ADHÉSION AU TRAITEMENT DE LA MALADIE RÉNALE
CHRONIQUE CHEZ LES QUÉBÉCOIS ÂGÉS DE 18 ANS OU PLUS
Thèse
Viet Thanh Truong
Doctorat en sciences pharmaceutiques (Pharmaco-épidémiologie)
Philosophiae doctor (Ph.D.)
Québec, Canada © Viet Thanh Truong, 2016
ADHÉSION AU TRAITEMENT DE LA MALADIE RÉNALE
CHRONIQUE CHEZ LES QUÉBÉCOIS ÂGÉS DE 18 ANS OU PLUS
Thèse
Viet Thanh Truong
Sous la direction de :
Jean-Pierre Grégoire, directeur de recherche
Jocelyne Moisan, codirectrice de recherche
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Résumé de la thèse Introduction
La progression de la maladie rénale chronique (MRC) augmente le risque des maladies cardiovasculaires. L'hypertension, le diabète et la dyslipidémie sont à la fois des facteurs de risque et des comorbidités de la MRC. Chez les individus souffrant de MRC, la persistance et l'observance du traitement de ces facteurs de risque, i.e. le traitement antihypertenseur (TAH), le traitement hypolipémiant (THL) et le traitement antidiabétique (TAD) contribuent à réduire le risque de mortalité et de morbidité cardiovasculaires. Néanmoins, la persistance et l'observance de ces traitements restent encore peu étudiées chez les individus ayant la MRC.
Objectifs
Spécifiquement pour chacun des trois traitements (TAH, THL et TAD), une étude de cohorte a été menée dans le but : 1) d'estimer la persistance à prendre le traitement un an après le début du traitement; 2) d'estimer l'observance du traitement au cours de l'année suivant le début du traitement chez les persistants; 3) d'identifier les facteurs associés à la persistance; et 4) d'identifier les facteurs associés à l'observance.
Méthodologie
Nous avons utilisé les banques de données administratives de la Régie de l'assurance maladie du Québec (RAMQ) pour mener trois études de cohorte chez les personnes âgées de 18 ans ou plus. Une étude a été conduite chez les individus qui ont commencé un TAH, l'autre conduite chez les patients ayant commencé un THL et la dernière menée chez les nouveaux utilisateurs de TAD. Les individus qui poursuivaient encore leur traitement un an après son début ont été considérés persistants. Parmi les persistants, les patients qui ont eu une proportion de jours couverts (PJC) ≥ 80 % ont été considérés observants. Les facteurs associés à la persistance et ceux associés à l'observance ont été identifiés à l'aide d'une régression de Poisson modifiée.
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Résultats
Parmi les 7 119 patients ayant débuté un TAH, 78,8 % ont été persistants et 87,7 % des persistants ont été observants. Les individus qui étaient plus susceptibles d'être persistants se trouvaient dans le groupe des utilisateurs de monothérapie d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IECA) (Rapport de prévalences (RP) : 1,20; intervalle de confiance (IC) à 95 % : 1,13-1,27), d'antagonistes du récepteur de l'angiotensine II (ARA) (1,22; 1,14-1,31), de bloquants des canaux calciques (BCC) (1,20; 1,14-1,26), de bêta-bloquants (BB) (1,16; 1,10-1,23) et de multithérapie (1,31; 1,25-1,38) (référence : monothérapie de diurétiques (DIU)). Les individus qui étaient plus susceptibles d'être observants étaient les utilisateurs de monothérapie d'IECA (1,08; 1,03-1,04), de BB (1,10; 1,05-1,15), de BCC (1,10; 1,05-1,15) et de multithérapie. Des 14 607 individus ayant débuté un THL, 80,7 % ont persisté à le prendre; de ces derniers, 88,7 % étaient observants du THL. Les patients qui étaient plus susceptibles d'être persistants étaient ceux ayant un statut socio-économique (SSE) faible (1,03; 1,01-1,06) (référence : SSE élevé) et ceux dont le traitement initial avait été prescrit par un néphrologue (1,06; 1,04-1,09) (référence : omnipraticien). Les individus qui étaient plus susceptibles d'être observants étaient ceux âgés ≥ 66 ans (référence : 18-65) (1,04; 1,01-1,07), ceux ayant un SSE faible (1,08; 1,06-1,10) et ceux qui avaient pris plus de 12 médicaments différents (référence : <7) (1,03; 1.00-1,05).
