 1 6 5 4 3 2 1 2 3 4 5 6 Schéma 16

D’après ces résultats, la bromation régioséléctive du noyau aromatique constitue un problème important et difficile à résoudre en synthèse organique, et ceci a été confirmé par Guy et al22 dans l’halogénation en série aromatique. Les auteurs ont proposé qu’il n’est pas facile de contrôler le nombre et la position des atomes de chlore introduits sur des noyaux aromatiques activés par des substituants éléctrodonneurs.

Dans le but de trouver une solution à cette problématique et afin de rendre la réaction de bromation reproductible, nous avons essayé de travailler avec un grand excès de brome sur les cyclohexènones trisubstituées et étudier aussi l’influence du milieu sur ce type de réaction. Les résultats obtenus font l’objet du chapitre suivant.

(46)