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Synthèse rapide de nanoparticules d'or et de métaux du groupe du platine par plasma à barrière diélectrique

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Academic year: 2021

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(1)

Synthèse rapide de nanoparticules d’or et de métaux du

groupe du platine par plasma à barrière diélectrique

Mémoire

Mathieu Bouchard

Maîtrise en génie des matériaux et de la métallurgie

Maître ès sciences (M. Sc.)

Québec, Canada

(2)

Synthèse rapide de nanoparticules d’or et de métaux du

groupe du platine par plasma à barrière diélectrique

Mémoire

Mathieu Bouchard

Sous la direction de :

(3)

iii

Résumé

Les nanoparticules (NPs) d’or ont récemment montré leur efficacité pour le rehaussement localisé de dose en radiothérapie. Parallèlement, les NPs d’or radioactives contenant l’isotope 198Au

(émission β- de 0,96 MeV) sont de plus en plus considérées comme sources radioactives en

curie-thérapie du cancer de la prostate. La synthèse de ces NPs repose toutefois sur des techniques com-plexes avec des étapes multiples, limitant leur production sur demande dans les centres de radio-oncologie. Le besoin est apparu de concevoir une technique de synthèse rapide, efficace et automa-tisable qui assure la radioprotection de l’expérimentateur. Ce mémoire présente cette nouvelle tech-nique, basée sur l’électrochimie plasma-liquide à pression atmosphérique. Un réacteur à décharge par barrière diélectrique (DBD) a été développé et permet, en moins de 30 minutes d’opération, de réduire en NPs plus de 99% des ions d’or en solution aqueuse. Ce système est compact, automati-sable et présente de nombreux avantages par rapport aux systèmes à microplasma déjà existants. La croissance des NPs d’or par plasma est mesurée dynamiquement in situ et post-synthèse. Ces études ont révélé de nouvelles informations sur le mécanisme de synthèse par électrochimie plasma. La caractérisation des NPs par microscopie électronique montre que leur taille est adéquate pour leur utilisation en radiothérapie. La technologie DBD présente aussi un potentiel intéressant en hydro-métallurgie: elle permet de récupérer sous la forme de NPs les ions du groupe du platine en solution aqueuse. L’étude des interactions plasma-liquide montre également une sélectivité quant aux réac-tions électrochimiques induites. Par exemple, des NPs constituées exclusivement d’or sont pro-duites en traitant par plasma d’argon un mélange binaire d’or et de différents métaux du groupe du platine. Un concept préliminaire de mise à l’échelle industrielle de la technologie DBD montre que celle-ci pourrait s’inclure avantageusement dans les procédés de raffinage des métaux nobles.

(4)

iv

Abstract

Gold nanoparticles (Au NPs) have recently shown their efficiency for the localized en-hancement of dose in radiotherapy. Meanwhile, radioactive Au NPs doped with the 198Au isotope

(β- emission of 0.96 MeV) are increasingly considered as radioactive sources for brachytherapy

treatments of prostate cancer. However, the synthesis of these Au NPs still relies on complex tech-niques with numerous steps, limiting their production upon demand in radiation oncology centers. Thus, there is a need to develop a technique for the rapid, efficient and automated synthesis of Au NPs that ensures the radioprotection of the user. This thesis presents a new technique, based on plasma-liquid electrochemistry at atmospheric pressure, meeting this need. A dielectric barrier dis-charge (DBD) reactor was developed and allows, in less than 30 minutes of operation, the reduction into Au NPs of more than 99% of gold ions in an aqueous solution. This system is compact and automatable, and it shows many advantages compared to existing microplasma systems. The growth of Au NPs by plasma electrochemistry is measured dynamically in situ and post-synthesis. These studies revealed new information on the synthesis mechanism by plasma electrochemistry. Charac-terization of the Au NPs by electron microscopy shows that their size is suitable for use in radio-therapy. The DBD technology also shows interesting potential in hydrometallurgy: it allows the recovery of platinum group metal ions within an aqueous solution by precipitating them into NPs. The study of plasma-liquid interactions also showed selectivity in the induced electrochemical reac-tions. For example, NPs made exclusively of gold are produced by treating a binary mixture of gold and various platinum group metals with argon plasma. Finally, the preliminary concept of an indus-trial scale DBD-based technology shows that it could be included advantageously in noble metal refining processes.

(5)

v

Table des matières

Résumé ... iii

Abstract ... iv

Table des matières ... v

Liste des tableaux ... viii

Liste des figures ... ix

Liste des abréviations ... xiii

Remerciements ... xvi

Avant-propos ... xviii

Chapitre 1 – Introduction ... 1

Chapitre 2 – Théorie ... 4

2.1. Utilisation de nanoparticules d’or en radiothérapie... 4

2.1.1. Rehaussement de dose par nanoparticules d’or ... 4

2.1.2. Nanoparticules d’or radioactives en radiothérapie interne ... 8

2.2. Synthèses traditionnelles des nanoparticules d’or en milieu aqueux ... 9

2.2.1. Réduction chimique ... 9

2.2.2. Réacteurs microfluidiques ... 11

2.2.3. Ablation laser ... 11

2.2.4. Stabilisation par un polymère ... 13

2.3. Physique des plasmas ... 14

2.3.1. Définitions ... 14

2.3.2. Distribution énergétique d’un plasma froid ... 15

2.3.3. Quantification des collisions élémentaires dans un plasma ... 21

2.3.4. Mécanismes d’ionisation ... 22

2.3.5. Décharge de Townsend ... 25

2.3.6. Décharge filamentaire ... 28

2.4. Sources de plasma froid à pression atmosphérique ... 29

2.4.1. Microplasma ... 29

2.4.2. Décharge par barrière diélectrique ... 31

2.5. Électrochimie plasma-liquide ... 33

2.5.1. Plasma gazeux en contact avec un liquide ... 33

2.5.2. Synthèse de nanoparticules métalliques par plasma ... 35

2.6. Spectroscopie UV-visible de suspensions colloïdales de nanoparticules d’or ... 37

2.6.1. Théorie de Mie ... 37

2.6.2. Mesure du spectre d’extinction ultraviolet-visible ... 39

2.6.3. Corrélations entre le spectre d’extinction et la taille des nanoparticules d’or ... 40

2.6.4. Modèle des électrons libres ... 41

2.7. Récupération et séparation des métaux du groupe du platine ... 42

2.7.1. Aspects économiques ... 42

2.7.2. Séparation entre les métaux nobles et les métaux de base ... 46

2.7.3. Séparation de l’osmium et du ruthénium ... 48

2.7.4. Raffinage par précipitation ... 48

2.7.5. Raffinage par extraction par solvant ... 50

2.7.6. Raffinage par échange ionique ... 51

2.7.7. Avantages anticipés de la technologie plasma ... 53

Chapitre 3 – Matériel et méthodes ... 55

3.1. Préparation des précurseurs de métaux du groupe du platine ... 55

(6)

vi

3.2.1. Limites du réacteur à microcathodes creuses ... 56

3.2.2. Premier réacteur à décharge par barrière diélectrique ... 58

3.2.3. Second réacteur à décharge par barrière diélectrique ... 59

3.3. Optimisation des paramètres électriques du plasma ... 63

3.4. Caractérisation des nanoparticules d’or et de métaux du groupe du platine ... 65

3.4.1. Microscopie électronique à transmission (MET) ... 65

3.4.2. Analyse de taille par diffusion de la lumière en mode dynamique (DLS) ... 65

3.4.3. Spectroscopie ultraviolet-visible (UV-vis) ... 66

3.4.4. Analyse dispersive en énergie des rayons-X (EDX) ... 67

3.4.5. Analyse élémentaire par spectroscopie d’émission atomique (AES) ... 67

3.4.6. Diffraction des rayons-X (DRX) ... 68

3.4.7. Tomographie par émission monophotonique (TEMP) ... 69

3.4.8. Sommaire des techniques de caractérisation ... 69

Chapitre 4 – Article 1 ... 70

4.1. Résumé ... 71

4.2. Abstract ... 72

4.3. Introduction ... 73

4.4. Materials and methods (plasma synthesis only) ... 75

4.5. Results and discussion (plasma synthesis only) ... 76

4.6. Conclusion ... 78

Chapitre 5 – Article 2 ... 79

5.1. Résumé ... 80

5.2. Abstract ... 81

5.3. Introduction ... 82

5.4 Results and discussion ... 84

5.4.1. Plasma synthesis of Au NPs ... 84

5.4.2. Gold nanoparticles size study ... 85

5.4.3. XRD, elementary analysis and colloidal stability ... 87

5.4.4. In situ monitoring of Au NPs synthesis by UV-vis spectrometry ... 88

5.4.5. Post-synthesis ripening of Au NPs ... 91

5.4.6. Synthesis of radioactive 198Au NPs ... 93

5.5. Conclusion ... 95

5.6. Experimental Section ... 95

5.6.1. Plasma synthesis of Au NPs ... 95

5.6.2. Size measurements (DLS, TEM) ... 96

5.6.3. AuNP characterization (UV-vis, AES, XRD) ... 96

5.6.4. Radioactive 198Au NPs plasma synthesis and characterization ... 97

5.7. Acknowledgements ... 98

5.8. Supporting information: XRD crystallography ... 98

Chapitre 6 – Résultats de raffinage des MGP par plasma ... 99

6.1. Récupération des MGP ... 99

6.2. Séparation entre l’or et les MGP ... 102

6.2.1. Détermination de la durée requise de synthèse ... 102

6.2.2. Efficacité de séparation ... 104

6.2.3. Optimisation de la séparation entre l’or et le palladium ... 106

6.3. Mise à l’échelle pour le raffinage des MGP ... 108

Chapitre 7 – Discussion et perspectives ... 110

7.1. Projet 1 – Synthèse de nanoparticules d’or par DBD ... 110

7.2. Projet 2 – Raffinage des MGP par plasma ... 113

Chapitre 8 - Conclusion... 115

(7)

