THESE
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PRESENTEE ET PUBLIQUEMENT SOUTENUE DEVANT LA FACULTE DE PHARMACIE DE MARSEILLE ! ! LE!6!JUILLET!2018!! ! PAR ! M!TOLILA!Sacha! ! Né le 19 MAI 1992 à Nice ! ! ! EN VUE D’OBTENIR ! !
LE DIPLOME D’ETAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE
TITRE :
AMÉLIORATION DU SYSTÈME QUALITÉ
PHARMACEUTIQUE OPÉRATIONNEL
! ! ! !JURY :
!Président : Dr Alain NICOLAY
27 Boulevard Jean Moulin – 13385 MARSEILLE Cedex 05 Tel. : 04 91 83 55 00 – Fax : 04 91 80 26 12
ADMINISTRATION :
Doyen : Mme Françoise DIGNAT-GEORGE
Vice-Doyens : M. Jean-Paul BORG, M. François DEVRED, M. Pascal RATHELOT Chargés de Mission : Mme Pascale BARBIER, M. David BERGE-LEFRANC, Mme Manon
CARRE, Mme Caroline DUCROS, Mme Frédérique GRIMALDI Conseiller du Doyen : M. Patrice VANELLE
Doyens honoraires : M. Jacques REYNAUD, M. Pierre TIMON-DAVID, M. Patrice VANELLE Professeurs émérites : M. José SAMPOL, M. Athanassios ILIADIS, M. Jean-Pierre REYNIER,
M. Henri PORTUGAL
Professeurs honoraires : M. Guy BALANSARD, M. Yves BARRA, Mme Claudette BRIAND, M. Jacques CATALIN, Mme Andrée CREMIEUX, M. Aimé CREVAT, M. Bernard CRISTAU, M. Gérard DUMENIL, M. Alain DURAND, Mme Danielle GARÇON, M. Maurice JALFRE, M. Joseph JOACHIM, M. Maurice LANZA, M. José MALDONADO, M. Patrick REGLI, M. Jean-Claude SARI
Chef des Services Administratifs : Mme Florence GAUREL Chef de Cabinet : Mme Aurélie BELENGUER Responsable de la Scolarité : Mme Nathalie BESNARD
DEPARTEMENT BIO-INGENIERIE PHARMACEUTIQUE
Responsable : Professeur Philippe PICCERELLE
PROFESSEURS
BIOPHYSIQUE M. Vincent PEYROT
M. Hervé KOVACIC
GENIE GENETIQUE ET BIOINGENIERIE M. Christophe DUBOIS
PHARMACIE GALENIQUE, PHARMACOTECHNIE INDUSTRIELLE,
BIOPHYSIQUE M. Robert GILLI
Mme Odile RIMET-GASPARINI Mme Pascale BARBIER
M. François DEVRED Mme Manon CARRE M. Gilles BREUZARD Mme Alessandra PAGANO
GENIE GENETIQUE ET BIOTECHNOLOGIE M. Eric SEREE-PACHA
Mme Véronique REY-BOURGAREL PHARMACIE GALENIQUE, PHARMACOTECHNIE INDUSTRIELLE,
BIOPHARMACIE ET COSMETOLOGIE M. Pascal PRINDERRE M. Emmanuel CAUTURE
Mme Véronique ANDRIEU Mme Marie-Pierre SAVELLI
NUTRITION ET DIETETIQUE M. Léopold TCHIAKPE
A.H.U.
THERAPIE CELLULAIRE M. Jérémy MAGALON
ENSEIGNANTS CONTRACTUELS
ANGLAIS Mme Angélique GOODWIN
DEPARTEMENT BIOLOGIE PHARMACEUTIQUE
Responsable : Professeur Philippe CHARPIOT
PROFESSEURS
BIOCHIMIE FONDAMENTALE, MOLECULAIRE ET CLINIQUE M. Philippe CHARPIOT
BIOLOGIE CELLULAIRE M. Jean-Paul BORG
HEMATOLOGIE ET IMMUNOLOGIE Mme Françoise DIGNAT-GEORGE
Mme Laurence CAMOIN-JAU
Mme Florence SABATIER-MALATERRE Mme Nathalie BARDIN
MICROBIOLOGIE M. Jean-Marc ROLAIN
M. Philippe COLSON PARASITOLOGIE ET MYCOLOGIE MEDICALE, HYGIENE ET
BIOCHIMIE FONDAMENTALE, MOLECULAIRE ET CLINIQUE Mme Dominique JOURDHEUIL-RAHMANI M. Thierry AUGIER
M. Edouard LAMY
Mme Alexandrine BERTAUD Mme Claire CERINI
Mme Edwige TELLIER M. Stéphane POITEVIN
HEMATOLOGIE ET IMMUNOLOGIE Mme Aurélie LEROYER
M. Romaric LACROIX Mme Sylvie COINTE
MICROBIOLOGIE Mme Michèle LAGET
M. Michel DE MEO
Mme Anne DAVIN-REGLI Mme Véronique ROUX M. Fadi BITTAR
Mme Isabelle PAGNIER Mme Sophie EDOUARD
M. Seydina Mouhamadou DIENE PARASITOLOGIE ET MYCOLOGIE MEDICALE, HYGIENE ET
ZOOLOGIE Mme Carole DI GIORGIO M. Aurélien DUMETRE
Mme Magali CASANOVA Mme Anita COHEN
BIOLOGIE CELLULAIRE Mme Anne-Catherine LOUHMEAU
A.H.U.
HEMATOLOGIE ET IMMUNOLOGIE M. Maxime LOYENS
DEPARTEMENT CHIMIE PHARMACEUTIQUE
Responsable : Professeur Patrice VANELLE
PROFESSEURS
CHIMIE ANALYTIQUE, QUALITOLOGIE ET NUTRITION Mme Catherine BADENS
CHIMIE PHYSIQUE – PREVENTION DES RISQUES ET
NUISANCES TECHNOLOGIQUES M. Philippe GALLICE
CHIMIE MINERALE ET STRUCTURALE – CHIMIE THERAPEUTIQUE
M. Pascal RATHELOT M. Maxime CROZET
CHIMIE ORGANIQUE PHARMACEUTIQUE M. Patrice VANELLE
M. Thierry TERME
BOTANIQUE ET CRYPTOGAMIE, BIOLOGIE CELLULAIRE Mme Anne FAVEL
Mme Joëlle MOULIN-TRAFFORT
CHIMIE ANALYTIQUE, QUALITOLOGIE ET NUTRITION Mme Catherine DEFOORT
M. Alain NICOLAY Mme Estelle WOLFF Mme Elise LOMBARD Mme Camille DESGROUAS CHIMIE PHYSIQUE – PREVENTION DES RISQUES ET
NUISANCES TECHNOLOGIQUES
M. David BERGE-LEFRANC M. Pierre REBOUILLON
CHIMIE THERAPEUTIQUE Mme Sandrine FRANCO-ALIBERT
Mme Caroline DUCROS M. Marc MONTANA Mme Manon ROCHE CHIMIE ORGANIQUE PHARMACEUTIQUE
HYDROLOGIE M. Armand GELLIS M. Christophe CURTI
Mme Julie BROGGI M. Nicolas PRIMAS M. Cédric SPITZ M. Sébastien REDON
PHARMACOGNOSIE, ETHNOPHARMACOLOGIE, HOMEOPATHIE M. Riad ELIAS
Mme Valérie MAHIOU-LEDDET Mme Sok Siya BUN
Mme Béatrice BAGHDIKIAN
MAITRES DE CONFERENCE ASSOCIES A TEMPS PARTIEL (M.A.S.T.)
CHIMIE ANALYTIQUE, QUALITOLOGIE ET NUTRITION Mme Anne-Marie PENET-LOREC
CHIMIE PHYSIQUE – PREVENTION DES RISQUES ET
NUISANCES TECHNOLOGIQUES M. Cyril PUJOL
DROIT ET ECONOMIE DE LA PHARMACIE M. Marc LAMBERT
GESTION PHARMACEUTIQUE, PHARMACOECONOMIE ET ETHIQUE PHARMACEUTIQUE OFFICINALE, DROIT ET COMMUNICATION PHARMACEUTIQUES A L’OFFICINE ET GESTION DE LA PHARMAFAC
Mme Félicia FERRERA
A.H.U.
CHIMIE ANALYTIQUE, QUALITOLOGIE ET NUTRITION M. Mathieu CERINO
ATER
CHIMIE ANALYTIQUE M. Charles DESMARCHELIER
Responsable : Professeur Benjamin GUILLET
PROFESSEURS
PHARMACIE CLINIQUE Mme Diane BRAGUER
M. Stéphane HONORÉ
PHARMACODYNAMIE M. Benjamin GUILLET
TOXICOLOGIE GENERALE M. Bruno LACARELLE
TOXICOLOGIE DE L’ENVIRONNEMENT Mme Frédérique GRIMALDI
MAITRES DE CONFERENCES
PHARMACODYNAMIE M. Guillaume HACHE
Mme Ahlem BOUHLEL M. Philippe GARRIGUE
PHYSIOLOGIE Mme Sylviane LORTET
Mme Emmanuelle MANOS-SAMPOL
TOXICOCINETIQUE ET PHARMACOCINETIQUE M. Joseph CICCOLINI
Mme Raphaëlle FANCIULLINO Mme Florence GATTACECCA
TOXICOLOGIE GENERALE ET PHARMACIE CLINIQUE M. Pierre-Henri VILLARD
Mme Caroline SOLAS-CHESNEAU Mme Marie-Anne ESTEVE
A.H.U.
PHARMACIE CLINIQUE M. Florian CORREARD
Mme Valérie AMIRAT-COMBRALIER, Pharmacien-Praticien hospitalier M. Pierre BERTAULT-PERES, Pharmacien-Praticien hospitalier
Mme Marie-Hélène BERTOCCHIO, Pharmacien-Praticien hospitalier Mme Martine BUES-CHARBIT, Pharmacien-Praticien hospitalier M. Nicolas COSTE, Pharmacien-Praticien hospitalier
Mme Sophie GENSOLLEN, Pharmacien-Praticien hospitalier M. Sylvain GONNET, Pharmacien titulaire
Mme Florence LEANDRO, Pharmacien adjoint M. Stéphane PICHON, Pharmacien titulaire
M. Patrick REGGIO, Pharmacien conseil, DRSM de l’Assurance Maladie Mme Clémence TABELE, Pharmacien-Praticien attaché
Mme TONNEAU-PFUG, Pharmacien adjoint
M. Badr Eddine TEHHANI, Pharmacien – Praticien hospitalier M. Joël VELLOZZI, Expert-Comptable
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«!L’Université!n’entend!donner!aucune!approbation,!ni!improbation!aux!
opinions!émises!dans!les!thèses.!Ces!opinions!doivent!être!considérées!comme!
propres!à!leurs!auteurs.!»!