Sur un total de 6 671 individus ayant débuté un TAD, 76,9 % ont persisté à prendre le traitement. Parmi les persistants, 87,9 % étaient observants. Les individus ayant un SSE faible (1,04; 1,01-1,07) (référence : SSE élevé) ou une multithérapie (1,12; 1,08-1,16) (référence : monothérapie de metformine) étaient plus susceptibles d'être persistants, tout comme ceux ayant une comorbidité dont l'hypertension artérielle (1,04; 1,01-1,07), la dyslipidémie (1,06; 1,03-1,10), l'accident vasculaire cérébral (AVC) (1,05; 1,01-1,11) ou la maladie coronarienne (1,03; 1,01-1,06). Les individus plus susceptibles d'être observants étaient ceux ayant un SSE moyen (1,03; 1,01-1,07) ou une multithérapie (1,06; 1,03-1,09).
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Conclusion
Peu importe le traitement initié par les individus souffrant de MRC, environ 30% des patients ne seraient pas persistants un an après le début du traitement ou observants dans l’année suivant l’initiation. Certains facteurs sont associés de façon consistante à la persistance, par exemple l'AVC, la maladie coronarienne et le nombre de visites médicales, alors que l'âge et le SSE sont associés à l'observance peu importe que le traitement initial soit un TAH, un THL ou un TAD.
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Abstract Introduction
As chronic kidney disease (CKD) progresses, the risk of cardiovascular diseases increases. Hypertension, diabetes and dyslipidemia are often seen as risk factors and co-morbidity in patients with CKD. For those who undertake an antihypertensive drug (AHD), a lipid-lowering drug (LLD) or an antidiabetic drug (AD), persistence and compliance with those treatments are important to benefit from the expected reduction in cardiovascular morbidity and mortality. Persistence and compliance with these drug treatments have not been well studied in patients with CKD.
Objectives
From each of three treatments, i.e. AHD, LLD and AD, in CKD patients, our study aimed 1) to estimate the persistence with treatment one year after treatment initiation; 2) among those persisting, to estimate compliance in the year following treatment initiation; 3) to identify factors associated with persistence; and 4) to identify factors associated with compliance.
Methods
Using Quebec administrative databases, we carried out three cohort studies composed of individuals aged ≥18 years, the first one of patients who had started any AHD, the second one of individuals who had initiated any LLD and the last one of individuals who had started any AD between January 1, 2000 and December 31, 2011. Individuals still undergoing treatment with any of these drugs one year after their first claim were considered persistent. Of these, we considered compliant those with a supply of drugs for ≥80% of days during the first year of treatment. We identified factors associated with persistence and with compliance using modified Poisson regression.
Results
Among 7,119 eligible patients, 78.8% were persistent and 87.7% of those persisting were compliant with their AHD. Patients more likely to be persistent were users of
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angiotensin-converting enzyme inhibitor monotherapy (ACEI) (PR: 1.20; 95% CI: 1.13-1.27), angiotensin II receptor blocker monotherapy (ARB) (1.22; 1.14-1.31), calcium channel blocker monotherapy (CCB) (1.20; 1.14-1.26), beta-blocker monotherapy (BB) (1.16; 1.10-1.23) and multitherapy (1.31; 1.25-1.38) (vs. diuretic monotherapy (DIU)). Individuals more likely to be compliant were users of ACEI (1.08; 1.03-1.014), BB (1.10; 1.05-1.15), CCB (1.10; 1.05-1.15) and multitherapy (1.15; 1.11-1.20).
Among 14,607 eligible individuals who initiated a LLD, 80.7% were persistent and 88.7% of these were compliant with their LLD. Individuals more likely to be persistent with LLD were patients with a low socio-economic status (SES) (1.03; 1.01-1.06) (vs. high SES) and patients whose treatment was initiated by a nephrologist (1.06; 1.04-1.09) (vs. general practitioner). Individuals who were more likely to be compliant were patients aged ≥66 years (vs. 18-65) (1.04; 1.01-1.07), patients with a low SES (1.08; 1.06-1.10) and those who used ≥12 distinct drugs (vs. <7) (1.03; 1.0-1.05).
Of the 6,671 individuals who initiated an AD, 76.9% were persistent with their AD treatment. Of those, 87.9% were compliant. Individuals with a low SES (1.04; 1.01-1.07) (vs. high SES), those on a multitherapy (1.12; 1.08-1.16) (vs. metformin monotherapy) and those who had one comorbidity such as hypertension (1.04; 1.01-1.07), dyslipidemia (1.06; 1.03-1.10), stroke (1.05; 1.11) or coronary disease (1.03; 1.01-1.06) were more likely to be persistent. Individuals more likely to be compliant were those with a medium SES (1.03; 1.01-1.07) or a multitherapy (1.06; 1.03-1.09).