vii

Annexes ... 125

Annexe 1. Distribution de tailles de nanoparticules ... 125

Annexe 2. Loi de sédimentation de Stokes ... 127

(8)

viii

Liste des tableaux

Tableau 2.1. Résumé des avantages et inconvénients des principales techniques de synthèse de NPs

d’or. ... 12 

Tableau 2.2. Potentiel d’ionisation des principaux gaz utilisés en physique des plasmas. ... 15  Tableau 2.3. Valeurs statistiques importantes des distributions de vitesse et d’énergie de

Maxwell-Boltzmann. ... 16 

Tableau 2.4. Approximation du libre parcours moyen des électrons et de la fréquence de collision

électron-neutre , indépendamment de la pression , pour différents gaz et un paramètre de champ électrique de / 1/30 V cm-1 Torr-1. ... 22 

Tableau 2.5. Paramètres caractéristiques de la DBD filamentaire à pression atmosphérique.

Sources: [51,65,66] ... 32 

Tableau 2.6. Teneur élémentaire des minerais de MGP exploités en Afrique du Sud et en Russie.

Source: [98] ... 44 

Tableau 2.7. Composition élémentaire d’un concentré typique à son entrée dans une raffinerie de

métaux précieux. ... 48 

Tableau 2.8. Résumé des avantages et inconvénients des trois grandes catégories de technologie de

séparation des métaux nobles. Source: [98] ... 53 

Tableau 3.1. Paramètres d’opération du second réacteur DBD. ... 63  Tableau 3.2. Sommaire des techniques de caractérisation des nanoparticules utilisées dans le projet

de maîtrise. ... 69 

Tableau 6.1. Pourcentages d’ions de MGP récupérés en NPs pendant la synthèse plasma, avec et

sans ajout de dextran dans la solution de précurseurs. ... 102 

Tableau 6.2. Durée de traitement des quatre mélanges binaires d’or et de MGP. ... 104  Tableau 6.3. Pourcentages de récupération de l’or et du palladium par centrifugation du produit

(9)

ix

Liste des figures

Figure 2.1. a) accélérateur linéaire Varian utilisé en radiothérapie externe pour les traitements

mégavoltage; b) grains utilisés comme sources de radiation en radiothérapie interne. ... 4 

Figure 2.2. Dominance de l’effet photoélectrique, de la diffusion Compton et de la production de paires selon l’énergie des photons incidents et le numéro atomique Z du matériel. Source: [21] ... 6 

Figure 2.3. a) Ratio des coefficients d’atténuation de masse de l’or sur celui des tissus mous, en fonction de l’énergie des photons; b) évolution du volume tumoral chez la souris pour différents traitements de radiothérapie. Source: [22] ... 6 

Figure 2.4. Effet d’un traitement de curiethérapie par NPs d’or radioactives sur l’évolution du volume d’une tumeur chez la souris par rapport à un groupe non traité. Source: [12] ... 9 

Figure 2.5. NPs d’or synthétisées par la méthode classique de Turkevich avec leur distribution de diamètre en nm. Source: [30] ... 10 

Figure 2.6. Schématisation de la synthèse par ablation laser. Source: [40] ... 12 

Figure 2.7. Schéma de la structure chimique du dextran. Source: [50] ... 14 

Figure 2.8. Classification des technologies plasma à pression atmosphérique. ... 16 

Figure 2.9. Distributions de vitesse (a) et d’énergie (b) de Maxwell-Boltzmann pour des particules à différentes températures . ... 17 

Figure 2.10. Distributions énergétiques de Maxwell-Boltzmann et de Druyvesteyn où 3 eV. . 19 

Figure 2.11. Situation limite où les deux particules entrent en collision. La section efficace géométrique correspond à l’aire du cercle en pointillé. ... 21 

Figure 2.12. a) Distribution énergétique de Maxwell-Boltzmann où 6 eV. Seulement 0,05% des électrons auront l’énergie nécessaire pour ioniser l’argon. b) Coefficient de taux de collision de l’ionisation directe en fonction de la température électronique pour différents gaz. ... 23 

Figure 2.13. Schématisation d’une avalanche électronique entre deux plaques parallèles. Les électrons sont accélérés vers l’anode, et les ions positifs vers la cathode. Source: [52] ... 26 

Figure 2.14. Courbes de Paschen semi-empiriques pour différents gaz. ... 27 

Figure 2.15. a) Initialisation d’un filament, ou streamer, formé d’un canal chargé positivement et d’une tête négative; b) microdécharge filamentaire établie entre les électrodes. Source: [54] . 29  Figure 2.16. a) Plasma luminescent à deux cathodes parallèles; b) en rapprochant les deux cathodes, la densité de plasma augmente sans que la différence de potentiel par rapport à l’anode ne soit augmentée; c) la densité de plasma peut être augmentée davantage en utilisant une surface cathodique fermée; d) la densité est finalement maximale pour une cathode circulaire; e) microplasma émis dans une microcathode creuse en acier de 260 µm de diamètre. ... 30 

Figure 2.17. a) 3 principales configurations de réacteurs DBD. b) Photographie de 20 ms d’une DBD carrée de 6 x 6 cm². Les points lumineux correspondent aux filaments de la décharge. Source: [51] ... 32 

(10)

x

Figure 2.18. a) Ensemble des réactions chimiques entre le plasma et le liquide; b) Réactions ayant

lieu à l’interface plasma-liquide; c) Réactions ayant lieu directement dans le milieu liquide. Source: [68] ... 34 

Figure 2.19. Schématisation de la réduction dans l’eau des ions d’or en NPs par plasma à pression

atmosphérique. ... 36 

Figure 2.20. a) Réacteur à décharge directe en milieu liquide; b) Réacteur à décharge dans des

bulles de gaz. Source: [73] ... 37 

Figure 2.21. À gauche: sels d’or (AuCl4-) en solution, de couleur jaune pâle. À droite: suspension

de NPs d’or produites par synthèse plasma à partir des sels d’or, ayant une coloration violet foncé. ... 38 

Figure 2.22. a) Schématisation de l’effet d’un champ électrique sur les électrons des bandes

conductrices de NPs métalliques, qui oscillent sous l’effet du champ; b) Effet instantané du champ électrique sur une NP métallique sphérique; c) Présence de deux modes (longitudinal et transverse) selon le sens du champ électrique par rapport à une NP de forme longitudinale. Sources: [88,89] ... 38 

Figure 2.23. a) Effet du diamètre de NPs d’or sur leur spectre d’extinction; b) Effet du milieu

environnant sur le spectre d’extinction de NPs d’or de 4 nm de diamètre. Source: [91] ... 40 

Figure 2.24. a) Corrélation entre la taille des NPs d’or et la longueur d’onde du pic d’extinction

, avec une précision de ± 3% pour les diamètres entre 35 et 100 nm. b) Corrélation entre la taille des NPs d’or et l’amplitude du pic d’extinction , ayant une meilleure précision pour les NPs de petite taille (d < 35 nm). , , , et sont des constantes et est la

concentration molaire en or. Source: [92] ... 41 

Figure 2.25. a) Distribution relative de la demande en MGP parmi les différents secteurs

d’utilisation en 2012; b) Production mondiale de Pt, Pd et Rh en 2012 (en milliers d’onces); c) Quantité mondiale de Pt, Pd et Rh provenant de sources recyclées en 2012 (en milliers

d’onces); d) Prix moyen des principaux MGP en janvier 2015. Source a-c: [94] ... 43 