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!Remerciements!:! ! J’aimerais!tout!d’abord!remercier!ma!directrice!de!thèse!Mme!Véronique!ANDRIEU,!le! président!du!jury!Mr!Alain!NICOLAY!et!les!membres!de!mon!jury!Mme!Elodie!BARROUKEL!et! Mme!Michelle!DARMON.! Je!voudrais!aussi!remercier!grandement!la!faculté!de!pharmacie!de!Marseille!qui!m’a!permis! d’accomplir!ces!années!d’études!.! ! A!ma!famille,!!! Un!grand!merci!à!toute!ma!famille!pour!m’avoir!soutenu!pendant!ces!années!d’études,!qui! ont!commencé!un!2!Août!2010!à!Nice!pour!se!clôturer!le!6!juillet!2018!à!Marseille.! A!mon!père!Gérard,!ma!mère!Nathalie,!Sophie!et!mes!trois!petits!frères!Victor,!Oscar!et! Eliott,!je!vous!remercie!vivement!car!sans!vous!je!ne!serais!pas!là!aujourd’hui.! ! A!mes!amis,! Merci!à!tous!mes!amis!de!Nice!et!d’Antibes!que!je!connais!depuis!bien!avant!la!fac,!Benru!(le! fréro!depuis!20ans!et!qui!adore!se!mettre!carton!à!la!chouffe),!Koby!(un!compagnon! EXCEPTIONNEL!mais!qui!cannetonne!un!peu!trop!à!mon!goût),!Janus!(Audiberti!dans!notre! cœur!et!clairement!le!lahess!de!la!bande),!Aziz!(Ouaiiiiiiis!Kamel!!!les!colonies,!l’économie!?),! Benrached!(le!zinvoi!qui!adore!les!falafels!et!le!houmous!Israélien!uniquement),!Alex!(notre! père!à!tous,!grand!trader!à!ces!heures!perdus!et!surtout!un!bon!gros!sac)!et!merci!bien!sûr!à! tous!les!Pons!descendant!de!l’empereur.! Un!grand!merci!à!tous!mes!amis!de!Marseille!avec!qui!j’ai!passé!de!formidable!années!!! Merci!à!tous!les!braves,!Fares!(mon!Africain!préféré,!Go!Barcelone!?),!Robin!(Clairement! mon!meilleur!partenaire!de!Beer!Pong!et!la!plus!belle!des!rougnes),!Marie!(mon!alcoolique! de!cœur),!Virginie!(P2!++!gravé!à!vie),!Rayan!(elle!rentre!tard!le!soir!moi!je!joue!au!football,! accélération,!grand!pont!ensuite!je!shoot!GOOAL!!!Mc!Solaar!notre!passion!pour!toujours),! Julien!alias!Barba!(Que!dire!de!ce!phénomène,!Marseille!aurait!été!différent!sans!toi…),! Anton!(Un!Nestor!pas!comme!les!autres,!Eeeeasy!!!Vive!les!pastèques!et!les!espingouins),! Hugo!alias!le!bon!Chabot!(Tu!sais!combien!il!le!facture!le!sandwich!merguez!??!Vasky!dis!un! prix!dis!!!Merci!à!la!Roumanie!de!nous!avoir!rapprochés),!James!et!Anne!So!(LE!couple!de!ces! années!d’études,!je!sais!que!je!pourrais!toujours!compter!sur!vous).!Et!puis!tous!les!autres,! Sami,!PH,!Audrey,!Sabine,!Kerob,!Le!Bence!(TP!de!P2,!bref!on!n’en!parle!pas),!Thomas! (Francis!Huster!pour!les!intimes!qui!a!presque!réussi!à!nous!faire!croire!qu’il!savait!boire!!!Tu! veux!la!rasade!?),!Huster!Bro,!le!bon!Hamz!!!Arthur!Caron!(le!meilleur!binôme!au!monde,!le! mec!le!plus!patient!qui!existe,!un!model!!)!…! Mais!bien!évidemment,!le!meilleur!pour!la!fin!ça!restera!l’inimitable,!la!seule!et!l’unique! légende!de!la!faculté!de!pharmacie!de!Marseille,!Mr!BENGUIGUI.!Connut!dans!toutes!les! facultés!de!France!pour!ses!exploits!qui!marqueront!l’histoire!des!études!de!pharmacie.! Je!serais!sans!doute!retraité!quand!tu!passeras!ta!thèse!mais!appelle!moi!quand!même!!! ! Affectueusement,!! ! Sacha!
!
!
SOMMAIRE
!
!
! !I"–"LA"QUALITE"DANS"L’INDUSTRIE"PHARMACEUTIQUE"
!I.1!–!LES!CONCEPTS!FONDAMENTAUX!DE!LA!QUALITE
...13!
! !!!!!!I.1.1!k!Définition!de!la!Qualité! !!!!!!I.1.2!k!Gestion!de!la!Qualité! !!!!!!I.1.3!k!Qualité!externe! !!!!!!I.1.4!k!Qualité!Interne! !!!!!!I.1.5!k!Équilibrer!la!qualité! !!!!!!I.1.6!k!Démarche!Qualité! !I.2!–!LE!CONTEXTE!REGLEMENTAIRE
………..………..18!
!
!!!!!!I.2.1!k!Les!Bonnes!Pratiques!de!Fabrication!des!médicaments!à!usage!humain!(Les!BPF)! !!!!!!I.2.2!k!International!Organisation!for!Standardisation!–!ISO! !!!!!!I.2.3!k!«!International!Conference!(or!Council)!of!Harmonisation!»!–!ICH! !!!!!!!!!!!!I.2.3.1!k!Les!membres!et!observateurs!de!l’ICH! !!!!!!!!!!!!I.2.3.2!k!La!structure!de!l’ICH! !!!!!!!!!!!!I.2.3.3!k!Processus!d’harmonisation! ! !!!!!!!
!
II"–"SYSTEME"MANAGEMENT"DE"LA"QUALITE"ET"SYSTEME"QUALITE"
PHARMACEUTIQUE!
II.1!–!SYSTEME!MANAGEMENT!DE!LA!QUALITE
………24!!
! !!!!!!II.1.1!–!Définition!du!SMQ! !!!!!!II.1.2!–!Les!7!principes!du!management!de!la!Qualité!! !!!!!!II.1.3!–!Amélioration!du!SMQ!:!Le!cycle!PDCA! !II.2!–!SYSTEME!QUALITE!PHARMACEUTIQUE
………..28!
! !!!!!!II.2.1!–!Bonnes!pratiques!de!fabrication!:!Définitions!et!grands!axes!du!SQP! !!!!!!II.2.2!–!ICH!Q10!:!Une!approche!plus!exigeante!du!SQP!!! !!!!!!!!!!!!II.2.2.1!–!Domaine!d’application!! !!!!!!!!!!!!II.2.2.2!–!Principaux!concepts! !!!!!!!!!!!!II.2.2.3!–!Objectifs!de!la!ligne!directrice! !!!!!!!!!!!!II.2.2.4!–!Application!de!l’ICHQ10!!
II.3!–!LA!GESTION!DU!RISQUE!QUALITE!AU!SEIN!DU!SQP
……….………38!
! !!!!!!III.3.1!–!L’ICQ!Q9!:!Gestion!du!risque!Qualité! !!!!!!III.3.2!–!Processus!de!gestion!du!risque! !!!!!!III.3.3!–!Méthodologie!de!gestion!du!risque!:!les!différents!outils! !III"–"AMELIORATION"CONTINUE"D’UN"SYSTEME"QUALITE"
PHARMACEUTIQUE"AU"SEIN"D’UNE"ENTREPRISE
! !III.1!–!GENERALITES!SUR!L’ENTREPRISE
………..…………..47!
!
III.2k!LE!MANUEL!QUALITE
………..………50!
!
!!!!!!
III.2.1!–!Définitions!des!postes!essentiels! !!!!!!!III.2.2!–!Présentation!du!système!qualité!pharmaceutique!de!Septodont! !III.3!–!LES!ACTIONS!MISES!EN!PLACE!CHEZ!SEPTODONT!DANS!LE!BUT!D’UNE!
AMELIORATION!CONTINUE!DE!LA!QUALITE!
……….55!
!
!!!!!!
III.3.1!–!La!création!d’un!nouveau!poste!au!sein!de!l’entreprise! !!!!!!!!!!!!III.3.1.1!–!Présentation!de!l’équipe!!! !!!!!!!!!!!!III.3.1.2!k!La!vérification!des!logkbooks!!!! !!!!!!!!!!!!III.3.1.3!k!Les!audits!de!procédure!! !!!!!!!!!!!!III.3.1.4!k!Les!contrôles!NQA!(Niveau!de!Qualité!Acceptable)!ou!AQL!
! !!
BIBLIOGRAPHIE
………..………..70!
!
ANNEXES
………..……….72!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
Liste"des"figures":"
! Figure!1:!Signification!des!5S! Figure!2:!Principe!de!l’AMDEC! Figure!3:!Les!5!étapes!de!la!méthode!6Sigma! Figure!4:!La!qualité!du!produit!en!4!étapes! Figure!5:!La!roue!de!Deming! Figure!6:!Schéma!d’un!système!de!management!de!la!qualité! Figure!7:!ICH!Guidelines!! Figure!8:!La!structure!de!l’ICH! Figure!9:!Processus!d’harmonisation! Figure!10:!Cycle!PDCA!appliqué!au!SMQ! Figure!11:!Principales!caractéristiques!du!modèle!ICH!Q10! Figure!12:!!Applications!de!l’ICH!:!Les!4!tableaux!!! Figure!13:!Aperçu!d’un!procédé!de!gestion!du!risque!qualité!classique! Figure!14:!Diagramme!de!Pareto! Figure!15:!Tableau!de!l’indice!de!priorisation!du!risque!(RPN)! Figure!16:!Exemple!d’un!arbre!de!défaillance!(réduit)! Figure!17:!Relation!entre!ICHQ10,!FDA,!ISO!9000!et!GMP! Figure!18:!Septodont!en!France!et!dans!le!monde! Figure!19:!Rez!de!chaussé!de!l’usine!de!production!des!Injectables! Figure!20:!1er!étage!de!l’usine!de!production!des!Injectables! Figure!21:!Cartouche!d’anesthésique! Figure!22:!Représentation!graphique!du!management!de!la!qualité! Figure!23:!Diagramme!de!la!cartographie!des!processus!! Figure!24:!Pyramide!de!la!gestion!documentaire!de!l’entreprise! Figure!25:!Représentation!schématique!du!Système!Qualité!de!l’entreprise! Figure!26:!Implication!de!l’AQP!dans!le!cycle!de!production!! Figure!27:!Planning!des!différentes!missions! Figure!28:!Représentation!d’Ennov!Process! Figure!29:!Schéma!simplifié!d’un!workflow! Figure!30:!Tableau!1!k!Lettre!code!d’effectif!d’échantillon! Figure!31:!Tableau!2b!–!Plans!d’échantillonnage!simple!en!contrôle!renforcé!"