Conclusions
One year after treatment initiation, about 30% of CKD patients were either no longer taking or had not been compliant with the treatment regardless of the type of treatment initiated. We found some factors consistently associated with persistence including stroke, coronary disease and number of physician visits, while age and SES were consistently associated with compliance regardless of the type of treatment.
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TABLE DES MATIÈRES
RÉSUMÉ DE LA THÈSE ... III ABSTRACT ... VI TABLE DES MATIÈRES ... VIII LISTE DES TABLEAUX ... XII LISTE DES FIGURES ... XIII LISTE DES ABRÉVIATIONS ... XIV LEXIQUE ... XVII DÉDICACES ... XVIII REMERCIEMENTS ... XIX AVANT-PROPOS ... XXI 1 CHAPITRE I : INTRODUCTION ... 1 1.1 PROBLÉMATIQUE ... 1 1.2 OBJECTIFS DE LA THÈSE ... 4 1.3 STRUCTURE DE LA THÈSE ... 5
2 CHAPITRE 2 : ÉTAT DES CONNAISSANCES ... 6
2.1 PORTRAIT DE LA MALADIE RÉNALE CHRONIQUE ... 6
2.1.1 Définition, classification, pathogenèse et diagnostic ... 6
2.1.2 Fardeaux épidémiologique et économique ... 9
2.1.3 Facteurs de risque de la MRC ... 10
2.1.4 Complications ... 11
2.2 TRAITEMENT DE LA MALADIE RÉNALE CHRONIQUE ... 12
2.2.1 Traitement de l’hypertension artérielle ... 13
2.2.2 Traitement du diabète ... 13
2.2.3 Traitement de la dyslipidémie ... 14
2.2.4 Traitement de la protéinurie ... 15
2.2.5 Traitement des troubles du métabolisme des minéraux ... 15
2.2.6 Traitement de l’anémie ... 16
2.2.7 Suppléance rénale ... 16
2.2.8 Changement du mode de vie ... 17
2.3 ADHÉSION AU TRAITEMENT ET MÉTHODES SERVANT À MESURER L’ADHÉSION AU TRAITEMENT ... 17
2.3.1 Définition et importance de l’adhésion au traitement ... 17
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2.3.3 Méthodes servant à mesurer l'adhésion au traitement ... 21
2.3.4 Méthodes servant à mesurer la persistance à prendre le traitement ... 22
2.3.5 Méthodes servant à mesurer l’observance du traitement médicamenteux ... 24
2.3.6 Persistance et observance du traitement antihypertenseur ... 28
2.3.7 Persistance et observance du traitement hypolipémiant ... 30
2.3.8 Persistance et observance du traitement antidiabétique ... 31
2.4 FACTEURS ASSOCIÉS À L’ADHÉSION AU TRAITEMENT ... 32
3 CHAPITRE 3 : OBJECTIFS DE LA THÈSE ... 35
4 CHAPITRE 4 : MÉTHODOLOGIE ... 36
4.1 SOURCES DE DONNÉES, DEVIS, ET POPULATION À L’ÉTUDE ... 36
4.1.1 Sources de données ... 36
4.1.2 Devis et populations à l’étude ... 37
4.1.3 Étude sur les nouveaux utilisateurs (New-user design) ... 39
4.2 MESURES DE L’ADHÉSION AU TRAITEMENT ... 40
4.2.1 Mesure de la persistance ... 40
4.2.2 Mesure de l’observance ... 40
4.3 DÉTERMINER LES FACTEURS ASSOCIÉS À L’ADHÉSION AU TRAITEMENT ... 41
4.4 ANALYSES STATISTIQUES ... 41
4.5 CONSIDÉRATIONS ÉTHIQUES ... 43
5 CHAPITRE 5 : ARTICLE 1 : LA PERSISTANCE ET L’OBSERVANCE DU TRAITEMENT ANTIHYPERTENSEUR NOUVELLEMENT INITIÉ CHEZ LES PERSONNES AYANT LA MALADIE RÉNALE CHRONIQUE ... 44
5.1 RÉSUMÉ DE L'ÉTUDE ... 44 5.2 ABSTRACT ... 45 5.3 INTRODUCTION ... 46 5.4 METHODS... 47 5.4.1 Data sources ... 47 5.4.2 Study population ... 48 5.4.3 Variables ... 48 5.4.4 Statistical analysis ... 49 5.5 RESULTS ... 50 5.6 DISCUSSION ... 51 5.7 CONCLUSION ... 55 5.8 ACKNOWLEDGEMENTS ... 56
6 CHAPITRE 6 : ARTICLE 2 : LA PERSISTANCE ET L’OBSERVANCE DU TRAITEMENT HYPOLIPÉMIANT NOUVELLEMENT INITIÉ CHEZ LES PERSONNES AYANT LA MALADIE RÉNALE CHRONIQUE ... 71
6.1 RÉSUMÉ DE L'ÉTUDE ... 71
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6.3 INTRODUCTION ... 73
6.4 METHODS... 74
6.4.1 Study design and data sources ... 74
6.4.2 Study population ... 75
6.4.3 Persistence and compliance ... 75
6.4.4 Statistical analysis ... 77
6.5 RESULTS ... 77
6.6 DISCUSSION ... 78
6.7 CONCLUSION ... 83
6.8 ACKNOWLEDGEMENTS ... 84