Figure 2.26. Bloc catalyseur typique de véhicule routier. Source: [98] ... 45  Figure 2.27. Procédé le plus répandu pour la séparation entre les métaux nobles et les métaux de

base. Source: [98] ... 47 

Figure 2.28. Schématisation de l’extraction par solvant. Source: [99] ... 50  Figure 2.29. a) Vue agrandie des billes de résine utilisées pour l’échange ionique, ayant un

diamètre entre 1 et 2 mm (source: [99]); b) Colonnes d’échange ionique d’Impala Platinum dont la résine est complètement (à gauche) et partiellement (à droite) chargée de palladium (source: [98]). ... 52 

Figure 3.1. Réacteur à huit microcathodes creuses faisant l’objet de l’article au chapitre 4. ... 56  Figure 3.2. a) Schéma du premier réacteur DBD développé au Laboratoire de Biomatériaux pour

l’Imagerie Médicale (crédit: Christian Sarra-Bournet); b) schéma du plasma généré dans le réacteur; c) photo du plasma, vu du dessus du réacteur. ... 59 

Figure 3.3. a) Assemblage des trois composantes du réacteur plasma; b) Réacteur (à droite)

connecté à la pompe péristaltique (à gauche) et au réservoir de renvoi d’eau (derrière). ... 60 

(11)

xi

Figure 3.5. a) Base du réacteur avec les électrodes liquide en place, où les flèches rouges

représentent la circulation de l’eau; b) base du réacteur sans les électrodes. ... 62 

Figure 3.6. Système de spectroscopie permettant de mesurer l’absorbance UV-visible des solutions

de NPs en temps réel pendant la synthèse. ... 62 

Figure 3.7. Circuit électrique d’un réacteur à décharge par barrière diélectrique. ... 64  Figure 3.8. a) Solutions de NPs d’or traitées 5 min par plasma, avec une tension de 7,5 kV à 25 kHz

(à gauche) et à 3 kHz (à droite); b) Spectres d’absorbance UV-vis de ces solutions. ... 64 

Figure 3.9. Distributions de tailles en DLS d’une suspension fictive répartie également entre des

NPs de 5 et de 50 nm. De gauche à droite, les pondérations sont faites en nombre, en volume et en intensité. ... 66 

Figure 3.10. Schématisation de la DRX, montrant la dépendance en d, θ et λ sur le patron de

diffraction mesuré. Source: [105] ... 68 

Figure 4.1. Résumé graphique de l’article 1... 70  Figure 4.2. a) Photograph and b) corresponding diagram of a plasma microdischarge. c) IONCs

synthesis process including electrochemical reduction at the plasma-liquid interface and stabilization by dextran. ... 75 

Figure 4.3. a) Plasma reactor made of eight stainless steel hollow cathodes and a central graphite

anode. b) Precursor solution before and c) after the plasma treatment. d) Close-up image of the plasma microdischarges. ... 78 

Figure 5.1. Résumé graphique de l’article 2... 79  Figure 5.2. a) Picture of the plasma synthesis reactor, with the vessel retracted on the left side. b)

Representation of the different parts of the DBD continuous flow reactor. The red and blue arrows show the flow of the gold solution and the liquid electrode, respectively. Each number refers to the steps described in the main text. c) Schematic cross-section of the plasma

treatment area. ... 85 

Figure 5.3. Photographs of colloidal solutions (left), TEM images (right) and corresponding size

distributions with mean diameter (bottom) of Au NPs synthesized by DBD with dextran concentrations of a) 0.1 mM, b) 0.2 mM, c) 0.5 mM and d) 1 mM. The HAuCl4 concentration

was always kept to 1 mM. ... 86 

Figure 5.4. a) DLS intensity profiles and b) UV-vis spectra of Au NPs produced with 0.2 mM

dextran, immediately after the synthesis and 7 days later. ... 88 

Figure 5.5. a-d) Absorbance spectra between 450 and 750 nm were acquired for the four

suspensions (different dextran concentrations) at different points in time during the synthesis; e) increase of the SPR peak amplitude in time; f) increase of the Au NPs absorbance at 450 nm in time... 89 

Figure 5.6. UV-vis absorbance spectrum evolution of a AuNP suspension synthesized by DBD for

only 5 min. An increase of the SPR peak and a decrease of the AuCl4- peak in time is observed.

... 92 

Figure 5.7. TEM imaging of a) L-NPs sedimented by centrifugation; b) S-NPs retained in the

(12)

xii

Figure 5.8. a) DLS size distribution of 198Au NPs measured immediately after plasma synthesis and

SPECT images of the three separated samples: L-NPs, S-NPs and free ions. The percentages correspond to the relative distribution of the 198Au atoms within these three populations,

obtained by direct radioactivity measurements. b) The same DLS, SPECT and radioactivity measurements performed on the second half of the solution, separated and purified 16 h after plasma treatment. ... 94 

Figure 5.9. Two-steps centrifugation procedure used to separate the 198Au NPs according to their

size and to purify them from the remaining free ions and dextran molecules... 97 

Figure 5.10. XRD spectrum of Au NPs synthesized with 0.2 mM dextran. The four main peaks of

bulk gold metal (Au0) are visible: 2θ = 38.2° (111), 44.3° (200), 64.6° (220) and 77.7° (311).98 

Figure 6.1. Comparaison entre les spectres d’absorbance et la couleur des solutions de précurseurs

et des solutions traitées par plasma, avec et sans dextran, pour le a) Pt; b) Pd; c) Rh et d) Ir. 100 

Figure 6.2. Distributions de tailles DLS pondérées en nombre pour les NPs des quatre MGP

synthétisées par plasma, avec et sans dextran. ... 101 

Figure 6.3. a-c) Évolution de l’amplitude du pic de résonance plasmon dans le temps; d-f) Spectre

d’absorbance final des mélanges binaires traités par plasma (de gauche à droite: Au+Pd, Au+Pt, Au+Ir). ... 103 

Figure 6.4. Pour les quatre mélanges binaires, fraction de l’or et des MGP récupérés dans le culot

après la centrifugation. ... 105 

Figure 6.5. NPs d’or issues des synthèses plasma des mélanges binaires de a) Au + Pt; b) Au + Pd;

c) Au + Rh; d) Au + Ir. ... 106 

Figure 6.6. Distribution de tailles par DLS des NPs Au+Pd synthétisées avec 0,2 mM et 1 mM de

dextran, pondérées: a) en intensité; b) en nombre. ... 107 

Figure 6.7. a) Vue en coupe de l’intérieur du réacteur industriel; b) schéma global du procédé de

raffinage des MGP par plasma DBD. ... 109 

Figure A.1. a) Image brute de NPs d’or acquise en MET à 120 kV, avec un grossissement de

98000x; b) même image convertie en noir et blanc dans ImageJ. ... 125 

Figure A.2. Plus grand cercle inscrit (en rouge) et plus petit cercle circonscrit (en bleu) permettant

(13)

xiii

Liste des abréviations

Acronymes et unités (selon la langue dans le texte)

°C Degré Celsius

A Ampère

ADN Acide désoxyribonucléique

AES Spectroscopie par émission atomique (Atomic emission spectroscopy) AP Atmospheric pressure

atm Atmosphère

BIM Laboratoire de Biomatériaux pour l'Imagerie Médicale

C Concentration volumique

cAu Concentration molaire en or

CCD Dispositif à transfert de charge (charge-coupled device) CERMA Centre de recherche sur les matériaux avancés

CHU Centre hospitalier universitaire Ci Curie

CRSNG Conseil de recherches en sciences naturelles et en génie du Canada d Diamètre

Da Dalton

DBD Décharge par barrière diélectrique (dielectric barrier discharge) DLS Diffusion de la lumière en mode dynamique (dynamic light scattering) DRX Diffraction des rayons-X

EDX Analyse dispersive en énergie des rayons-X (energy-dispersive X-ray spectroscopy) EEDF Electron energy distribution function

eV Électron-volt

FRQNT Fonds de recherche du Québec - Nature et technologies FTIR Fourier transform infrared spectroscopy

FWHM Full-width half maximum

g Gramme g Accélération gravitationnelle Gy Gray H Heure Hz Hertz ICP-MS IONCs

Inductively coupled plasma – mass spectrometry Iron oxide nanoclusters

IONs Iron oxide nanoparticles

IRM Imagerie par résonance magnétique J Joule

JCPDS Joint Committee on Powder Diffraction Standards

K Kelvin L Litre L-NPs Large nanoparticles

m Mètre M Molaire

(14)

xiv MGP Métaux du groupe du platine min Minute

MRI Magnetic resonance imaging

N Number density

NP Nanoparticule

NSERC Natural Sciences and Engineering Research Council of Canada

PEG Polyéthylène glycol

PVP Polyvinylpyrrolidone Qext Extinction coefficient

r1 Relaxivité longitudinale

r2 Relaxivité transverse

s Seconde

SCCM Standard cubic centimeters per minute

S-NPs Small nanoparticles

SPECT Single-photon emission computed tomography

SPR Surface plasmon resonance

T Tesla t Temps

T1 Longitudinal relaxation time

TEM Transmission electron microscopy

TEMP Tomographie par émission monophotonique USPIO Ultrasmall superparamagnetic iron oxide particles