"
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Définitions":
"
! Action"corrective":"Action!visant!à!éliminer!la!cause!d’une!nonkconformité!détectée!ou!d’une! situation!indésirable.!NOTE!:!une!action!corrective!est!entreprise!pour!éviter!la!récurrence! alors!qu’une!action!préventive!est!entreprise!pour!éviter!l’occurrence.!(ISO!9000!:2005)! Action"préventive":"Action!visant!à!éliminer!la!cause!d’une!potentielle!nonkconformité!ou! d’une!autre!situation!potentielle!indésirable.!NOTE!:!une!action!préventive!est!entreprise! pour!empêcher!l’occurrence!tandis!qu’une!action!corrective!est!entreprise!pour!empêcher!la! récurrence.!(ISO!9000!:2005)!! Activités"sousFtraitées":"Activités!conduites!par!un!accepteur!d’ordre!(contractant)!en!vertu! d’un!accord!écrit!avec!un!donneur!d’ordre.!(ICH!Q10)!! Amélioration"continue":"Activité!récurrente!pour!améliorer!la!capacité!à!satisfaire!aux! exigences.!(ISO!9000!:2005)!!" Acceptation"du"risque":"Décision!d’accepter!un!risque!(Guide!ISO!73).!! Analyse"de"risque":"Appréciation!du!risque!associé!aux!dangers!identifiés.!! Appréciation"du"risque":"Processus!systématique!d’organisation!des!informations!afin! d’étayer!les!décisions!dans!le!cadre!d’une!gestion!du!risque.!Cela!comprend!l’identification! des!dangers!ainsi!que!l’analyse!et!l’évaluation!des!risques!associés.!! Article"de"conditionnement":"Tout!matériel!destiné!à!protéger!l'intermédiaire!ou!la! substance!active!pendant!le!stockage!ou!le!transport.!! Assurance"qualité"(AQ)":!L’ensemble!de!toutes!les!dispositions!prises!avec!les!objectifs!de! s'assurer!que!toutes!les!substances!actives!sont!de!la!qualité!requise!pour!leur!usage!prévu,! et!que!des!systèmes!qualité!sont!maintenus.! Communication"relative"au"risque":"Partage!des!informations!relatives!à!un!risque!et!à!sa! gestion!entre!la!personne!en!charge!de!la!décision!et!les!autres!parties!prenantes.!! Cycle"de"vie"du"produit":"Toutes!les!phases!de!la!vie!d’un!médicament!jusqu'à!l'arrêt!de!sa! production,!comprenant!son!développement!initial!et!sa!commercialisation.!! Capacité"d’un"processus":"Capacité!d’un!processus!à!réaliser!un!produit!satisfaisant!aux! exigences!relatives!à!ce!produit.!Le!concept!de!capacité!d’un!processus!peut!aussi!être!défini! en!termes!statistiques.!(ISO!9000!:2005)! Contrôle"de"la"qualité"(CQ)":!Vérification!ou!contrôle!de!la!conformité!aux!spécifications.! Contrôle"en"cours"de"procédé"(ou"contrôle"du"procédé)":!Vérifications!réalisées!pendant!la! production!afin!de!surveiller!et,!si!nécessaire,!d'ajuster!le!procédé!et!/!ou!de!s'assurer!que! l'intermédiaire!ou!la!substance!active!sera!conforme!à!ses!spécifications.!! Critères"d'acceptation":"Limites!numériques,!fourchettes,!ou!autres!mesures!adaptées!pour! l'acceptation!des!résultats!des!contrôles.!! Critique":!Décrit!une!étape!du!procédé,!une!condition!du!procédé,!une!exigence!de!contrôle,! ou!tout!autre!paramètre!ou!point!pertinents!qui!doivent!être!maîtrisés!à!l'intérieur!de! critères!prédéterminés!pour!garantir!que!la!substance!active!est!conforme!à!ses! spécifications.!! Conditionnement":!Toutes!les!opérations,!y!compris!le!remplissage!et!l'étiquetage,!que!doit! subir!un!produit!vrac!en!vue!de!devenir!un!produit!fini.!! Conditionnement"primaire":!Le!récipient!ou!toute!autre!forme!de!conditionnement!avec! lequel!le!médicament!ou!le!médicament!expérimental!se!trouve!en!contact!direct.! Conditionnement"extérieur":!Tout!conditionnement!dans!lequel!se!trouve!placé!le! conditionnement!primaire.!!Contrôle"en"cours"de"fabrication":"Contrôle!effectué!au!cours!de!la!fabrication!d'un! médicament!en!vue!de!surveiller!et!si!nécessaire!d'ajuster!le!processus!afin!de!s'assurer!que! le!produit!est!conforme!à!ses!spécifications.!Le!contrôle!de!l'environnement!ou!du!matériel! peut!également!être!considéré!comme!un!élément!du!contrôle!en!cours!de!fabrication.! Change"control":!Document!décrivant!l’action!à!prendre!lorsqu’un!changement!est!proposé! pour!les!locaux,!matériels,!les!équipements!et/ou!les!processus!utilisés!dans!la!fabrication,!le! conditionnement!et!l’analyse!des!médicaments.!! CAPA":!Actions!correctives!et!actions!préventives,!mises!en!œuvre!pour!corriger!une!nonk! conformité!ou!un!problème!qualité!et!prévenir!sa!récurrence. ! Déviation"(ou"DIR):!Écart!par!rapport!à!une!instruction!approuvée!ou!à!un!standard!établi.!!! Danger":"Source!potentielle!d’un!dommage!(ISO/IEC!Guide!51).!! Direction":"Personne!ou!groupe!de!personne!qui!oriente!et!contrôle!une!entreprise!ou!un! site!au!plus!haut!niveau!et!qui!est!pourvu!de!l’autorité!et!des!responsabilités!pour!mobiliser! les!ressources!au!sein!de!cette!entreprise!ou!de!ce!site!(ICH!Q10!basé!sur!la!définition!de! l’ISO!9000!:2005).! Détectabilité":!Capacité!à!mettre!en!évidence!ou!identifier!un!danger.!! Dommage":"Conséquences!défavorables!pour!la!santé!lié!à!un!problème!qualité!ou!de!non! disponibilité!d’un!médicament.!! Évaluation"du"risque":"Comparaison!d’un!risque!estimé!avec!des!critères!de!risque!donnés! en!utilisant!une!échelle!quantitative!ou!qualitative!pour!déterminer!l’importance!du!risque.! Examen"du"risque":"Examen!ou!surveillance!des!données!provenant!du!processus!de!gestion! du!risque!en!tenant!compte!(le!cas!échéant)!des!nouvelles!connaissances!scientifiques!et!de! l’expérience!liée!à!ce!risque.!! Exigences":"Les!besoins!ou!attentes!explicites!ou!implicites!des!patients!ou!de!ceux!qui!les! représentent!(par!exemple,!professionnels!de!la!santé,!autorités!compétentes!et! législateurs).!Dans!ce!document,!le!terme!«!exigences!»!ne!recouvre!pas!seulement!des! exigences!administratives,!légales!ou!réglementaires,!mais!aussi!des!besoins!et!des!attentes.!! Espace"de"conception":"Combinaison!multidimensionnelles!de!composants!variables! (exemple!:!qualité!des!matières!premières),!de!paramètres!des!procédés,!et!de!leurs! interactions,!qui!a!démontré!que!la!qualité!du!produit!est!garantie.!(ICH!Q8)!! Facilitateur":"Un!outil!ou!un!processus!qui!fournit!les!moyens!d’atteindre!un!objectif.!(ICH! Q10)!! Fabricant":!Titulaire!de!l'autorisation!de!fabrication!mentionnée!à!l'article!L.!5124k3!du!code! de!la!santé!publique.!! Fabrication":!Toutes!les!opérations!concernant!l'achat!des!matières!premières,!des!articles! de!conditionnement,!la!production,!le!contrôle!de!la!qualité,!la!libération,!le!stockage,!la! distribution!des!médicaments!ainsi!que!les!contrôles!correspondants.! Flux"d’informations"en"amont"/"aval":"Aval!:!Modification!ou!contrôle!d’un!processus!ou! d’un!système!par!ses!résultats!ou!effets.!! Amont!:!Modification!ou!contrôle!d’un!processus!par!anticipation!de!ses!résultats!ou!effets.! (Oxford!Dictionary!of!English!by!Oxford!University!Press,!2003)!Les!flux!d’informations!en! amont!et!en!aval!peuvent!être!appliqués!techniquement!aux!stratégies!de!contrôle!des! processus!ou!conceptuellement!en!management!de!la!qualité.!(ICH!Q10)!! " Gestion"des"changements":"Une!approche!systématique!pour!proposer,!évaluer,!approuver,! mettre!en!œuvre!et!réviser!les!changements.!(ICH!Q10)!! "
Gestion"des"connaissances":"Approche!systématique!permettant!d’acquérir,!analyser,! stocker!et!diffuser!des!informations!relatives!aux!produits,!aux!procédés!de!fabrications!et! aux!composants.!(ICH!Q10)! Gestion"du"risque":"Application!systématique!de!la!politique,!des!procédures!et!des! pratiques!de!gestion!de!la!qualité!lors!de!l’appréciation,!de!la!maîtrise,!de!la!communication! et!de!l’examen!du!risque.!! Gestion"du"risque"qualité":"Processus!systématique!pour!l’évaluation,!la!maîtrise,!la! communication!et!l’examen!des!risques!en!matière!de!qualité!d’une!substance!active!ou! d’un!médicament!tout!au!long!de!son!cycle!de!vie.!! Gravité":"Mesure!des!conséquences!possibles!d’un!danger.!! Identification"du"risque":"Utilisation!systématique!d’informations!permettant!d’identifier!les! sources!potentielles!de!dommages!(dangers)!se!rapportant!à!un!risque!ou!un!problème! donné.!! Indicateurs"de"performance":"Valeurs!mesurables!utilisées!pour!quantifier!des!objectifs! qualité!illustrant!la!performance!d’une!organisation,!d’un!processus!ou!d’un!système.!Dans! certaines!régions,!le!terme!«mesures!des!performances»!peut!aussi!être!utilisé.!(ICH!Q10)! Innovation":"Introduction!de!nouvelles!technologies!ou!méthodologies.!(ICH!Q10! Lot":!Quantité!spécifiée!de!matière!produite!par!un!procédé!ou!une!série!de!procédés,!de! telle!sorte!qu'elle!soit!homogène!à!l'intérieur!de!limites!spécifiées.!En!cas!de!production! continue,!un!lot!peut!correspondre!à!une!fraction!définie!de!la!production.!La!taille!du!lot! peut!être!définie!soit!par!une!quantité!fixée,!soit!par!la!quantité!produite!pendant!un! intervalle!de!temps!fixé.! Note!:!à!certains!stades!de!la!fabrication,!il!peut!être!nécessaire!de!diviser!un!lot!en!un! certain!nombre!de!sousklots!qui!sont!ultérieurement!rassemblés!en!vue!de!former!un!lot! homogène.!Lors!d'une!fabrication!en!continu,!le!lot!doit!correspondre!à!une!fraction!définie! de!la!production,!caractérisée!par!son!homogénéité!escomptée.!! Pour!le!contrôle!des!produits!finis,!le!lot!est!défini!de!la!façon!suivante!:!"pour!le!contrôle!du! produit!fini,!le!lot!d'une!spécialité!pharmaceutique!est!l'ensemble!des!unités!d'une!forme! pharmaceutique!provenant!d'une!même!masse!initiale!et!ayant!été!soumis!à!une!seule!série! d'opérations!de!fabrication!ou!à!une!seule!opération!de!stérilisation.!Dans!le!cas!d'un! procédé!de!production!continu,!le!lot!est!l'ensemble!des!unités!fabriquées!dans!un!laps!de! temps!déterminé"." Maîtrise"du"risque":"Actions!mises!en!œuvre!pour!appliquer!les!décisions!de!gestion!du! risque!(Guide!ISO!73).!! Management"des"risques"qualité":"Un!processus!systématique!pour!l’évaluation,!le!contrôle,! la!communication!et!la!révision!des!risques!relatifs!à!la!qualité!d’un!médicament,!tout!au! long!de!son!cycle!de!vie.!(ICH!Q9)!! Manuel"qualité":"Document!spécifiant!le!système!de!management!de!la!qualité!d’un! organisme.!(ISO!9000!:2005)!! Matière":!Terme!général!utilisé!pour!désigner!les!matières!premières!(matières!premières!de! départ,!réactifs,!solvants),!les!adjuvants!de!procédé,!les!intermédiaires,!les!substances! actives,!les!articles!de!conditionnement!et!d'étiquetage.!! Matière"première":"Terme!général!utilisé!pour!désigner!les!matières!premières!de!départ,! les!réactifs!et!les!solvants!destinés!à!être!utilisés!dans!la!production!des!intermédiaires!ou! des!substances!actives.!! Matière"première":"Toute!substance!utilisée!dans!la!fabrication!d'un!médicament,!à! l'exclusion!des!articles!de!conditionnement.!!