7 CHAPITRE 7 : ARTICLE 3: LA PERSISTANCE ET L’OBSERVANCE DU TRAITEMENT ANTIDIABETIQUE NOUVELLEMENT INITIÉ CHEZ LES PERSONNES AYANT LA MALADIE RÉNALE CHRONIQUE ... 97
7.1 RÉSUMÉ DE L'ÉTUDE ... 97
7.2 ABSTRACT ... 98
7.3 INTRODUCTION ... 99
7.4 METHODS... 101
7.4.1 Study design and data sources ... 101
7.4.2 Study population ... 101 7.4.3 Outcome variables ... 102 7.4.4 Statistical analysis ... 103 7.5 RESULTS ... 104 7.6 DISCUSSION ... 104 7.7 CONCLUSION ... 107 7.8 ACKNOWLEDGEMENTS ... 108
8 CHAPITRE 8: DISCUSSION GÉNÉRALE ... 123
8.1 SYNTHÈSE DES RÉSULTATS ... 123
8.1.1 La persistance, l'observance et les facteurs associés à la persistance et à l'observance du traitement antihypertenseur ... 123
8.1.2 La persistance, l'observance et les facteurs associés à la persistance et à l'observance du traitement hypolipémiant ... 124
8.1.3 La persistance, l'observance et les facteurs associés à la persistance et à l'observance du traitement antidiabétique ... 124
8.2 DISCUSSION GÉNÉRALE ... 125
8.3 FORCES ET LIMITES DES ÉTUDES ... 128
8.3.1 Forces des études ... 128
8.3.2 Limites des études ... 129
9 CHAPITRE 9: CONCLUSIONS, RECOMMANDATIONS ET PERSPECTIVES FUTURES ... 131
xi
9.1 CONCLUSIONS ... 131
9.2 RECOMMANDATIONS ET PERSPECTIVES FUTURES ... 131
RÉFÉRENCES BILIOGRAPHIQUES ... 133
ANNEXE ... 147
ANNEXE 1.MÉTHODES POUR ESTIMER LE TAUX DE FILTRATION GLOMÉRULAIRE (TFG) ... 147
A1.1 Équation de Cockcroft-Gault ... 147
A1.2 Équation de MDRD ... 147
A1.3 Équation de CKD-EPI ... 147
ANNEXE 2.CODES DIAGNOSTIC PERMETTANT D’IDENTIFIER LA MALADIE RÉNALE CHRONIQUE SELON LA CLASSIFICATION INTERNATIONALE DES MALADIES-9ÈME RÉVISION (CIM-9) ET L’ÉQUIVALENT DANS LA 10ÈME VERSION (CIM-10) ... 149
ANNEXE 3.LISTE DES MÉDICAMENTS D’INTÉRÊT AVEC LE CODE ATC ... 151
A3.1 Liste des antihypertenseurs ... 151
A3.2 Liste des antidiabétiques ... 152
A3.3 Liste des hypolipémiants ... 152
ANNEXE 4.RÉSULTATS DES ANALYSES DE SENSIBILITÉS POUR LA PERSISTANCE ET L'OBSERVANCE DES TRAITEMENTS ... 154
A4.1 Résultats des analyses de sensibilité de la cohorte des nouveaux utilisateurs d'antihypertenseurs ... 154
A4.2 Résultats des analyses de sensibilité de la cohorte des nouveaux utilisateurs d'hypolipémiants ... 170
A4.3 Résultats des analyses de sensibilité de la cohorte des nouveaux utilisateurs d'antidiabétiques ... 185
xii
Liste des tableaux
Tableau 2.1 Classification de la maladie rénale chronique selon les stades ... 8 Tableau 5.1 Characteristics of the 7,119 patients according to persistence with
antihypertensive drug treatment 365 days after treatment initiation ... 57 Tableau 5.2 Characteristics of the 5,609 patients persistent with antihypertensive drug
treatment according to their compliance with antihypertensive drug
treatment in the 365-day period after treatment initiation ... 63 Tableau 6.1 Characteristics of the 14,607 individuals according to persistence with lipid-lowering drug treatment 365 days after treatment initiation ... 85 Tableau 6.2 Characteristics of the 11,792 individuals according to compliance with
lipid-lowering drug treatment among those who were persistent 365 days after treatment initiation ... 90 Tableau 7.1 Characteristics of the 6,671 patients according to persistence with
andiabetic drug treatment 365 days after treatment initiation ... 109 Tableau 7.2 Characteristics of the 5,128 patients persistent with antidiabetic drug
treatment according to their compliance with antidiabetic drug treatment in the 365-day period after treatment initiation ... 115
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Liste des figures
Figure 5.1 Selection of study population: Patients newly diagnosed for CKD who