UV Ultraviolet UV-vis Ultraviolet-visible V Volt

W Watt Wh Watt-heure

XPS X-ray photoelectron spectroscopy

XRD X-ray diffraction

Z Numéro atomique

(15)

xv

Symboles dans les équations

A Absorbance D Coefficient de diffusion

d Diamètre, Distance

E Champ électrique

e Charge d'un électron Eeff Champ électrique effectif

Eext Champ électrique externe

F Force FF Force de flottabilité

FG Force gravitationnelle

FN Force normale

FT Force de friction tangentielle

g Accélération gravitationnelle Constante de Planck réduite

i Courant I Intensité de lumière k Taux de collision kB Constante de Boltzmann

l Longueur du parcours optique m Masse d'un électron

M Masse

n Nombre entier

N Densité de nanoparticules n- Densité d'anions

ne Densité électronique

nn Densité des particules neutres

p Pression, Poids volumique Pev Probabilité

Qext Coefficient d'extinction

R Rayon d'une particule sphérique r1, r2 Rayon

T Température

T0 Température des particules neutres

Te Température électronique

u Vitesse de dérive

u Dérive énergétique v Vitesse

V Tension électrique

ve Vitesse de dérive des électrons

ven Fréquence de collision électron-neutre

vi Fréquence d'ionisation

Vmin Différence de potentiel minimale

x Distance de la cathode

Zv Nombre d'électrons de valence du gaz

Constante de Townsend

Coefficient d'attachement de Townsend Constante d'amortissement

Angle d'incidence

Libre parcours moyen, Longueur d'onde Viscosité

Densité d'un fluide

s Densité d'une sphère

Section efficace, Écart-type

ext Section efficace d'extinction

d Temps caractéristique de désexcitation e Temps caractéristique d'excitation

Fréquence de vibration

E Fréquence d'un champ électrique R Fréquence de résonance

Énergie cinétique

0 Permittivité du vide

m Permittivité d'un milieu infini p Permittivité d'une particule

(16)

xvi

Remerciements

Je souhaite d’abord remercier mon directeur de recherche Marc-André Fortin pour son sou-tien et ses conseils, mais surtout pour la confiance accordée tout au long de ma maîtrise. Il m’a lais-sé diriger un projet de recherche multidisciplinaire, tout en m’encadrant et en me dirigeant dans la bonne direction lorsque j’en avais besoin. Il m’a permis de contribuer à plusieurs expériences enri-chissantes qui vont au-delà des objectifs d’une maîtrise, notamment par la rédaction d’articles, la participation à des congrès internationaux, le dépôt d’un brevet et la rédaction d’une demande de subvention. En somme, je peux dire que Marc-André a été exactement la personne que je recher-chais en tant que directeur de recherche. Son encadrement en tant que professeur, mais surtout en tant qu’ingénieur, me sera utile tout au long de mes projets de carrière futurs.

Un grand merci également à mes collègues et amies au sein du Laboratoire de Biomatériaux pour l’Imagerie Médicale (BIM). Myriam Laprise-Pelletier, pour ton support dans les expériences radioactives (jusqu’à 2h du matin!), pour nos heures de course dans le froid, pour tes histoires abra-cadabrantes et pour ta présence en général. Fanny Silencieux, pour ta bonne humeur constante, pour tous les bonbons (bien sûr!) et surtout pour la légèreté que tu apportais à la vie au laboratoire en général. Meryem Bouchoucha et Teresa Simao, pour votre gentillesse et votre capacité à trouver une réponse à mes questions de chimie, qui paraissaient tellement moins complexes grâce à vous. Diane Djoumessi, pour ton expertise sur l’or et ton aide au démarrage de mon projet. Les meilleurs souvenirs que je garderai de mes études graduées seront les moments passés avec vous cinq. Je tiens aussi à remercier Sébastien Champagne, Olivier Plamondon et Jean-François Sauvageau pour l’aide apportée dans le cadre de leur stage. J’espère en échange avoir pu vous transmettre une partie de mon intérêt pour la science et l’ingénierie.

Le BIM doit une franche partie de ses réussites au travail de professionnels de recherche ex-trêmement compétents. D’abord, Jean Lagueux et Marie-France Côté ont su m’apporter une aide précieuse concernant les aspects biologiques et chimiques de mon projet de recherche. Leurs mul-tiples apports aux présentations orales étudiantes permettent au BIM de se démarquer en congrès. Vicky Dodier et Julie-Christine Lévesque m’ont aussi apporté une grande aide, respectivement pour l’analyse élémentaire et la microscopie électronique à transmission. Leur efficacité et leurs explica-tions toujours claires m’ont permis de sauver énormément de temps à travers ma maîtrise. Je ter-mine en remerciant Pascale Chevallier et Stéphane Turgeon, sans qui ma maîtrise ne se serait jamais aussi bien déroulée. Pascale, merci pour ton aide à démêler l’indémêlable, pour les courses

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tées ensemble, pour tes opinions et ton sens de l’humour qui vont toujours me faire sourire et sur-tout pour ton apport personnel immense au laboratoire. Stéphane, ton expertise en technologies plasma continue de m’impressionner même 4 ans après t’avoir rencontré. Merci pour ton aide dans la revue de design du réacteur DBD, pour tes idées d’amélioration du système et pour ton implica-tion dans chacune des étapes de mon projet.

Ma maîtrise a aussi été une opportunité de m’impliquer dans la Faculté de Sciences et Gé-nie en-dehors du contexte de ma recherche. À ce niveau, je veux d’abord remercier Janot Alain pour m’avoir donné l’opportunité de l’assister dans l’enseignement du cours d’analyse économique pour ingénieurs. J’y ai développé un intérêt pour l’enseignement que je n’aurais pas pu découvrir sans lui. Merci également à mes collègues de CBS, de MetSoc et du CERMA, avec qui j’ai organisé une douzaine d’événements scientifiques. Pour la majorité d’entre vous, votre motivation et votre éner-gie sans limite sont déjà des gages de réussite dans vos projets futurs.

Je veux finalement remercier ma famille et mes amis qui m’ont toujours supporté et permis de décrocher de la recherche quand j’en avais le plus besoin. En particulier, mon été 2015 a été marqué par un problème de santé majeur, qui a été grandement atténué par votre présence et votre appui. Madison, merci pour ta présence inconditionnelle à mes côtés, ton support émotionnel (et scientifique!), et ta capacité à me montrer le meilleur côté des situations les plus décourageantes. Les défis les plus difficiles seront toujours surmontables en ta présence.

Pour terminer, une mention aux trois institutions qui m’ont offert une bourse de maîtrise: - CRSNG (Conseil de recherches en sciences naturelles et en génie du Canada) - FRQNT (Fonds de recherche du Québec – Nature et technologies)

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Avant-propos

Ces travaux de maîtrise s’inscrivent dans un projet plus large visant à améliorer les procé-dures de radiothérapie du cancer de la prostate, grâce à l’injection de nanoparticules d’or ou de pal-ladium dans le volume tumoral. Ce projet de maîtrise se concentre plus particulièrement sur le déve-loppement d’un réacteur plasma compact qui permet la synthèse rapide, efficace, automatisable et sécuritaire de nanoparticules d’or pour leur utilisation en radiothérapie. L’accent est donc mis sur l’ingénierie plasma, les mécanismes de synthèse de nanoparticules d’or et la caractérisation physi-co-chimique de ces dernières. Le projet a été entièrement réalisé au Laboratoire de Biomatériaux pour l’Imagerie Médicale (BIM) sous la supervision du professeur Marc-André Fortin.