Médicament":"On!entend!par!médicament!toute!substance!ou!composition!présentée! comme!possédant!des!propriétés!curatives!ou!préventives!à!l'égard!des!maladies!humaines! ou!animales,!ainsi!que!toute!substance!ou!composition!pouvant!être!utilisée!chez!l'homme! ou!chez!l'animal!ou!pouvant!leur!être!administrée,!en!vue!d'établir!un!diagnostic!médical!ou! de!restaurer,!corrigerou!modifier!leurs!fonctions!physiologiques!en!exerçant!une!action! pharmacologique,!immunologique!ou!métabolique.!! Numéro"de"lot":!Combinaison!unique!de!chiffres,!de!lettres!et!/!ou!de!symboles!qui!identifie! un!lot!et!à!partir!de!laquelle!la!traçabilité!de!la!production!et!de!la!distribution!peut!être! établie.! Objectifs"qualité":"Un!moyen!de!traduire!la!politique!qualité!et!les!stratégies!en!des!activités! mesurables.!(ICH!Q10)!! Phase"maîtrisée":"Phase!pendant!laquelle!un!panel!de!contrôles!assure!systématiquement! (de!façon!reproductible),!la!performance!du!procédé!et!de!la!qualité!du!produit.!(ICH!Q10)!! Planification"de"la"qualité":"Partie!du!management!de!la!qualité!axée!sur!la!fixation!des! objectifs!qualité!et!la!spécification!des!processus!opérationnels!et!des!ressources!afférentes,! nécessaires!pour!atteindre!les!objectifs!qualité.!(ISO!9000!:2005)!! Politique"qualité":"Orientations!et!intentions!générales!d’un!organisme!relatives!à!la!qualité! telles!qu’elles!sont!officiellement!formulées!par!la!direction.!(ISO!9000!:2005)! Parties"prenantes":"Personne,!groupe!ou!organisation!qui!peut!influer!sur!un!risque,!être! concernée!ou!se!sentir!concernée!par!un!risque.!Les!personnes!en!charge!de!la!décision! peuvent,!elles!aussi,!être!des!parties!prenantes.!Dans!le!cadre!de!cette!ligne!directrice,!les! principales!parties!prenantes!sont!les!patients,!les!professionnels!de!santé,!les!autorités! compétentes!et!les!industriels.!! Personne(s)"en"charge"de"la"décision":"Personne(s)!ayant!la!compétence!et!l’autorité!pour! prendre!des!décisions!appropriées!dans!le!domaine!de!la!gestion!du!risque!qualité.!! Procédure":!Description!documentée!des!opérations!à!réaliser,!des!précautions!à!prendre!et! des!mesures!à!appliquer,!directement!ou!indirectement!liées!à!la!fabrication!d'un! intermédiaire!ou!d'une!substance!active.!! Production":!Toutes!les!opérations!mises!en!oeuvre!dans!la!préparation!d'une!substance! active,!depuis!la!réception!des!matières,!en!passant!par!le!procédé!et!jusqu'au! conditionnement!de!la!substance!active.!! Procédure":!Description!des!opérations!à!effectuer,!des!précautions!à!prendre!ou!des! mesures!à!prendre!dans!un!domaine,!directement!ou!indirectement!en!rapport!avec!la! fabrication!des!médicaments.!! Production":!Toutes!les!opérations!concernant!la!préparation!d'un!médicament,!depuis!la! réception!des!matières!premières!et!des!articles!de!conditionnement,!en!passant!par!leur! traitement!et!le!conditionnement,!jusqu'à!l'obtention!du!produit!fini.!! Produit"fini":"Médicament!qui!a!subi!tous!les!stades!de!la!fabrication,!y!compris!le! conditionnement.!! Produit"intermédiaire":!Produit!partiellement!manufacturé!qui!doit!encore!subir!d'autres! étapes!de!fabrication!avant!de!devenir!un!produit!vrac.!! Produit"vrac":"Produit!qui!a!subi!toutes!les!étapes!de!la!fabrication!à!l'exclusion!du! conditionnement!final.!! Qualification":"Opération!destinée!à!démontrer!qu'un!matériel!fonctionne!correctement!et! donne!réellement!les!résultats!attendus.!Le!concept!de!validation!est!parfois!élargi!pour! comprendre!celui!de!qualification.! "
Quarantaine":"Situation!des!matières!premières,!des!articles!de!conditionnement,!des! produits!intermédiaires,!vrac!ou!finis,!isolés!physiquement!ou!par!d'autres!moyens!efficaces,! dans!l'attente!d'une!décision!sur!leur!libération!ou!leur!refus.! Qualification":!Action!de!prouver!et!de!documenter!qu'un!équipement!ou!ses!systèmes! auxiliaires!sont!installés!convenablement,!travaillent!correctement!et!conduisent!réellement! aux!résultats!attendus.!La!qualification!fait!partie!de!la!validation,!mais!les!étapes!de! qualification!à!elles!seules!ne!constituent!pas!une!validation!de!procédé.!! Quarantaine":!Statut!des!matières!isolées!physiquement!ou!par!d'autres!moyens!efficaces!en! attendant!une!décision!ultérieure!d’acceptation!ou!de!rejet.! Qualité":"Degré!de!conformité!d’un!produit,!d’un!système!ou!d’un!procédé!aux!exigences! demandées!(se!référer!à!la!définition!de!la!qualité!d’une!substance!active!et!d’un! médicament!de!la!ligne!directrice!ICHQ6A).!! Résultat"hors"spécification"(OOS,"Out"of"spécifications)!:!Un!résultat!issu!d’une!analyse! chimique!ou!microbiologique!de!matière!première,!principe!actif,!produit!fini!ou! environnement!de!production,!qui!n’est!pas!conformes!aux!spécifications!ou!aux!critères! d’acceptation.! Réduction"du"risque":"Mesures!prises!pour!diminuer!la!probabilité!d’apparition!d’un! dommage!et!la!gravité!de!celuikci.!! Risque":"Combinaison!de!la!probabilité!d’apparition!d’un!dommage!et!de!sa!gravité!(Guide! ISO/IEC!51).!! Réalisation"du"produit":"Réalisation!du!produit!avec!les!attributs!qualité!appropriés!pour! satisfaire!les!besoins!des!patients,!des!professionnels!de!santé,!des!autorités!réglementaires! (dont!le!respect!de!l’AMM)!et!les!exigences!des!clients!en!interne.!(ICH!Q10)!! Stratégie"de"contrôle":"Un!panel!de!contrôles!préétablis,!basé!sur!les!connaissances!acquises! sur!le!produit!et!le!procédé,!qui!garantit!la!performance!du!procédé!et!la!qualité!du!produit.! Les!contrôles!peuvent!inclure!les!paramètres!et!attributs!liés!:!! .! à!la!substance!active,!aux!matières!premières!et!aux!composants!du!produit!;! ! .! aux!installations!et!conditions!de!fonctionnement!des!équipements!;! ! .! aux!contrôles!en!cours!de!fabrication!;! ! .! aux!spécifications!du!produit!fini!;! ! .! ainsi!qu’aux!méthodes!associées!et!à!la!fréquence!de!surveillance!et!de!contrôle.!! Système"qualité"pharmaceutique"(SQP)":" Système!de!management!pour!diriger!et! contrôler!une!entreprise!pharmaceutique!en!matière!de!qualité.!(ICH!Q10!basé!sur!la! définition!de!l’ISO!9000!:2005)! ! Signé"(Signature)":!Enregistrement!de!la!personne!qui!a!réalisé!une!action!ou!une!revue! particulière.!Cet!enregistrement!peut!être!des!initiales,!une!signature!complète!écrite!à!la! main,!un!sceau!personnel,!ou!une!signature!électronique!authentifiée!et!sécurisée.!! Spécification":!Liste!de!contrôles,!de!références!à!des!méthodes!analytiques!et!de!critères! d'acceptation!appropriés,!qui!sont!des!limites!numériques,!des!fourchettes,!ou!d'autres! critères!pour!le!contrôle!décrit.!Elle!établit!un!ensemble!de!critères!auxquels!une!matière! doit!se!conformer!pour!être!considérée!comme!acceptable!pour!son!utilisation!prévue.!"!