initiated an antihypertensive drug at time of CKD diagnosis or after ... 69 Figure 5.2 Persistence and compliance measurement... 70 Figure 6.1 Selection of study population: Patients newly diagnosed for CKD who
initiated a lipid-lowering drug at time of CKD diagnosis or after ... 95 Figure 6.2 Persistence and compliance measurement... 96 Figure 7.1 Selection of study population: Patients newly diagnosed for CKD who
initiated an antidiabetic drug at the time of CKD diagnosis or after ... 121 Figure 7.2 Persistence and compliance measurement ... 122
xiv
Liste des abréviations
ACEI Angiotensin-converting enzyme inhibitor
AD Antidiabetic drug
AH Antihypertenseur
AHD Antihypertensive drug
ARA Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ARB Angiotensin II receptor blocker
ATC Anatomical therapeutic chemical classification system ou Classification anatomique, thérapeutique et chimique
AVC Accident vasculaire cérébral
BB Bêta-bloquant ou β-blocker
BCC Bloquants des canaux calciques CCB Calcium channel blocker
CHU Centre hospitalier universitaire
CI Confidence interval
CIM-10 Classification internationale des maladies- 10e version
CIM-9 Classification internationale des maladies- 9e version
CKD Chronic kidney disease
CKD-EPI Chronic kidney disease epidemiology collaboration equation CMG Continuous measure of medication gaps
CMOS Continuous multiple interval measure of oversupply
CSA Continuous, single-interval measure of medication availability DBR Days between fills adherence rate
xv
DIU Diurétique
GIS Guaranteed income supplement
Hb Hémoglobine
HbA1c Hémoglobine glyquée
HDL-C High density lipoprotein-cholesterol
HL Hypolipémiant
HPT Hormone parathyroïdienne
IC 95% Intervalle de confiance à 95 %
ICD-10 International classification of diseases- 10th version
ICD-9 International classification of diseases- 9th version
IECA Inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine ISQ Institut de la statistique du Québec
LDL-C Low density lipoprotein-cholesterol
LLD Lipid-lowering drug
MDRD Modification of diet in renal disease equation
Med-Écho Maintenance et exploitation des données pour l’étude de la clientèle hospitalière
MPR Medication possession ratio
MPRm Medication possession ratio modified MRC Maladie rénale chronique
NAM Numéro d'assurance maladie
NHANES National health and nutrition examination survey OMS Organisation mondiale de la santé
xvi
OR Odds ratio
PDC Proportion of days covered PJC Proportion des jours couverts
PR Prevalence ratio
RAMQ Régie de l'assurance maladie du Québec RCR Refill compliance rate
RP Rapport de prévalences
RPAM Régime public d'assurance médicament
SES Socio-economic status
SSE Statut socio-économique TAD Traitement antidiabétique TAH Traitement antihypertenseur THL Traitement hypolipémiant TFG Taux de filtration glomérulaire
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Lexique
Cette thèse a été rédigée en langue française. Ce lexique a été élaboré pour faciliter la lecture de cette thèse. Il inclut les termes en français et leurs correspondants en anglais.
Termes en français Termes en anglais
Adhésion au traitement Treatment adherence
Étude sur les nouveaux utilisateurs New-user design
Hypolipémiant Lipid-lowering drug
Lignes directrices Practice guidelines
Maladie rénale chronique Chronic kidney disease, chronic kidney failure, chronic renal disease, chronic renal failure
Observance du traitement Treatment compliance Persistance à prendre le traitement Treatment persistence
Rapport de prévalences Prevalence ratio
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Dédicaces
À mes parents qui, grâce à leurs tendres encouragements, m'ont donné de l'énergie et du courage pour poursuivre mes études.
À mes deux amours, ma femme et mon fils, leurs encouragements et persévérances m'ont donné du courage, du bonheur pour persister dans mes études.