Le premier article, résumé au chapitre 4 du mémoire, est intitulé Rapid nucleation of iron

oxide nanoclusters in aqueous solution by plasma electrochemistry. Il a été publié dans le journal Langmuir en juin 2015, et présente pour la première fois la possibilité de produire des

nanoparti-cules d’oxyde de fer par synthèse plasma. J’ai le statut d’auteur principal sur cette publication. Bien qu’il ne concerne pas la production de nanoparticules d’or, cet article a servi de base à ma maîtrise pour la conception d’un nouveau prototype de réacteur plasma et pour la production, la stabilisation, la caractérisation et l’imagerie de nanoparticules métalliques. Le développement des protocoles et les expériences ont été dirigées par les étudiants gradués Mathieu Létourneau et Myriam Laprise-Pelletier et par le stagiaire post-doctoral Christian Sarra-Bournet, sous la supervision de Marc-André Fortin. Ma contribution a été de rassembler les résultats obtenus, de les analyser, de cibler ceux ayant le plus de valeur scientifique et de rédiger l’article. Les professionnels de recherche Sté-phane Turgeon, Pascale Chevallier et Jean Lagueux et le professeur Gaétan Laroche ont grandement contribué à l’analyse des résultats. La rédaction s’est faite pendant ma première année de maîtrise, et m’a fourni une base théorique et technique solide sur l’électrochimie plasma et la synthèse de nanomatériaux en solution aqueuse. Mon projet de maîtrise principal s’est développé autour des résultats de cet article. Dans le mémoire, seules les sections de l’article liées à la synthèse de nano-particules par plasma sont présentées. Pour obtenir l’article intégral, se référer à [1].

Un nouveau réacteur plasma, basé sur une décharge par barrière diélectrique, a été dévelop-pé au début de ma maîtrise. Sa conception se fonde sur deux prototypes antérieurs du BIM. Une demande de brevet international a été déposée sur cette invention en décembre 2015. J’y suis co-inventeur avec Christian Sarra-Bournet, Stéphane Turgeon et Marc-André Fortin. Le brevet n’est

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pas inclus dans ce mémoire, mais le réacteur dont il fait l’objet est détaillé avec plusieurs figures à la section 3.2.3.

Le second article, présenté au chapitre 5, est intitulé Efficient and rapid synthesis of

ra-dioactive gold nanoparticles by dielectric barrier discharge. Il a été publié dans le journal Particle & Particle Systems Characterization en décembre 2016, et j’y suis aussi l’auteur principal. L’article

porte sur la production par plasma à barrière diélectrique de nanoparticules d’or, avec et sans ajout d’isotope radioactif 198Au. En collaboration avec Marc-André Fortin et Stéphane Turgeon, ma

con-tribution a été de concevoir le nouveau prototype de réacteur plasma, de développer et d’optimiser les protocoles de synthèse pour un meilleur contrôle sur la taille des particules, de réaliser la quasi-totalité des expériences et d’analyser les résultats pour mieux comprendre les mécanismes de crois-sance des nanoparticules d’or. Les expériences avec l’isotope 198Au ont été faites en étroite

collabo-ration avec Myriam Laprise-Pelletier, dont le projet de doctorat porte précisément sur la synthèse et l’utilisation in vivo de nanoparticules radioactives.

Le chapitre 6 porte sur un sujet complètement séparé du domaine biomédical. Il présente les résultats préliminaires sur l’utilisation de l’électrochimie plasma pour la récupération et le raffinage des métaux du groupe du platine en solution aqueuse. Ces expériences visaient à évaluer le potentiel de la technologie plasma pour les procédures d’hydrométallurgie. Les résultats obtenus n’ont pas encore fait l’objet d’un article. Stéphane Turgeon et Marc-André Fortin sont les principaux collabo-rateurs sur ce projet, dans lequel ils m’ont grandement aidé à développer les protocoles de synthèse, de séparation et de caractérisation des nanoparticules. Afin d’assurer la cohérence et un suivi lo-gique dans les chapitres du mémoire, les sections touchant ce projet ont été placées à la fin des cha-pitres: la théorie sur les contextes économique et technique du raffinage des métaux du groupe du platine est présentée à la fin du chapitre Théorie (section 2.7), et la discussion sur les résultats obte-nus est à la fin du chapitre Discussion et perspectives (section 7.2).

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Chapitre 1 – Introduction

Le cancer cause aujourd’hui 30% des décès au Canada, ce qui en fait la principale cause de mortalité au pays [2]. Le cancer de la prostate et du sein, caractérisés par des tumeurs malignes lo-calisées, sont les deux formes les plus répandues respectivement chez les hommes et les femmes [3]. Aux États-Unis, ces deux cancers ont été diagnostiqués chez plus de 465 000 nouveaux patients seulement en 2014 [4]. Les récents progrès en physique médicale ont fait de la radiothérapie une technique de plus en plus prisée pour le traitement de nombreux types de cancer. Toujours aux États-Unis, près de deux patients sur trois atteints du cancer du sein auront recours à ce traitement [4]. La radiothérapie consiste à irradier les tumeurs solides avec une radiation ionisante afin d’entraîner localement la mort cellulaire. L’amélioration des procédures dans ce domaine passent inévitablement par le besoin de rehausser davantage la dose aux tumeurs tout en évitant d’irradier inutilement les tissus sains avoisinants.

La radiothérapie est l’un des nombreux domaines scientifiques où les nanotechnologies permettent des avancées majeures. Un exemple important est celui des nanoparticules (NPs) d’or, qui permettent de rehausser localement la déposition de dose. De nombreuses études menées dans les quinze dernières années ont montré l’efficacité de ces traitements pour réduire la taille des tu-meurs et en limiter la croissance [5–9]. La petite taille des NPs, idéalement autour de 50 nm [10], leur permet de diffuser efficacement dans le volume d’une tumeur et d’être absorbées par les cel-lules cancéreuses [11]. Leur numéro atomique élevé leur procure un haut coefficient d’absorption de la radiation, qui est réémise sous la forme d’électrons secondaires qui induisent des dommages aux cellules cancéreuses tout en limitant les dégâts causés aux tissus sains environnants. Parallèle-ment, les NPs d’or radioactives contenant l’isotope 198Au (demi-vie de 2,7 jours, émission β jusqu’à

0,96 MeV) ont montré leur efficacité comme sources radiatives en radiothérapie interne [12,13]. À long terme, elles pourraient être injectées directement dans la tumeur, pour remplacer les sources internes actuelles en livrant une dose plus homogène et plus ciblée, tout en entraînant moins d’inconfort et de complications post-traitement.

Un des facteurs freinant l’utilisation des NPs en radiothérapie est leur voie de synthèse, qui requiert souvent de nombreuses étapes et manipulations difficilement automatisables. Idéalement, les NPs d’or pourraient être produites sur demande de façon automatique, dans un réacteur implanté directement dans les centres de radio-oncologie. Cette nécessité est encore plus importante pour la synthèse de NPs radioactives, où la radioprotection de l’expérimentateur est un enjeu important. De

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plus, les agents réducteurs chimiques utilisés pour produire les NPs à partir d’une solution aqueuse d’ions d’or sont souvent toxiques et doivent être éliminés de la solution pour assurer la biocompati-bilité du produit injecté. Cette purification ajoute des étapes de manipulation en plus de former des déchets radioactifs dans le cas des NPs dopées de 198Au.

Une méthode de synthèse alternative reportée pour la première fois en 2004 est la synthèse de nanoparticules par électrochimie plasma à pression atmosphérique [14]. Un plasma est un gaz ionisé contenant plusieurs espèces excitées, dont une densité importante d’électrons libres. En pola-risant une solution d’ions d’or (AuCl4-) par rapport à une électrode placée au-dessus du liquide, il

est possible de former un plasma à la surface du liquide. Les espèces excitées entraineront très rapi-dement la formation de NPs d’or à l’interface plasma-liquide. Le grand avantage par rapport aux synthèses chimiques traditionnelles est qu’aucun agent réducteur toxique n’est nécessaire dans la solution. La technologie la plus utilisée pour ce type de synthèse est la microdécharge, qui se carac-térise par un plasma de taille sous-millimétrique opérant à basse température et à pression atmos-phérique. Cette technologie est toutefois limitée par sa faible interface plasma-liquide (~ mm²), son traitement non-homogène de la solution et la difficulté à intégrer une technique de monitorage in

situ des NPs synthétisées. Cette dernière condition est très importante pour assurer que les NPs aient

la taille et la concentration requises pour leur utilisation en radiothérapie. Un système de caractéri-sation in situ sert de contrôle de qualité en temps réel pendant la synthèse et permet d’éviter le re-cours à la microscopie et à l’analyse élémentaire, deux techniques consommant beaucoup de temps et de ressources. En somme, bien que la technologie plasma présente un grand potentiel pour la production de NPs d’or à usage biomédical, un nouveau système est requis afin de permettre la syn-thèse rapide, efficace, sécuritaire, automatisable et compatible avec une technique de caractérisation

in situ des NPs. La technologie de décharge par barrière diélectrique (DBD), permettant de traiter

des surfaces de plusieurs cm² de façon homogène avec un générateur de calibre de laboratoire, pré-sente plusieurs avantages comparativement aux microdécharges.