La!conformité!aux!spécifications"!signifie!que!la!matière,!lorsqu'elle!est!contrôlée! conformément!aux!méthodes!analytiques!répertoriées!est!conforme!aux!critères! d'acceptation!répertoriés.!! Système":"Est!utilisé!dans!le!sens!d'un!ensemble!structuré!d'opérations!et!de!techniques! interactives!qui!sont!réunies!pour!former!un!tout!organisé.! Système"qualité":"Ensemble!de!tous!les!aspects!d’un!système!qui!met!en!œuvre!une! politique!qualité!et!veille!à!ce!que!les!objectifs!soient!atteints.!! Tendance":"Terme!statistique!se!référant!à!la!variabilité!d’une!ou!de!plusieurs!donnée(s).)! Validation":"Programme!documenté!qui!apporte!un!haut!degré!d'assurance!qu'un!procédé! spécifique,!une!méthode!ou!un!système,!fournira!de!manière!régulière!un!résultat!conforme! à!des!critères!d'acceptation!prédéterminés.! Zone"contrôlée":!Zone!construite!et!utilisée!de!manière!à!limiter!l'introduction!de! contaminations!éventuelles!(il!peut!être!approprié!d'utiliser!une!alimentation!d'air!de!classe! D),!ainsi!que!les!conséquences!d'une!fuite!accidentelle!d'organismes!vivants.!Le!degré!de! contrôle!exercé!doit!refléter!la!nature!de!l'organisme!utilisé.!Cette!zone!doit,!au!minimum,! être!maintenue!en!dépression!par!rapport!à!son!environnement!immédiat!et!permettre!une! élimination!efficace!des!contaminants!de!l'air.!! Zone"d'atmosphère"contrôlée":!Zone!dont!le!contrôle!de!la!contamination!particulaire!et! microbienne!dans!l'environnement!est!défini!et!qui!est!construite!et!utilisée!de!façon!à! réduire!l'introduction,!la!multiplication!ou!la!persistance!de!substances!contaminantes. !
Liste"des"abréviations":
! ! SQP":!Système!Qualité!Pharmaceutique! BPF":!Bonne!Pratiques!de!Fabrication! GMP":!Good!Manufacturing!Practices! AQ":!Assurance!Qualité! CSP":!Code!la!Santé!Publique!! ISO":!International!Organisation!for!Standardisation! ICH":!«!International!Council!of!Harmonisation!»!anciennement!«!International!Conference!of! Harmonisation!»! BIO":!Biotechnology!Innovation!Organization! IGBA":!International!Generic!and!Biosimilar!Medicines!Association"" WSMI":!World!Self!Medication!Industry! CAPA":!Corrective!and!Preventive!Action! HAS":!Haute!Autorité!de!Santé!! DLU":!Date!Limite!d’Utilisation! " " ! ! ! ! ! ! !INTRODUCTION":
"
[1]![2]!" ! Dans!l’union!européenne!et!plus!particulièrement!en!France,!toutes!les!entreprises! travaillent!autour!de!la!qualité,!que!ce!soit!pour!la!vente!de!produits!ou!de!services,!la! qualité!est!omniprésente.!La!qualité!est!selon!l’ISO!(International!Standard!Organisation),!«! l’aptitude!d’un!produit!ou!d’un!service!à!satisfaire!les!exigences!spécifiées!ou!implicites!du! client!»,!ici!le!patient.!C’est!en!fait!un!concept!global!qui!recouvre!à!la!fois!des!normes,!des! process!et!des!hommes. En!entreprise!la!notion!de!qualité!vient!du!taylorisme,!mouvement! qui!prône!la!«!meilleure!façon!de!produire!».!Les!entreprises!veulent!produire!un!produit!ou! un!service!de!qualité!et!qui!réponde!à!la!demande!et!aux!besoins!des!consommateurs.!! La!gestion!de!la!qualité!doit!concerner!tous!types!d’entreprises,!être!omniprésente!dans! chaque!service!et!impliquer!l’ensemble!du!personnel.!Dans!le!secteur!de!l’industrie! pharmaceutique,!un!contexte!réglementaire!spécifique!permet!d’encadrer!toutes!activités! d’une!entreprise.!C’est!au!service!«!Assurance!Qualité!»!de!veiller!à!la!bonne!application!des! exigences!et!référentiels!en!se!basant!sur!les!différents!textes,!normes!et!réglementations!et! donc!en!respectant!les!concepts!fondamentaux!de!la!qualité.!Tout!cela!permet!de!garantir!la! qualité!du!médicament!tout!au!long!de!son!cycle!de!vie!et!d’assurer!la!sécurité!des!patients.! La!qualité!a!pris!une!importance!considérable!au!cours!de!l’histoire!dans!l’industrie,!à!tel! point!que!des!outils!spécifiques!ont!été!créés!pour!permettre!son!management!et!son! amélioration!continue.! C’est!pour!cela!que!les!laboratoires!pharmaceutiques!mettent!en!place!un"système"qualité" pharmaceutique"(SQP),"assurant"un"management"optimal"de"la"qualité."Le!SQP!englobe!la! stratégie,!l’organisation,!la!performance,!la!conformité,!dans!toutes!les!dimensions! humaines!et!sociales!de!l’entreprise.!Ce!dernier!doit!être!bien!conçu!et!correctement!mis!en! œuvre!en!intégrant!principalement!les!bonnes!pratiques!de!fabrication!(BPF)!et!la!gestion!du! risque!qualité.!Le!SQP"implique!la!participation!active!de!la!direction,!de!tout!le!personnel,! doit!bénéficier!d’une!documentation!complète!et!son!efficacité!doit!faire!l’objet!d’une! surveillance.!! Mais!pour!assurer!sa!pérennité,!sa!performance!et!son!bon!développement,!il!est!impératif! pour!une!entreprise!d’effectuer!des!modifications!et!des!changements!dans!son!SQP.!!Que! ce!soit!au!niveau!de!son!organisation!ou!de!ses!procédés,!toutes!ces!évolutions!s’inscrivent! dans!une!démarche!d’amélioration!continue!de!la!qualité.! ! Dans!un!premier!temps,!cette!thèse!aura!pour!objectif!de!définir!la!notion!de!qualité!et!ses! concepts!fondamentaux!au!sein!d’une!industrie!pharmaceutique!et!d’effectuer!un!état!des! lieux!des!exigences!réglementaires!qui!s’y!appliquent.!! ! Dans!un!second!temps,!nous!expliquerons!précisément,!comment!est!façonné!un!système! qualité!pharmaceutique,!en!indiquer!quels!en!sont!les!enjeux!et!l’importance!qu’a!ce!dernier! dans!la!gestion!et!dans!l’amélioration!continue!de!la!qualité.! ! Pour!finir,!y!sera!expliqué!comment!s’organise!le!système!qualité!pharmaceutique!dans!une! entreprise!en!particulier!(Septodont,!laboratoire!où!j’ai!effectué!mon!alternance!pendant!1! an).!Puis!comment!à!travers!les!nouvelles!réglementations!européennes!/!internationales!et! les!nouvelles!politiques!internes!du!groupe!peutkon!améliorer!le!système!qualité! pharmaceutique!opérationnel!d’une!entreprise.!I"–"LA"QUALITE"DANS"L’INDUSTRIE"PHARMACEUTIQUE""
I.1!–!LES!CONCEPTS!FONDAMENTAUX!DE!LA!QUALITE!
[3]![4]![5]! I.1.1!k!Définition!de!la!qualité!! La!qualité!d’un!produit!ou!d’un!service!est!l’aptitude!d’une!entreprise!quel!que!soit!son! secteur!d’activité!à!répondre!aux!exigences!explicites!et!implicites!du!client.!Elle!se!traduit! par!la!mise!en!place!d’actions!au!sein!de!l’entreprise!ayant!pour!objectifs!principaux! d’améliorer!sa!compétitivité,!son!organisation!interne,!son!adaptation!à!son!environnement! et!aux!évolutions!réglementaires!et!commerciales.!Les!dangers!de!la!nonkqualité!par!le!coût! entrainé!peuvent!être!considérables!:!rappels!de!produits,!déficit!d’image,!perte!de!clients! etc.! I.1.2!k!Gestion!de!la!qualité!! La!gestion!de!la!qualité!dans!une!entreprise!pharmaceutique!s’organise!autour!d’un!système! mangement!de!la!qualité,!appelé!SQP.!Selon!les!BPF,!un!système!qualité!est!l’ensemble!de! tous!les!aspects!d’un!système!qui!met!en!œuvre!une!politique!qualité!et!veille!à!ce!que!les! objectifs!soient!atteints!(Voir!Partie!II).!Voici!quelques!points!importants!dans!la!gestion!de!la! qualité!:!! 1)"Démarche"qualité"(voir"I.1.6)":"La!démarche!qualité!est!l'ensemble!des!actions!menées! par!une!entreprise!pour!:" •! améliorer!la!qualité!et!la!gestion!de!la!qualité,! •! proposer!de!meilleurs!produits,!services!ou!prestations!aux!clients,! •! faire!évoluer!les!salariés! 2)"Audit"qualité":"Un!audit!qualité!est!l'évaluation!d'une!entreprise." •! Un!audit!qualité!externe!est!effectué!par!une!entreprise!d'audit!certifié!qui!va! évaluer!la!qualité!d'un!produit!ou!d'un!service.! •! Un!audit!qualité!interne!est!effectué!par!le!service!qualité!qui!va!évaluer!les!moyens! mis!en!œuvre!pour!créer!un!produit!ou!un!service!de!qualité.! L'audit!qualité!concerne!aussi!bien!le!personnel,!l'organisation!que!les!méthodes!de!travail.! L'audit!qualité!permet!de!vérifier!si!les!objectifs!de!qualité!sont!atteints.!Il!peut!se!conclure! par!une!certification.! 3)"Contrôle"qualité":"Dans!sa!démarche!qualité,!une!entreprise!peut!inclure!le!contrôle! qualité.!Le!contrôle!qualité!permet!de!savoir!si!les!produits!ou!les!services!vendus!par! l'entreprise!sont!conformes!:!aux!exigences!du!marché,!à!la!demande!du!client,!aux! législations!et!au!cahier!des!charges!de!l'entreprise.!Le!contrôle!qualité!analyse!aussi!les! conditions!de!retouche!ou!de!rejet!d'un!produit.! "4)"Assurance"qualité"(AQ)":"On!désigne!par!«!Assurance!qualité!»!un!moyen!d'obtenir! confiance!dans!l'assurance!de!la!qualité!c'estkàkdire!dans!l'aptitude!de!la!société!ou!de! l'organisation!à!satisfaire!le!niveau!de!qualité!désiré.!D'après!la!norme!ISO!8402k94! (actuellement!annulée),!l'assurance!qualité!c'est!«!Ensemble!des!activités!préétablies!et! systématiques!mises!en!œuvre!dans!le!cadre!du!système!qualité,!et!démontrées!en!tant!que! de!besoin,!pour!donner!la!confiance!appropriée!en!ce!qu'une!entité!satisfera!aux!exigences! pour!la!qualité.!»" 5)"Charte"qualité":"Une!charte!qualité!est!un!texte!court!qui!résume!les!engagements!en! termes!de!qualité!pris!par!:" •! une!entreprise,!un!groupe!d'entreprises,! •! une!catégorie!professionnelle,!un!ensemble!de!métiers,! •! un!secteur,!une!enseigne.! La!charte!qualité!est!une!pluskvalue,!elle!doit!être!comprise!par!tous!les!clients!mais!aussi!les! organismes!délivrant!les!certifications!ou!les!normes.! I.1.3!k!Qualité!externe! La!qualité!dite!externe!est!la!réponse!aux!attentes!des!clients.!Elle!se!mesure!donc!par!la! satisfaction!des!clients!ayant!consommé!le!produit!ou!le!service!vendu!par!l'entreprise.! Assurer!la!qualité!externe!est!vital!pour!une!entreprise.!Cela!permet!de!:! •! fidéliser!la!clientèle,! •! être!compétitif!face!à!la!concurrence,! •! de!dominer!le!marché!sur!lequel!elle!agit.! Pour!améliorer!la!qualité!externe,!plusieurs!méthodes!sont!à!la!disposition!de!l'entreprise! comme!les!sondages,!le!contrôle!qualité!ou!encore!l'audit!qualité.! I.1.4!k!Qualité!interne"[6]![7]" La!qualité!interne!concerne!l'organisation!de!l'entreprise.!Elle!regroupe!les!méthodes!pour! améliorer!la!production,!les!conditions!de!travail!et!le!management!d'une!entreprise.!Ces! méthodes!sont!appelées!des!outils!qualité,!l’ensemble!de!ces!outils!sera!expliqué!plus! précisément!dans!la!partie!«!gestion!du!risque!qualité!»,!mais!voici!déjà!quelques!outils! indispensables!:! k!5S":!La!méthode!5S!a!été!formalisée!dans!les!ateliers!industriels!de!Toyota,!entreprise! remarquablement!active!en!matière!de!formalisation!des!méthodes!de!travail,!elle! permet!d’améliorer!l’organisation!d’un!espace!de!travail.!C’est!une!méthode!simple,!facile!à! mettre!en!oeuvre!et!applicable!dans!de!nombreux!contextes:!historiquement!les!5S!ont! d’abord!été!appliqués!dans!des!ateliers!de!production!mais!on!peut!étendre!le!principe!à!un! «!open!space!»,!un!plan!de!travail,!un!bureau!et!même!un!garage.! !