À mes frères et sœurs qui ont toujours été à mes côtés pendant toutes mes années d'étude.
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Remerciements
À mon directeur de recherche, Professeur JEAN-PIERRE GRÉGOIRE, pour m'avoir guidé, pour sa patience, pour exigence de rigueur académique, pour sa confiance envers mes projets et pour ses encouragements pour que je puisse finalement terminer cette belle aventure appelée DOCTORAT.
À ma codirectrice, Professeure JOCELYNE MOISAN, pour ses bons commentaires, pour sa patience et sa confiance en mes compétences tout au long de ma thèse.
À ma petite famille, ma femme et mon fils, pour leur patience, pour leurs encouragements et en particulier pour leur présence permanente peu importe que je sois en joie ou en détresse.
À mes parents et à mes frères et sœurs pour leur patience, pour leur soutien et leurs encouragements, non pas seulement tout au long de ma thèse mais également tout au long de ma vie.
À mes chers amis au sein de la Chaire sur l'adhésion aux traitements de l'Université Laval dont je mentionne quelques noms : Adjo, André, Arsène, Carlotta, Catherine, Georges, Hervé, Mariam, Mirette, Myriam, Richi et les autres pour leurs conseils, leurs partages et leur grande disponibilité à mes besoins tout au long de mon doctorat. Malgré que nous partagions un petit local, je peux dire que j'ai vécu une très belle période de ma vie avec vous tous. Merci mille fois à vous!!!
À mes chers amis vietnamiens et internationaux : Van Tung, Van Toan, Trung Thien, Thanh Binh, Duc Tho, Ho Cuong, Thanh Khuong, Xuan Thang, Van Anh, Ngoc Anh, Nhung, Amélie, Alexandre, Sébastien, Sarah... pour leur aide et leurs encouragements au début de mon séjour au Canada et également tout au long de mon doctorat.
À tous les professeurs de la Chaire sur l'adhésion aux traitements pour leurs conseils formateurs et pour leurs sincères encouragements dès mes premiers jours à la Chaire jusqu'à la dernière phase de mes études doctorales.
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À Éric Demers, le statisticien de la Chaire sur l'adhésion aux traitements, pour sa grande disponibilité chaque fois que j'avais besoin de ses conseils pour les analyses statistiques et à Norma Perez pour son assistance lors de la soumission des articles. À tous les membres de la Chaire sur l'adhésion aux traitements et à tous les membres de l'Axe santé des populations et pratiques optimales en santé, pour leur soutien tout au long de ma thèse de doctorat.
À la Faculté de pharmacie de l'Université de Médecine et Pharmacie de Hué, pour le soutien et les encouragements tout au long de mes études.
À la Faculté de pharmacie de l'Université Laval, pour le soutien tout au long de mon doctorat.
Au Programme Canadien de Bourses de la Francophonie (PCBF), pour le soutien financier et pour les encouragements qui m'ont aidé à poursuivre mon programme de doctorat jusqu'à terme.
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Avant-propos
Cette thèse se compose de trois articles présentés ci-dessous. Le premier article a été publié dans une revue avec comité de pairs (Patient Preference and Adherence). Le deuxième sera bientôt soumis dans une revue avec comité de pairs en fin d'été 2016. Le troisième sera aussi soumis dans une autre revue avec comité de pairs juste après la soumission du deuxième article en fin d'été 2016.
1. Persistence and compliance with newly initiated antihypertensive drug treatment in patients with chronic kidney disease.
Viet Thanh Truong MSc, Jocelyne Moisan PhD, Edeltraut Kröger PhD, Serge Langlois MD, Jean-Pierre Grégoire PhD, FCAHS.
La contribution des coauteurs à la rédaction de l'article :
Viet Thanh Truong :
Auteur principal, j'ai réalisé la revue de littérature sur la persistance et l'observance du traitement antihypertenseur et les facteurs associés à la persistance et à l'observance de ce traitement, j'ai défini le problème, la méthodologie et les variables en collaboration avec les coauteurs, j'ai rédigé les programmes SAS avec l'aide d'un statisticien et réalisé des analyses statistiques, puis participé à l'interprétation des résultats. Par la suite, j'ai co-rédigé la première version de l'article et commenté toutes les versions subséquentes. Enfin, j'ai participé à la soumission de l'article.