Le développement d’une nouvelle génération de réacteur DBD est l’occasion idéale d’évaluer le potentiel de cette technologie dans d’autres secteurs d’application. Un secteur étudié dans le cadre de ce projet est celui du raffinage des métaux nobles, plus particulièrement de l’or et des métaux du groupe du platine (MGP). Ces métaux précieux sont en forte demande en joaillerie, dans les composants électriques et chimiques, mais surtout pour leur utilisation dans les catalyseurs de véhicules routiers. Les industries d’extraction et de recyclage des MGP doivent continuellement optimiser l’efficacité économique de leurs procédés de raffinement. Les techniques d’hydrométallurgie actuelles visent à faire précipiter ou à extraire sélectivement et individuellement

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chacun des métaux contenus dans une solution aqueuse de raffinage. Ces procédés sont toutefois extrêmement polluants et énergivores vu la faible concentration initiale des MGP dans les minerais et les sources recyclées [15]. L’électrochimie plasma, permettant justement de faire précipiter rapi-dement et efficacement les métaux en solution aqueuse sans générer aucune émission polluante, présente donc un potentiel très intéressant pour cette industrie. Le développement de protocoles visant la précipitation sélective de certains métaux à partir de liquides en contenant plusieurs, per-mettrait d’intégrer la technologie DBD dans les procédés de raffinage des métaux nobles.

En somme, ce projet de maîtrise se sépare donc en 4 objectifs distincts:

1- Concevoir un réacteur plasma compact et automatisable permettant la synthèse rapide, efficace et avec caractérisation in situ de NPs métalliques en solution aqueuse.

2- Développer un protocole pour synthétiser des NPs d’or de diamètre entre 20 et 50 nm. 3- Établir la preuve de concept de la synthèse de NPs d’or radioactives par plasma.

4- Évaluer la possibilité d’utiliser l’électrochimie plasma-liquide pour la récupération et le raffinage de l’or et des métaux du groupe du platine.

Le chapitre 2 du mémoire présente les bases théoriques de ce projet multidisciplinaire: le concept physique du rehaussement de dose en radiothérapie, les synthèses chimiques de NPs d’or, les principes physiques sous-jacents aux concepts de plasma, les différentes technologies de plasma à pression atmosphérique, l’électrochimie plasma-liquide et la spectroscopie d’absorbance UV-visible. Une revue des procédés d’hydrométallurgie pour le raffinage des MGP est aussi présentée pour servir de base de comparaison avec la technologie plasma. Le chapitre 3 décrit les réacteurs plasma antérieurs qui ont mené à la conception du nouveau prototype (objectif 1 de la maîtrise). Celui-ci est aussi présenté en détails, de même que les protocoles de préparation des solutions de précurseurs et les techniques d’analyse des NPs. Le chapitre 4 contient un résumé de l’article sur la synthèse de NPs d’oxyde de fer par plasma, qui a servi de base à cette maîtrise. Le chapitre 5 con-tient le second article, qui décrit les résultats de synthèse de NPs d’or et d’or radioactif par plasma (objectifs 2 et 3). Finalement, le chapitre 6 présente les résultats préliminaires de l’utilisation du réacteur plasma pour la récupération et le raffinage des métaux du groupe du platine (objectif 4). La discussion qui suit au chapitre 7 est divisée selon les deux projets distincts: la synthèse plasma de NPs d’or pour usage en radiothérapie, et l’utilisation du système DBD pour améliorer les procédés de raffinage des métaux nobles.

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4

Chapitre 2 – Théorie

2.1.

Utilisation de nanoparticules d’or en radiothérapie

2.1.1. Rehaussement de dose par nanoparticules d’or

La radiothérapie est une technique visant à éliminer ou à ralentir la croissance des cellules malignes cancéreuses. Elle consiste à irradier localement les tumeurs solides avec une radiation ionisante provenant d’un appareil externe au patient (radiothérapie externe) ou de sources injectées directement dans l’organe à traiter (radiothérapie interne). La Figure 2.1 montre un exemple de ces deux sources. La radiation agit en endommageant l’ADN des tissus cancéreux, causant la mort cel-lulaire. Le plus souvent, cette radiation provient d’un faisceau de photons à haute énergie (rayons-X), pouvant aller de quelques centaines de kV à quelques MV. En radiothérapie externe, l’énergie de traitement dépend principalement de la profondeur des tissus à traiter: les faisceaux dits «kilovol-tage» ont une profondeur de pénétration de 4 à 6 cm [16], tandis que les traitements «mégavol«kilovol-tage» permettent une irradiation plus en profondeur, par exemple pour le traitement du cancer du poumon. La dose absorbée par les tissus en radiothérapie se définit comme la quantité d’énergie absorbée par unité de masse, et se mesure en gray (Gy: J/kg). La dose dépend du coefficient d’atténuation de masse des tissus, qui est lui-même fortement dépendant de l’énergie radiative.

Figure 2.1. a) accélérateur linéaire Varian utilisé en radiothérapie externe pour les traitements

mé-gavoltage; b) grains utilisés comme sources de radiation en radiothérapie interne.

La recherche visant à améliorer les procédures de radiothérapie passe d’abord par la dimi-nution de la dose aux tissus sains autour de la tumeur. Le coefficient d’atténuation de ces tissus sains est généralement très proche de celui des tissus tumoraux, limitant leur différentiation au ni-veau de la dose déposée. Cette problématique est particulièrement importante pour le traitement du

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cancer de la prostate puisqu’il met à risque la vessie, le rectum et les gonades [17]. Une dose trop élevée à ces organes peut mener à une multitude d’effets secondaires, dont notamment la nécrose des tissus, l’endommagement du système lymphatique, ou même l’infertilité. C’est à ce niveau que les NPs d’or présentent un grand potentiel: si elles pouvaient s’accumuler à l’intérieur des tumeurs, elles permettraient de rehausser localement le coefficient d’absorption et d’augmenter l’effet diffé-rentiel de la radiation aux tumeurs par rapport aux tissus sains. Les tumeurs solides ont un réseau vasculaire important et une forte densité cellulaire, ce qui limite leur drainage lymphatique, cause une plus forte rétention cellulaire et favorise ainsi l’accumulation des NPs à l’intérieur des tumeurs [18].

Pour comprendre le rehaussement de dose induit par les NPs d’or, il est important de com-prendre les bases de l’interaction entre les photons de haute énergie (rayon-X et gamma) et la ma-tière. Cette interaction cause un transfert partiel ou complet de l’énergie du photon en énergie ciné-tique aux électrons du matériel. Si le photon transmet seulement une partie de son énergie à un élec-tron, il sera diffusé avec une énergie plus basse et pourra interagir avec d’autres électrons [19]. Le photon peut également perdre de l’énergie par diffusion de Rayleigh. Toutefois, cette forme de transfert d’énergie ne contribue pas à endommager les cellules cancéreuses. Le traitement par radio-thérapie se fait exclusivement par transfert d’énergie des photons aux électrons. Ce transfert peut se faire via 3 types d’interaction: l’effet photoélectrique, la diffusion Compton et la production de paires. L’importance relative de ces trois phénomènes dépend de l’énergie des photons, tel qu’illustré à la Figure 2.2. Aux énergies kilovoltage, l’effet photoélectrique est dominant. Il se pro-duit lorsqu’un photon excite et arrache un électron des couches atomiques internes (K, L, M). Le réarrangement électronique requis pour venir combler la vacance entraîne l’émission d’un photon ou d’un électron Auger de faible énergie. Ces électrons Auger ont un libre parcours moyen d’à peine quelques dizaines de nanomètres en-dehors de la NP où ils ont été émis: ils déposent donc une dose dans l’environnement cellulaire immédiat [18]. L’effet des NPs d’or est ainsi de «focaliser» la dose dans un volume désiré [20].

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Figure 2.2. Dominance de l’effet photoélectrique, de la diffusion Compton et de la production de

paires selon l’énergie des photons incidents et le numéro atomique Z du matériel. Source: [21] Pour des énergies de radiation atour de 100 kV, le coefficient d’atténuation de masse dû à l’effet photoélectrique est proportionnel au cube du numéro atomique (Z). C’est pourquoi l’or (Z = 79) concentré dans les tumeurs permet un rehaussement de dose local considérable par rapport aux tissus sains environnants (Zeffectif ≈ 14). La Figure 2.3a montre cette dépendance en Z. La présence

de NPs d’or peut mener à une dose thérapeutique jusqu’à 5 fois plus élevée [22]. Hainfeld et al. ont d’ailleurs montré en 2004 dans le modèle de la souris que l’irradiation d’une tumeur contenant 1,35 mg Au/g de NPs d’or menait à une diminution du volume tumoral après 30 jours, contrairement à la même irradiation sans NPs ou à l’injection de NPs sans irradiation (Figure 2.3b) [5].