! !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Figure!1!:!Signification!des!5S! k!Kaizen":"Le!système!Kaizen!est!un!outil!qui!va!permettre!l'amélioration!continue!d'une! société.!Cette!amélioration!ne!doit!pas!donner!lieu!à!un!investissement!financier!important.! Chaque!jour!des!petits!changements!sont!apportés!à!l’entreprise!afin!d’améliorer!la! productivité.!Pour!assurer!l’efficacité!du!système!Kaizen,!tous!les!employés,!cadres!ou!non! cadres,!doivent!participer!en!donnant!des!idées.! k!Roue"de"Deming"(voir!figure!5)! k!AMDEC":!Analyse!des!Modes!de!Défaillance,!de!leurs!Effets!et!de!leur!Criticité.! Cette!méthode!est!à!vocation!préventive.!C'est!un!précieux!outil!pour!s'assurer!de!la! faisabilité!d'un!cahier!des!charges!en!respect!des!spécifications!clients!et!des!exigences! réglementaires.!Cette!démarche!propose!de!lister!puis!d'organiser!les!modes!de!défaillances! prévisibles!et!les!conséquences!lors!de!la!conception!d'un!produit!ou!de!la!mise!en!oeuvre! d'un!processus.! ! !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! ! ! ! !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Figure!2:!Principe!de!l’AMDEC!
F"Six"Sigma":!Six!Sigma!signifie!la!marge!d'erreur!d'un!process.!C'est!une!notion!statistique.!1! Sigma!est!l'écart!type!(la!zone!autour!de!la!moyenne).!Le!but!est!que!le!process!de!qualité! est!une!fiabilité!quasi!absolue,!donc!qui!assure!une!fiabilité!jusqu'à!6!fois!l'écart!type.!Il!y!a!5! étapes!pour!la!méthode!6sigma,!qui!peut!être!schématisé!ainsi!:! ! ! ! Figure!3!:!Les!5!étapes!de!la!méthode!6Sigma! I.1.5!k!Équilibrer!la!qualité! Proposer!un!produit!ou!un!service!de!qualité!répond!à!un!équilibre.!Ce!dernier!est!fixé!par! chaque!entreprise.!Équilibrer!la!qualité,!c'est!satisfaire!le!consommateur!tout!en!optimisant! les!coûts!de!production.! •! Si!pour!améliorer!la!qualité!d'un!produit!ou!d'un!service!le!coût!de!production! augmente,!on!parle!de!«!sur"qualité"».! •! Si!au!contraire!le!produit!ou!le!service!ne!répond!pas!aux!attentes!des! consommateurs,!on!parle!de!«"non"qualité"».! Pour!résumer,!la!qualité!d’un!produit!ou!d’un!service!dépend!de!4!étapes!:! ! !
Qualité attendue Qualité conçue
Qualité perçue Qualité réalisée
CLIENT
I.1.6!k!Démarche!qualité!! Une!démarche!qualité!est!un!processus!volontaire!et!participatif!d’amélioration!continue! nécessitant!une!implication!totale!des!acteurs!de!l’entreprise,!du!salarié!au!dirigeant!en! passant!par!les!managers.!Elle!touche!l’ensemble!des!secteurs!clés!(stratégie,!ressource! humaine,!gestion!de!projets,!gestion!du!client,!développement!durable,!…)!de!l’entreprise.! Elle!constitue!un!facteur!de!mobilisation!de!l’entreprise!autour!de!trois!enjeux!:! •! Economique":!la!performance!économique!de!l’entreprise!;! •! Commercial!:!la!satisfaction!des!clients!;! •! Humain":!la!motivation!de!tous!les!acteurs!et!collaborateurs!vers!un!même!objectif.! Une!démarche!qualité!se!décline!en!une!série!d’actions!permettant!à!une!entreprise!de!:" •! Améliorer"sa"compétitivité":"! o! Accroître!la!qualité!de!ses!produits!et!services!;!! o! Attirer!et!fidéliser!les!clients!;! o! Accéder!à!de!nouveaux!marchés!;!! o! Se!différencier!de!ses!concurrents!par!la!reconnaissance!et!la!maîtrise!de!son! image!;!! o! Créer!un!environnement!propice!à!l’innovation.! ! •! Améliorer"son"organisation":!! o! Disposer!des!bonnes!compétences!;!! o! Impliquer!et!motiver!son!personnel!;!! o! Piloter!ses!activités!;!! o! Réduire!ses!coûts!et!ses!délais!;!! o! Pallier!tout!dysfonctionnement!;!! o! Mesurer!la!qualité!de!ses!prestations!pour!la!maintenir!et!l’améliorer.! •! S’adapter"aux"évolutions"commerciales,"réglementaires"et"à"son"environnement."! Mise"en"œuvre"d’une"démarche"qualité":"La!mise!en!œuvre!d’une!démarche!qualité! s’appuie!sur!le!principe!de!la!roue!de!Deming!ou!cycle!d’amélioration!continue." !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! ! ! !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Figure!5!:!La!roue!de!Deming!!
1)!Planifier":!Déterminer!les!objectifs!à!atteindre! 2)!Faire":!Mettre!en!œuvre!les!actions! 3)!Vérifier":!Vérifier!la!mise!en!œuvre! 4)!Réagir":!Définir!les!priorités!d’amélioration! «!J’écris"ce"que"je"fais,"je"fais"ce"que"j’écris"et"je"vérifie"que"ce"qui"est"écrit"et"fait.!»! C’est!une!démarche!globale!qui!vise!la!maîtrise!des!«!5M!»!:! F"Main"d’œuvre!:!Qualification!et!formation!des!intervenants,! k!Machines"et"moyens!:!Qualité!des!équipements!de!production!et!de!contrôle,! k!Méthodes"ou"modes"opératoires!:!Standardisation!et!reproductibilité,!respect!des! spécifications,! k!Milieu":!Environnement!de!travail!adapté,!propre,!ordonné,!sécurisé!…! k!Matériaux":!Qualité!des!approvisionnements!et!de!la!sousktraitance.! La!démarche!qualité!est!participative.!Elle!implique!l’ensemble!du!personnel!et!s’appuie!sur! un!engagement!fort!des!responsables.!Elle!peut!s'appuyer!sur!différents!outils!et!méthodes! en!fonction!des!objectifs!de!l'entreprise,!des!problèmes!rencontrés,!des!contraintes! commerciales!ou!réglementaires!ainsi!que!du!secteur!d'activité!de!l'entreprise.!!Aukdelà!du! prix,!la!qualité!des!produits!et!des!prestations!qui!les!accompagnent,!constituent!de! véritables!critères!de!différenciation!concurrentielle.!Par!exemple!les!entreprises!ont!des! exigences!de!qualité!et!de!performance!grandissantes!viskàkvis!de!leurs!fournisseurs.!De! même!que!les!clients!ont!des!exigences!croissantes!en!matière!de!qualité!mais!aussi!de! services.!L'amplification!de!la!diffusion!des!démarches!qualité!et!d'excellence!opérationnelle! dans!les!entreprises!est!nécessaire!pour!améliorer!leur!compétitivité.! La!qualité!est!donc!un!levier"de"compétitivité"=>!Qualité,!coûts,!délai!constituent!trois! contraintes!interdépendantes.!