Jean-Pierre Grégoire :
Directeur de recherche de ma thèse, professeur titulaire à la Faculté de Pharmacie de l'Université Laval, auteur de correspondance de l'article. Il a participé à la définition du problème, de la méthodologie et des variables. Il a procédé à l'acquisition des bases de données du projet. Il a supervisé la planification et l'exécution des analyses statistiques. Il a aussi participé à l'interprétation des résultats, a co-rédigé la première version de l'article et révisé toutes les versions subséquentes à titre d'auteur de correspondance.
xxii Jocelyne Moisan :
Codirectrice de recherche de ma thèse, professeure titulaire à la Faculté de Pharmacie de l'Université Laval. Elle a participé à la définition du problème, de la méthodologie et des variables. Elle a procédé à l'acquisition des bases de données du projet. Elle a supervisé la planification et l'exécution des analyses statistiques. Elle a aussi participé à l'interprétation des résultats et commenté toutes les versions subséquentes de l'article. Edeltraut Kroger :
Chercheuse au Centre d'excellence sur le vieillissement de Québec. Elle a participé à l'interprétation des résultats et commenté toutes les versions subséquentes de l'article. Serge Langlois :
Professeur titulaire à la Faculté de Médecine de l'Université Laval. Il a participé à l'interprétation des résultats et commenté toutes les versions subséquentes de l'article.
2. Persistence and compliance with newly initiated lipid-lowering drug treatment in patients with chronic kidney disease.
Viet Thanh Truong MSc, Jocelyne Moisan PhD, Edeltraut Kröger PhD, Jean-Pierre Grégoire PhD, FCAHS.
La contribution des coauteurs à la rédaction de l'article :
Viet Thanh Truong :
Auteur principal, j'ai réalisé la revue de littérature sur la persistance et l'observance du traitement hypolipémiant et les facteurs associés à la persistance et à l'observance de ce traitement, j'ai défini le problème, la méthodologie et les variables en collaboration avec les coauteurs, j'ai rédigé les programmes SAS avec l'aide d'un statisticien et réalisé des analyses statistiques et puis participé à l'interprétation des résultats. J'ai ensuite rédigé la première version de l'article et révisé les versions subséquentes selon les commentaires des coauteurs.
xxiii Jean-Pierre Grégoire :
Directeur de recherche de ma thèse, professeur titulaire à la Faculté de Pharmacie de l'Université Laval, auteur de correspondance de l'article. Il a participé à la définition du problème, de la méthodologie et des variables. Il a procédé à l'acquisition des bases de données du projet. Il a supervisé la planification et l'exécution des analyses statistiques. Il a aussi participé à l'interprétation des résultats et commenté toutes les versions subséquentes de l'article.
Jocelyne Moisan :
Codirectrice de recherche de ma thèse, professeure titulaire à la Faculté de Pharmacie de l'Université Laval. Elle a participé à la définition du problème, de la méthodologie et des variables. Elle a procédé à l'acquisition des bases de données du projet. Elle a supervisé la planification et l'exécution des analyses statistiques. Elle a aussi participé à l'interprétation des résultats et commenté toutes les versions de l'article.
Edeltraut Kroger :
Chercheuse au Centre d'excellence sur le vieillissement de Québec. Elle a participé à l'interprétation des résultats et commenté toutes les versions subséquentes de l'article.
3. Persistence and compliance with newly initiated antidiabetic drug treatment in patients with chronic kidney disease.
Viet Thanh Truong MSc, Jocelyne Moisan PhD, Edeltraut Kröger PhD, Jean-Pierre Grégoire PhD, FCAHS.
La contribution des coauteurs à la rédaction de l'article :
Viet Thanh Truong :
Auteur principal, j'ai réalisé la revue de littérature sur la persistance et l'observance du traitement antidiabétique et les facteurs associés à la persistance et à l'observance de ce traitement, j'ai défini le problème, la méthodologie et les variables en collaboration
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avec les coauteurs, j'ai rédigé les programmes SAS avec l'aide d'un statisticien et réalisé des analyses statistiques, puis participé à l'interprétation des résultats. Par la suite, j'ai rédigé la première version de l'article et révisé les versions subséquentes selon les commentaires des coauteurs.
Jean-Pierre Grégoire :
Directeur de recherche de ma thèse, professeur titulaire à la Faculté de Pharmacie de l'Université Laval, auteur de correspondance de l'article. Il a participé à la définition du problème, de la méthodologie et des variables. Il a procédé à l'acquisition des bases de données du projet. Il a supervisé la planification et l'exécution des analyses statistiques. Il a aussi participé à l'interprétation des résultats et commenté toutes les versions subséquentes de l'article.