Figure 2.3. a) Ratio des coefficients d’atténuation de masse de l’or sur celui des tissus mous, en

fonction de l’énergie des photons; b) évolution du volume tumoral chez la souris pour différents traitements de radiothérapie. Source: [22]

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Pour les traitements mégavoltage, on voit sur la Figure 2.2 que la diffusion Compton de-vient dominante. Lorsqu’un photon dans cette gamme d’énergie entre en collision avec un atome, il s’ensuit le décrochage d’un électron des couches externes, et la réémission d’un photon d’énergie moindre. Bien que la diffusion Compton ne cause pas elle-même un rehaussement de dose signifi-catif, les électrons libérés produisent des espèces de plus basse énergie qui induisent un effet pho-toélectrique [23]. De plus, la radiation émise pendant un traitement mégavoltage contient une frac-tion importante de photons de plus basse énergie, dans la plage où l’effet photoélectrique est impor-tant [18]. Le rehaussement de dose se fait donc toujours via l’effet photoélectrique. Pour cette rai-son, le rehaussement de dose par les NPs d’or en traitement mégavoltage est moins important qu’en kilovoltage. Pour un faisceau de rayon-X à 6 MV, une concentration en NPs d’or jusqu’à 300 fois plus élevée serait nécessaire pour atteindre un effet équivalent à celui d’un traitement kilovoltage [24].

Pour contourner cette limite de la radiothérapie externe en mégavoltage, plusieurs auteurs se sont penchés sur l’utilisation des NPs d’or en radiothérapie interne (aussi nommée curiethérapie ou brachythérapie). L’énergie de radiation n’a pas besoin d’être aussi élevée qu’en radiothérapie externe, puisque les sources radiatives sont introduites directement dans la tumeur. Leur longueur de pénétration doit donc être limitée. Une étude Monte-Carlo menée par Cho et al. a montré qu’une tumeur sphérique de 3,5 cm contenant 18 mg Au/g entraînait un rehaussement de dose à 1 cm du centre de respectivement 116, 92 et 108% pour une source de 35 kV (125I), 50 kV (source

électro-nique) et 93 kV (169Yb) localisée au centre de la tumeur [25]. Similairement, une étude Monte-Carlo

de radiothérapie interne par Ghorbani et al. a montré que les NPs d’or étaient plus efficaces que celles d’oxyde de fer, d’argent, de gadolinium et de platine pour rehausser la dose à la tumeur et la diminuer aux tissus sains environnants [26].

En plus d’avoir un pouvoir de rehaussement de dose majeur, l’or est inerte et présente des propriétés intrinsèques de biocompatibilité dans la gamme de concentration visée (~mg Au/g). Les NPs d’or sont aussi faciles à manipuler chimiquement, permettant de les revêtir d’un polymère bio-compatible afin de les stabiliser dans l’eau. Cet aspect est présenté plus en détails à la section 2.2.4. Un autre avantage souvent cité des NPs d’or est qu’elles peuvent être produites par une multitude de voies de synthèse qui sont bien connues dans la littérature. Leur taille peut être contrôlée avec une précision de l’ordre du nanomètre. Ce contrôle de taille est un aspect important pour leur utilisation en radiothérapie: une étude in vitro a montré que les NPs de 50 nm étaient les plus rapidement in-ternalisées par les cellules de type HeLa, en plus de montrer le plus fort rehaussement de dose à 220 kV [10]. De plus, si les NPs sont trop grosses (diamètre > 50 nm), elles causent l’auto-atténuation

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des électrons Auger qu’elles libèrent. À l’opposé, de très petites NPs (diamètre < 5 nm) ont un plus grand risque d’être drainées en-dehors de la tumeur par le système lymphatique [22,27]. Pour toutes ces raisons, ce projet de maîtrise vise à produire des NPs d’or ayant un diamètre entre 20 et 50 nm.

2.1.2. Nanoparticules d’or radioactives en radiothérapie interne

La deuxième application des NPs d’or en radiothérapie vise à remplacer les sources (Figure 2.1b) utilisées en radiothérapie interne. L’hétérogénéité de ces sources et leur grande taille par rap-port aux nodules tumoraux entraîne des complications chez la majorité des patients traités par curie-thérapie pour le cancer de la prostate. Ces complications comprennent des proctites, des infections urinaires, la constipation, l’irritation rectale, l’incontinence et des problèmes d’urination [12]. Les sources actuelles pourraient donc être remplacées avantageusement par des NPs d’or dopées de l’isotope 198Au. Cet isotope a une demi-vie de 2,7 jours et une décomposition β à 0,96 MeV. Sa

longueur de pénétration de 11 mm est assez longue pour induire un effet photoélectrique important à l’intérieur du volume tumoral, et assez courte pour épargner les tissus sains environnants [13]. Les NPs pourraient demeurer dans le volume tumoral suffisamment longtemps pour délivrer une dose létale aux cellules cancéreuses, puis être évacuées par le système rénal lorsque leur intensité de radiation a diminué suffisamment pour ne pas porter atteinte aux organes sains.

Chanda et al. ont publié en 2010 une première étude sur l’utilisation de NPs d’or radioac-tives fonctionnalisées par une glycoprotéine. Ces particules ont été utilisées comme sources de cu-riethérapie chez des souris portant une tumeur de cellules PC-3 (modèle d’un cancer de la prostate chez l’humain) [12]. 30 jours après une injection unique de 70 Gy, la tumeur montrait une réduction de taille de 82% comparativement au groupe contrôle non traité. Ces résultats sont représentés sur la Figure 2.4. Shukla et al. ont obtenu un résultat similaire avec des NPs d’or radioactives fonctionna-lisées par un antioxydant naturel (l’epigallocethin-gallate) [13]. Il est important de noter qu’à ce jour, l’utilisation de NPs d’or en radiothérapie demeure expérimental et qu’elle n’a jamais été éten-due en clinique pour traiter des sujets humains. Les travaux sur l’utilisation de l’or radioactif comme source de curiethérapie demeurent également à ce jour peu nombreux, ce qui peut être dû aux complications venant de la synthèse des NPs contenant l’isotope 198Au. La prochaine section du

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Figure 2.4. Effet d’un traitement de curiethérapie par NPs d’or radioactives sur l’évolution du

vo-lume d’une tumeur chez la souris par rapport à un groupe non traité. Source: [12]

2.2.

Synthèses traditionnelles des nanoparticules d’or en milieu aqueux

Cette section présente les principales techniques de synthèse de NPs d’or. Les avantages et inconvénients de chaque méthode sont énumérés, ainsi que leurs limites pour la production de NPs radioactives. Le développement d’une nouvelle technique de synthèse par plasma dans le cadre de ce projet de maîtrise vise à combler les lacunes de ces technologies déjà établies, tout en permettant de produire des NPs ayant des caractéristiques comparables.

2.2.1. Réduction chimique

La première démonstration scientifique majeure de la synthèse de NPs d’or par réduction chimique a été faite par Turkevich en 1951 [28]. La méthode de Turkevich consiste à réduire des ions d’acide chloraurique (AuCl4-) dans l’eau par l’ajout d’acide citrique à haute température. Elle

permet de faire croître des NPs d’or de diamètre uniforme allant typiquement de 10 à 50 nm (voir Figure 2.5). Le citrate joue à la fois le rôle de l’agent réducteur et celui du stabilisant. Une diminu-tion de la concentradiminu-tion en citrate mène à une augmentadiminu-tion significative du diamètre des NPs, ce qui s’explique par le fait que la surface totale des NPs est déterminée par le nombre de molécules de citrate présentes pour les recouvrir [29]. Une autre méthode pour contrôler la taille des NPs d’or est d’augmenter la concentration en ions Cl- en solution, diminuant ainsi la charge de surface des NPs

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solu-10

tion, ce qui ralentit la nucléation, limite leur nombre et mène donc à une plus grande masse d’or par NP [31]. Outre le citrate, l’acide ascorbique et le borohydride de sodium (NaBH4) sont deux agents

réducteurs couramment utilisés pour la synthèse de NPs d’or.

Figure 2.5. NPs d’or synthétisées par la méthode classique de Turkevich avec leur distribution de

diamètre en nm. Source: [30]

Une technique de synthèse complémentaire à la méthode de Turkevich est la croissance par grains (seed-mediated growth). Elle consiste à utiliser des petites NPs d’or, ou «grains», de moins de 15 nm de diamètre qui catalysent localement la réduction des ions d’or en solution, causant la croissance des NPs autour des grains [32]. L’uniformité des NPs finales est déterminée principale-ment par l’uniformité des grains [33]. Compléprincipale-mentaireprincipale-ment à cette méthode, Perrault et al. ont montré qu’en utilisant de l’hydroquinone comme agent réducteur, l’or était aussi réduit sélective-ment à la surface des grains existants [34]. Les ions isolés ne sont pas réduits par l’hydroquinone, empêchant la nucléation de nouvelles NPs au profit de la croissance des grains.