I.2!–!LE!CONTEXTE!REGLEMENTAIRE
!! ! Pour!être!commercialisés,!les!médicaments!doivent!faire!l’objet!d’une!Autorisation!de!Mise! sur!le!Marché!(AMM)!délivrée!par!les!autorités!compétentes.!! Le!détenteur!de!cette!AMM!doit!fabriquer!un!produit!adapté!à!l'usage!et!ne!devant!pas! exposer!un!patient!à!un!risque!remettant!en!cause!la!sécurité,!la!qualité!ou!à!l'efficacité!du! produit.!En!effet,!la!fabrication,!l’importation,!l’exportation!ou!la!distribution!de! médicaments!se!fait!dans!le!cadre!d’un!établissement!pharmaceutique.!En!France,!leur! ouverture!est!autorisée!par!l’ANSM.! ! I.2.1!k!Les!Bonnes!Pratiques!de!Fabrication!des!médicaments!à!usage! humain!(Les!BPF)![8]! Afin!de!garantir!un!produit!de!qualité,!les!établissements!autorisés!doivent!produire!des! médicaments!selon!les!Bonnes!Pratiques!de!Fabrication!(BPF).!Mises!en!place!en!France!en! 1978,!les!BPF!sont!la!traduction!de!leur!équivalent!américain,!les!Good!Manufacturing! Practice!(GMP).!! !Les!BPF!sont!rattachées!au!Code!de!la!Santé!Publique!(CSP)!et!donnent!les!directives!à!suivre! pour!garantir!la!qualité!du!produit.!Constitué!de!9!chapitres!(Partie!1),!ce!texte!opposable! rassemble!toutes!les!exigences!qui!doivent!être!appliquées!par!les!industries! pharmaceutiques.!A!chaque!nouvelle!version,!des!annexes!sont!progressivement!ajoutées.!! ! Chapitre!1!k!Système!qualité!pharmaceutique!! Chapitre!2!k!Personnel! Chapitre!3!k!Locaux!et!matériels! Chapitre!4!k!Documentation! Chapitre!5!k!Production! Chapitre!6!k!Contrôle!de!la!qualité! Chapitre!7!k!Activités!externalisées! Chapitre!8!k!Réclamations,!défauts!qualité!et!rappels!de!médicaments! Chapitre!9!k!Autokinspections! ! ! I.2.2!k!International!Organisation!for!Standardisation!–!ISO![9]![11]! ! L’ISO!a!pour!traduction!française!"Organisation!Internationale!de!Normalisation".!Il!s’agit! d’une!organisation!non!gouvernementale!dont!l’objectif!principal!est!de!faciliter!la! coordination!et!l’unification!internationale!des!normes!industrielles.!Les!normes!ISO!sont! élaborées!par!des!comités!techniques!constitués!d’experts!appartenant!aux!secteurs! industriels,!techniques!et!économiques.!Dans!le!domaine!de!l’industrie!pharmaceutique,!les! normes!relatives!aux!bonnes!pratiques!de!management!de!la!qualité!sont!définies!dans!les! séries!ISO!9000,!ISO!9001,!ISO!9004!et!l’ISO13485!pour!les!dispositifs!médicaux.! ! F"ISO"9000":"2015"«""Système"de"management"de"la"qualité"–"Principes"essentiels"et" vocabulaire"»":"L'ISO!9000!:2015!décrit!les!concepts!fondamentaux!et!les!principes!du! management!de!la!qualité!qui!sont!applicables!à!toutes!les!entités!suivantes!:" •! Organismes!recherchant!des!performances!durables!par!la!mise!en!œuvre!d'un!système! de!management!de!la!qualité! •! Clients!cherchant!à!s'assurer!de!l'aptitude!d'un!organisme!à!fournir!régulièrement!des! produits!et!services!conformes!à!leurs!exigences!! •! Organismes!cherchant!à!s'assurer!que!leur!chaîne!d'approvisionnement!satisfera!leurs! exigences!relatives!aux!produits!et!services!! •! Organismes!et!parties!intéressées!cherchant!à!améliorer!la!communication!par!une! compréhension!mutuelle!du!vocabulaire!utilisé!dans!le!domaine!du!management!de!la! qualité!! •! Organismes!chargés!de!l'évaluation!de!la!conformité!aux!exigences!de!l'ISO!9001!! •! Prestataires!assurant!une!formation,!une!évaluation!ou!fournissant!des!conseils!dans!le! domaine!du!management!de!la!qualité!! •! Personnes!élaborant!des!normes!apparentées!
F"ISO"9001":2015""Systèmes"de"management"de"la"qualité"–"Exigences"":"ISO!9001!:2015! définit!les!critères!pour!un!système!de!management.!Il!s’agit!de!la!seule!norme!de!cette! famille!à!pouvoir!être!utilisée!pour!la!certification!(mais!ce!n’est!pas!une!obligation).!Toute! organisation,!grande!ou!petite,!quel!que!soit!son!domaine!d’activité,!peut!l’utiliser.!De!fait,! plus!d’un!million!d’entreprises!et!organismes!dans!plus!de!170!pays!appliquent!l’! ISO!9001:2015.! Cette!norme!repose!sur!un!certain!nombre!de!principes!de!management!de!la!qualité,! notamment!une!forte!orientation!client,!la!motivation!et!l’engagement!de!la!direction,! l’approche!processus!et!l’amélioration!continue.!ISO!9001!:2015!aide!à!s’assurer!que!les! clients!obtiennent!des!produits!et!services!uniformes!et!de!bonne!qualité,!avec,!en!retour,! de!belles!retombées!commerciales.! ! F"ISO"9004"«"Systèmes"de"management"de"la"qualité"–"Lignes"directrices"pour" l’amélioration"des"performances"»":"Cette!norme!décrit!les!éléments!constitutifs!d’un! système!de!management!de!la!qualité!et!fournit!les!lignes!directrices!de!la!démarche!à! mettre!en!œuvre!permettant!aux!entreprises!de!réaliser!des!performances!durables.! En!conclusion,!la!mise!en!place!d’une!démarche!de!management!de!la!qualité!a!pour!but! d’atteindre!certains!enjeux!:! ! k!Economiques!:!fidélisation!des!clients,!accroissement!des!parts!de!marché,!réduction!des! coûts!de!nonkqualité,!conservation!de!connaissances!et!des!pratiques!d’entreprise,! intégration!plus!efficace!des!nouveaux!collaborateurs.! ! k!Commerciaux!:!se!distinguer!des!concurrents,!conquérir!et!maintenir!des!gros!marchés.! ! k!Humains!et!techniques!:!formations!du!personnel,!intégration!des!nouveaux!collaborateurs,! opportunité!pour!"réveiller"!l’entreprise.! ! k!Autre!enjeu!possible!:!répondre!à!la!réglementation!en!vigueur.! ! ! !!!!!!Figure!6!:!Schéma!d’un!système!de!management!de!la!qualité![12]!
k!L'ISO"13485!«!Dispositifs!Médicaux!:!SMQ!»!énonce!les!exigences!relatives!au!système!de! management!de!la!qualité!lorsqu'un!organisme!doit!démontrer!son!aptitude!à!fournir! régulièrement!des!dispositifs!médicaux!et!des!services!associés!conformes!aux!exigences!des! clients!et!aux!exigences!réglementaires!applicables.!Ces!organismes!peuvent!être!impliqués! dans!une!ou!plusieurs!étapes!du!cycle!de!vie!incluant!la!conception!et!le!développement,!la! production,!le!stockage!et!la!distribution,!l'installation!ou!les!prestations!associées!d'un! dispositif!médical,!ainsi!que!la!conception,!le!développement!ou!la!prestation!d'activités! associées.! ! ! F"ISO"31000:2018,"Management"du"risque"–"fournit"des"principes,"un"cadre"et"des"lignes" directrices"pour"gérer"toute"forme"de"risque":"Les!organisations!qui!ont!recours!à!ISO!31000! augmentent!leurs!chances!d'atteindre!leurs!objectifs,!sont!mieux!à!même!de!cerner!les! opportunités!et!les!menaces!et!d'allouer!et!d'utiliser!efficacement!les!ressources!pour!le! management!des!risques.!L’ISO!31000!ne!se!prête!pas!à!des!fins!de!certification.!Elle!donne! des!orientations!pour!les!programmes!d'audit!internes!ou!externes.!Les!organisations!qui! l'utilisent!peuvent!évaluer!leurs!pratiques!en!matière!de!management!du!risque!au!regard! d'un!référentiel!reconnu!au!niveau!international,!qui!offre!des!principes!rigoureux!pour!un! management!et!une!gouvernance!efficaces." I.2.3!–!«!International!Conference!(or!Council)!of!Harmonisation!»!–!ICH![10]! ! Le!processus!ICH!«!International!Conference!(or!Council)!of!Harmonisation!»!est!né!en!avril! 1990!à!l’occasion!d’une!réunion!entre!autorités!compétentes!et!représentants!de!l’industrie! venant!de!l’Union!Européenne,!du!Japon!et!des!EtatskUnis.!C’est!un!processus! d’harmonisation!internationale!des!exigences!réglementaires!en!matière!de!médicaments!à! usage!humain!pour!obtenir!des!médicaments!de!bonne!qualité,!avec!des!niveaux!de!sécurité! et!d’efficacité!satisfaisants.!Le!moteur!de!cet!effort!d'harmonisation!est!la!nécessité! d'améliorer!la!disponibilité!des!produits!pharmaceutiques!et!de!répondre!aux!pressions!du! commerce!international!en!offrant!des!règles!techniques!suffisamment!complètes!et! uniformisées.!Le!but!recherché,!en!limitant!les!répétitions!inutiles!des!étapes! réglementaires,!est!d'accélérer!les!progrès!thérapeutiques!tout!en!réduisant!les!coûts!de! mise!au!point!des!médicaments.!! Avant!la!création!de!l’ICH,!les!industries!rencontraient!de!nombreuses!difficultés!dans!le! dépôt!de!dossiers!pour!la!mise!sur!le!marché!de!produits!dans!différents!pays!à!cause!des! différences!réglementaires.!Le!but!était!donc!d’utiliser!les!ressources!de!manière!plus! économique!et!de!réduire!les!délais!de!développement!et!de!disponibilité!des!nouveaux! produits,!tout!en!maintenant!la!qualité,!la!sécurité,!l’efficacité!et!en!respectant!les! obligations!réglementaires.!! ! L’ICH!est!divisé!en!4!grandes!thématiques!:! k!Quality!Guidelines"(=!Exigences!de!Qualité)! k!Safety"Guidelines!(=!Exigences!de!Sécurité)! k!Efficacy"Guidelines!(=!Exigences!d’Efficacité)! k!Multidisciplinary"Guidelines!(=Exigences!Multidisciplinaires)!! ! NB!:!A!travers!cette!thèse,!2!lignes!directrices!nous!intéressent!plus!particulièrement!:!l’ICH" Q9"(Gestion"du"risque"qualité)"et"l’ICH"Q10"(Système"Qualité"Pharmaceutique)."""
! !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Figure!7:!ICH!Guidelines!! ! I.2.3.1!–!Les!membres!et!observateurs!de!l’ICH! ! F"Les"«"Founding"Regulatory"Members"»":!La!Commission!Européenne,!la!FDA!et!le!ministère! japonais!de!la!santé,!du!travail!et!des!affaires!sociales.! F"Les"«"Founding"Industry"Members"»":!PhRMA!(Association!Américaine!de!la!Recherche!et! de!la!Fabrication!pharmaceutique),!JPMA!(Association!japonaise!des!fabricants! pharmaceutiques)!et!l’EFPIA!(Fédération!européenne!des!associations!et!des!industries! pharmaceutiques).! F"Les"«"Standing"Regulatory"Members"»":!Health!Canada!et!SwissMedic.! F"Les"«"Regulatory"Members"»":!Brésil,!Chine,!Singapour,!Corée!du!Sud! F"Les"«"Industry"Members"»":!BIO,!IGBA,!WSMI!(voir!liste!des!abréviations)!! F"Les"Observateurs":!Standing!Observers!(Observateurs!Permanents),!Legislative!or! Administrative!Authorities!(Autorités!législatives!ou!administratives),!Regional! Harmonisation!Initiatives!(RHIs!:!Initiatives!régionales!d'harmonisation)!etc..! I.2.3.2!–!La!structure!de!l’ICH!!!!!!! ! ! ! !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Figure!8!:!La!structure!de!l’ICH!
F"Les"auditeurs":!Société!d'audit!en!tant!que!commissaire!aux!comptes.!Les!auditeurs!sont! nommés!pour!une!période!de!deux!ans!et!peuvent!être!renommés.!La!responsabilité!des! auditeurs!consiste!à!vérifier!les!états!financiers!de!l'Association!à!la!fin!de!chaque!exercice! financier.! F"L’assemblée":!Les!membres!+!Les!observateurs.! F"MedDRA"Management"commitee":!Le!conseil!de!gestion!du!MedDRA,!le!MedDRA!est!un! dictionnaire!médical!international!pour!les!affaires!réglementaires.! F"ICH"Management"Committee":!Le!Comité!de!gestion!de!l’ICH!est!l'organe!qui!supervise!les! aspects!opérationnels!de!l’ICH!au!nom!de!tous!les!membres,!y!compris!les!questions! administratives!et!financières!et!la!supervision!des!groupes!de!travail!(GT).!Il!est!chargé!de! soumettre!des!recommandations!ou!des!propositions!à!l'Assemblée!en!préparation!des! discussions!de!l'Assemblée.! F"Les"coordinateurs"de"l’ICH":!Fondamentale!pour!le!bon!déroulement!de!l’ICH,!la! désignation!d’un!coordinateur!ICH!par!chacun!des!six!membres!fondateurs!permet!d’établir! un!contact!privilégié!avec!le!secrétariat!de!l’ICH!et!d’assurer!que!les!documents!soient! acheminés!jusqu’aux!personnes!concernées!dans!la!région!dont!le!coordinateur!est! responsable.! F"Le"secrétariat"de"l’ICH":!Le!Secrétariat!de!l’ICH!est!situé!à!Genève,!en!Suisse!et!il!est! principalement!en!charge!de!la!préparation!de!la!documentation!des!réunions!du!comité! directeur!de!l’ICH.!Au!moment!des!conférences!de!l’ICH,!le!secrétariat!est!également! responsable!de!la!documentation!technique!et!de!la!collaboration!entre!les!différents! intervenants.!! F"ICH"working"groups:!Un!groupe!de!travail!sur!l’ICH!est!établi!pour!chaque!sujet!technique! sélectionné!pour!l'harmonisation.!Il!existe!plusieurs!types!de!groupes!de!travail!sur!l’ICH! (EWG,!IWG,!Informal!working!group,!Discussion!group)! ! I.2.3.3!–!Processus!d’harmonisation! ! Les!activités!d'harmonisation!de!l'ICH!se!répartissent!en!4!catégories:!procédure!formelle!de! l'ICH,!procédure!de!questionskréponses,!procédure!de!révision!et!procédure!de! maintenance,!en!fonction!de!l'activité!à!entreprendre.! ! !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Figure!9!:!Processus!d’harmonisation!!
II"–"SYSTEME"MANAGEMENT"DE"LA"QUALITE"ET"SYSTEME"QUALITE"
PHARMACEUTIQUE!
" Pour!la!réglementation!française,!des!dizaines!de!normes!fournissent!un!ensemble!complet! d’exigences,!de!lignes!directrices,!de!principes!essentiels!et!d’éléments!qui!servent!aux! entreprises!pour!mettre!en!place!un!système!de!mangement!de!la!qualité!le!plus!complet!et! optimal!possible.!Il!s’agit!principalement!des!normes!ISO!9000,!ISO!9001,!ISO!9004,!ISO! 10001!à!ISO!10019,!ISO/TC176,!ISO/TR10013,!ISO/TR!10017,!ISO/TS!16949,!ISO/IEC!27001,! ISO!50001,!ISO!14001!etc…! Dans!le!cadre!d’une!thèse!en!rapport!avec!l’industrie!de!la!santé,!cette!partie!se!concentrera! principalement!sur!l’ISO!9000!«!Système!Management!de!la!Qualité!:!principes!essentiels!et! vocabulaire!»,!l’ISO!90001!«!SMQ!:!Exigences!»,!sur!les!Bonne!Pratiques!de!Fabrication!(BPF)! ainsi!que!les!lignes!directrices!ICH!Q9!et!ICH!Q10.! !II.1!–!SYSTEME!MANAGEMENT!DE!LA!QUALITE!!
[11]![12]![13]! ! II.1.1!–!Définition!du!SMQ! ! Selon"la"norme"ISOF9000":2015":!! «!Système!de!management!:!ensemble!d’éléments!corrélés!ou!en!interaction!d’un! organisme,!utilisés!pour!établir!des!politiques,!des!objectifs!et!des!processus!de!façon!à! atteindre!les!objectifs.!Les!éléments!du!système!de!management!comprennent!la!structure,! les!rôles!et!responsabilités,!la!planification,!le!fonctionnement!de!l’organisme,!les!politiques,! les!pratiques,!les!règles,!les!convictions,!les!objectifs!et!les!processus!permettant!d’atteindre! ces!objectifs.!Le!périmètre!d’un!système!de!management!peut!comprendre!l’ensemble!de! l’organisme,!des!fonctions!ou!des!sections!spécifiques!et!identifiées!de!l’organisme,!ou!une! ou!plusieurs!fonctions!dans!un!groupe!d’organismes.!! Système!de!management!de!la!qualité!(SMQ)!:!partie!d’un!système!de!management!relatif!à! la!qualité.!Un!SMQ!comprend!les!activités!par!lesquelles!l’organisme!identifie!ses!objectifs!et! détermine!les!processus!et!les!ressources!nécessaires!pour!obtenir!les!résultats!escomptés.! Le!SMQ!gère!les!processus!et!leurs!interactions!et!les!ressources!nécessaires!pour!fournir!de! la!valeur!et!obtenir!les!résultats!pour!les!parties!intéressées!pertinentes.!! Le!SMQ!permet!à!la!direction!d’optimiser!l’utilisation!des!ressources!en!tenant!compte!des! conséquences!de!leur!décision!à!court!terme!et!à!long!terme.!! Un!SMQ!fournit!les!moyens!d’identifier!les!actions!permettant!de!traiter!les!conséquences! prévues!et!imprévues!dans!la!réalisation!du!produit!et!du!service.!»! ! Selon"les"BPF":!«!Système!qualité!:"Ensemble!de!tous!les!aspects!d’un!système!qui!met!en! œuvre!une!politique!qualité!et!veille!à!ce!que!les!objectifs!soient!atteints.!»! ! Un!SMQ!fournit!un!cadre!pour!la!planification,!l’exécution,!la!surveillance!et!l’amélioration! des!performances!des!activités.!Un!SMQ!est!un!système!dynamique!qui!évolue!dans!le! temps!par!le!biais!de!périodes!d’amélioration!dans!le!but!de!gérer!les!activités!de! l’entreprise.!La!planification!d’un!système!de!management!de!la!qualité!n’est!pas!un! événement!singulier,!mais!plutôt!un!processus"continu.!Les!plans!évoluent!en!fonction!des! connaissances!acquises!par!l’organisme!et!des!changements!de!circonstances.!!C’est!pour!cela!qu’il!est!important!pour!un!organisme!de!surveiller!et!d’évaluer! régulièrement!la!mise!en!œuvre!du!plan!et!les!performances!du!système!de!management!de! la!qualité.!Des!indicateurs!minutieusement!étudiés!facilitent!ces!activités!de!surveillance!et! d’évaluation.!Par!exemple,!l’audit!est!un!moyen!d’évaluer!l’efficacité!du!système!de! management!de!la!qualité!afin!d’identifier!les!risques!et!de!déterminer!la!satisfaction!des! exigences.!Pour!que!les!audits!soient!efficaces,!des!preuves!tangibles!et!intangibles!doivent! être!recueillies.!Des!mesures!de!correction!et!d’amélioration!sont!prises!sur!la!base!de! l’analyse!des!preuves!réunies.!Les!connaissances!acquises!peuvent!conduire!à!une! innovation!permettant!d’améliorer"les"performances!du!système!de!management!de!la! qualité.!En!effet,!l’adoption!d’un!SMQ!relève!d’une!décision!stratégique!de!l’organisation!qui! peut!l’aider!à!améliorer!ses!performances!globales!et!fournir!une!base!solide!à!des!initiatives! permettant!d’assurer!sa!pérennité.!! En!mettant!en!œuvre!un!système!de!management!de!la!qualité!fondé!sur!la!Norme!ISO! 9001,!les!avantages!potentiels!pour!un!organisme!sont!donc!les!suivants:!! 1)!Aptitude!à!fournir!en!permanence!des!produits!et!des!services!conformes!aux!exigences! du!client!et!aux!exigences!légales!et!réglementaires!applicables!! 2)!Plus!grandes!opportunités!d’amélioration!de!la!satisfaction!du!client!! 3)!Prise!en!compte!des!risques!et!opportunités!associés!au!contexte!et!aux!objectifs!de! l’organisme!! 4)!Aptitude!à!démontrer!la!conformité!aux!exigences!spécifiées!du!système!de!management! de!la!qualité.!!! " II.1.2!–!Les!7!principes!du!management!de!la!qualité! 1)"L’Orientation"client":!Le!principal!objectif!du!management!de!la!qualité!est!de!satisfaire! les!exigences!des!clients!et!de!s’efforcer!d’aller!aukdevant!de!leurs!attentes.!Des! performances!durables!sont!obtenues!lorsqu’un!organisme!obtient!et!conserve!la!confiance! des!clients!et!des!autres!parties!intéressées.!Chaque!aspect!de!l’interaction!avec!les!clients! offre!une!opportunité!de!créer!plus!de!valeur!pour!le!client.!Comprendre!les!besoins! présents!et!futurs!des!clients!et!des!autres!parties!intéressées!contribue!aux!performances! durables!de!l’organisme.