La toxicité des NPs d’or synthétisées par réduction chimique est un aspect important qui complique leur utilisation en radiothérapie. Il est essentiel de contrôler précisément les groupes fonctionnels à la surface des NPs et d’éliminer les contaminants potentiellement toxiques comme le citrate ou le NaBH4 restants en solution. Cette purification se fait typiquement par dialyse, par

chromatographie ou par centrifugation. Bien que ces trois techniques permettent une séparation efficace entre les NPs et les agents réducteurs chimiques, elles font face à des complications sup-plémentaires pour la purification de NPs radioactives. La dialyse dure généralement plus de 24 heures, causant une désintégration importante des isotopes d’or, dont la demi-vie est de seulement 2,7 jours. Elle génère également plusieurs litres de déchets radioactifs et nécessite une manipulation directe de la solution. L’utilisation d’une colonne de chromatographie est beaucoup plus rapide, mais mène à la contamination de la colonne et du gel par l’or radioactif, entraînant un coût en

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sommables important pour la synthèse répétée de NPs radioactives. Finalement, la centrifugation nécessite une installation volumineuse à l’intérieur du laboratoire de synthèse, mais génère très peu de déchets et ne prend généralement que quelques minutes. Les manipulations de la solution sont aussi très limitées. Dans le cadre de ce projet de maîtrise, la centrifugation a été utilisée pour puri-fier les NPs d’or radioactives des ions d’or non réduits demeurés en solution.

2.2.2. Réacteurs microfluidiques

Les réacteurs microfluidiques permettent le passage de liquides à travers des canaux de taille de l’ordre du micromètre. Ils offrent un contrôle précis sur la vitesse des liquides, sur les pa-ramètres de synthèse de NPs et permettent une dissipation efficace de la chaleur générée [35]. Leur énorme ratio surface/volume accélère grandement le mélange des réactifs par diffusion [36]. La synthèse se base sur les mêmes principes que la réduction chimique, soit l’utilisation de citrate, d’acide ascorbique ou de NaBH4, ou encore sur le principe de croissance par grains. Il a été montré

que l’utilisation d’un réacteur microfluidique permet de produire des NPs d’or plus uniformes par rapport à une synthèse classique équivalente dans un grand volume [37]. Cette technologie est tou-tefois difficile à mettre à l’échelle pour produire rapidement un grand volume de NPs: elle nécessi-terait l’exploitation en parallèle d’un grand nombre de réacteurs. Concernant la synthèse de NPs radioactives, les problèmes liés à la purification du liquide présentés à la section précédente concer-nent aussi ce type de synthèse.

2.2.3. Ablation laser

La synthèse de NPs d’or par ablation laser, introduite pour la première fois en 2001, con-siste à irradier une surface d’or immergée dans un solvant, typiquement aqueux, à l’aide d’un laser pulsé (Figure 2.6) [38]. La longueur d’onde émise se situe généralement dans le visible ou dans le proche infra-rouge. La haute densité énergétique du laser cause l’ablation de fragments d’or sous forme solide, liquide ou vaporisée. Ces fragments se détachent de la surface et se retrouvent dans le liquide sous forme de métal ionisé. Les conditions de haute pression et de haute température at-teintes localement grâce au laser entraînent un confinement des ions métalliques par le liquide [39]. Ce confinement cause une sursaturation en ions métalliques, initiant la nucléation des NPs d’or. Celles-ci croissent rapidement, à la fois par réduction des ions à leur surface et par coalescence, puis diffusent hors de la zone active du laser. Un paramètre expérimental important est la puissance du laser, qui doit être suffisante pour causer la sursaturation du liquide. La puissance dépend à la fois de la fluence en photons du laser et de la fréquence d’émission des pulses [40].

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Figure 2.6. Schématisation de la synthèse par ablation laser. Source: [40]

Les NPs d’or produites par ablation laser présentent l’avantage majeur de ne pas nécessiter d’agent réducteur toxique. Contrairement aux synthèses par réduction chimique où l’agent réducteur doit être éliminé, ces NPs n’ont pas à être purifiées. Elles sont aussi produites sans revêtement, faci-litant leur stabilisation par différents polymères biocompatibles. La principale problématique de la synthèse par ablation laser est la faible concentration de NPs produites. En effet, la production de NPs d’or cesse lorsqu’une concentration seuil est atteinte dans le liquide [40]. Pour atteindre une concentration intéressante pour la radiothérapie (~mg Au/g), il faut synthétiser de très grands vo-lumes et reconcentrer les NPs. Finalement, l’ablation laser est associée à des équipements très coû-teux comparativement aux autres techniques de synthèse. Le tableau suivant résume les principaux avantages et inconvénients des trois techniques de synthèse présentées.

Tableau 2.1. Résumé des avantages et inconvénients des principales techniques de synthèse de NPs

d’or.

Voie de synthèse Principal avantage Principal inconvénient

Réduction chimique Uniformité de taille des NPs Purification nécessaire pour limiter la toxicité des NPs Réacteur microfluidique Contrôle précis sur les para-mètres de synthèse Mise à l’échelle difficile

Ablation laser Aucun agent réducteur chi-mique nécessaire Très faible concentration de NPs produites

Le développement d’une voie de synthèse par électrochimie plasma vise donc à combler ces inconvénients des synthèses traditionnelles. La technique devra permettre de produire des solutions concentrées de nanoparticules sans avoir recours à un agent réducteur toxique, et ce à partir d’un réacteur pouvant facilement être mis à l’échelle pour combler les besoins cliniques ou industriels. La section 2.5.2 de ce mémoire présente l’état de la littérature à ce niveau.

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2.2.4. Stabilisation par un polymère

Indépendamment de la voie de synthèse en milieu aqueux empruntée, une manière efficace de modifier les propriétés de surface des NPs d’or et d’améliorer leur biocompatibilité est de les revêtir d’un polymère [41]. Les polymères sont largement utilisés en nanotechnologies vu leur bonne solubilité dans de nombreux solvants, leur bas prix et leur accessibilité commerciale [42]. Deux approches ont été développées pour revêtir les NPs d’un polymère. La première consiste à mélanger le polymère à une solution de NPs: ce revêtement se fait donc post-synthèse. La seconde approche consiste à dissoudre le polymère avec les précurseurs métalliques, puis à procéder à la synthèse. Le polymère s’attache à la surface des NPs directement pendant la synthèse par une multi-tude de liaisons faibles et permet de limiter leur taille finale. Finalement, les revêtements de poly-mères sont aussi utilisés pour contrôler la rétention cellulaire des NPs d’or [43].

Au-delà de leur intérêt pour les applications biomédicales, l’utilisation de polymères comme revêtement des NPs métalliques permet d’accroître la stabilité colloïdale de celles-ci. Sans revêtement, les NPs d’or sont stabilisées dans l’eau par les seuls liens électrostatiques Au-O-, ce qui

les rend souvent thermodynamiquement instables en regard de l’agglomération. Elles finissent par s’agglomérer et à être accélérées par la gravité, les empêchant de demeurer en suspension colloïdale dans l’eau. Dépendamment du polymère, la stabilisation cinétique des NPs peut se faire par les forces électrostatiques, cinétiques ou par un mélange des deux [42].

Un exemple de polymère qui permet de stabiliser les NPs métalliques et d’améliorer leur biocompatibilité est le dextran. Il s’agit d’un polysaccharide ramifié de haut poids moléculaire, sou-vent utilisé pour recouvrir des NPs d’oxyde et d’hydroxyde de fer utilisées comme agents de con-traste en imagerie par résonnance magnétique [44–46]. Le dextran a été utilisé dans ce projet de maîtrise d’abord parce que sa biocompatibilité a déjà été démontrée [47,48], ce qui facilitera son intégration à long terme dans les procédures de curiethérapie par NPs d’or. De plus, ce polymère permet de limiter la taille des NPs, permettant de contrôler plus facilement le diamètre et l’uniformité des NPs produites [49]. Parmi les autres polymères biocompatibles couramment utili-sés pour recouvrir les NPs d’or dans l’eau, on retrouve le polyéthylène glycol (PEG), le polyvinyl-pyrrolidone (PVP), l’héparine, l’alginate et le chitosane [43].

Figure

Figure 2.2. Dominance de l’effet photoélectrique, de la diffusion Compton et de la production de  paires selon l’énergie des photons incidents et le numéro atomique Z du matériel
Tableau 2.2. Potentiel d’ionisation des principaux gaz utilisés en physique des plasmas
Tableau 2.3. Valeurs statistiques importantes des distributions de vitesse et d’énergie de Maxwell- Maxwell-Boltzmann
Figure 2.9. Distributions de vitesse (a) et d’énergie (b) de Maxwell-Boltzmann pour des particules  à différentes températures
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