Jocelyne Moisan :
Codirectrice de recherche de ma thèse, professeure titulaire à la Faculté de Pharmacie de l'Université Laval. Elle a participé à la définition du problème, de la méthodologie et des variables. Elle a procédé à l'acquisition des bases de données du projet. Elle a supervisé la planification et l'exécution des analyses statistiques. Elle a aussi participé à l'interprétation des résultats et commenté toutes les versions subséquentes de l'article. Edeltraut Kroger :
Chercheuse au Centre d'excellence sur le vieillissement de Québec. Elle a participé à l'interprétation des résultats et commenté toutes les versions subséquentes de l'article.
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1 CHAPITRE I : INTRODUCTION 1.1 Problématique
La maladie rénale chronique (MRC) est une condition chronique qui se caractérise par des anomalies structurales ou fonctionnelles du rein persistant pendant au moins trois mois, des anomalies dans la composition du sang ou de l’urine et des anomalies des tests d’imagerie. La MRC est classifiée en cinq stades allant de 1 à 5, dépendamment de la diminution de la fonction rénale et des preuves de dommages au rein (1-2).
La MRC constitue un problème de santé important. Au Canada, en 2008, la MRC touchait environ 2,3 millions d’individus et la prévalence de la phase terminale de cette maladie a été estimée à 0,1 % de la population générale (3). La MRC se caractérise par une diminution du taux de filtration glomérulaire (TFG) qui représente le volume de liquide filtré par le système rénal par unité de temps, normalement par minute (4). Aux États-Unis, de 2007 à 2012, la prévalence de la MRC pour tous les stades a été estimée à 8,0 % de la population âgée de 20 ans ou plus (5). Au Royaume-Uni (6), pour la même période, la prévalence de la MRC chez les personnes âgées de 18 ans ou plus était de 10,6 % chez les femmes et de 5,8 % chez les hommes pour les stades 3-5. D'autres études menées au Japon (7), en Australie (8) ou en Chine (9) ont rapporté une prévalence de la MRC variant légèrement en fonction du pays et du temps, de 13 % au Japon en 2005, de 10 % en 2011-2012 en Australie, et de 10,8 % en 2009-2010 en Chine.
Aux États-Unis, la prévalence de la MRC aux stades 1 à 4 chez les individus âgés de 20 ans ou plus était de 10,0 % pour la période 1988-1994 et de 13,1 % pour la période 1999-2004. Toujours aux États-Unis, cette prévalence était de 1,8 % en 1999-2004 pour le stade 1, de 2,7 % à 3,2 % pour le stade 2, de 5,4 % à 7,7 % pour le stade 3 et de 0,21 % à 0,35 % pour le stade 4 (10). Au cours de la période 2007-2012, la prévalence de la MRC était de 5,7 % chez les américains âgés de 20 à 39 ans, de 8,9 % chez ceux âgés de 40-59 et de 33,2 % chez ceux âgés de 65 ans ou plus (5).
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La MRC représente un fardeau important pour le système de soins. Par exemple, aux États-Unis, on a estimé qu’en 2009, le coût du traitement des différentes phases de cette maladie dans le programme Medicare s’élevait à 47,4 milliards de dollars (5).
Les personnes atteintes de MRC sont plus à risque que les autres de développer des maladies cardiovasculaires comme la maladie coronarienne, l’infarctus du myocarde, l’insuffisance cardiaque et la maladie vasculaire cérébrale et de souffrir éventuellement d’une maladie rénale terminale (5, 11). Le taux de mortalité augmente avec la sévérité de la MRC (12-13). La plupart des individus qui souffrent de MRC décèderont de complications cardiovasculaires avant que leur maladie rénale atteigne la phase terminale (14-15). Chez les personnes atteintes de MRC, le risque de mortalité due aux maladies cardiovasculaires est beaucoup plus élevé que dans la population générale (16-17). Aux États-Unis, en 2009, le taux de mortalité des gens souffrant de MRC a été estimé à 44,8/1000 personnes-années et le taux de mortalité par maladies cardiovasculaires chez les patients ayant la MRC était environ 1,6 fois celui des patients sans MRC (5).
Le diabète, l’hypertension artérielle et la dyslipidémie sont les principaux facteurs de risque de la MRC (18-22) en plus d’être eux-mêmes d’importants facteurs de risque de morbidité et de mortalité cardiovasculaire (20, 22-23). La maîtrise de ces facteurs de risque permet donc de prévenir les complications cardiovasculaires et de retarder la progression de la MRC (1, 21, 24).
Le traitement de la MRC repose sur un traitement médicamenteux ayant pour but de maîtriser les principaux facteurs de risque (1, 24). Selon les paramètres cliniques de risque cardiovasculaire des individus souffrant de MRC, plusieurs d’entre eux devront recevoir des médicaments antihypertenseurs, hypolipémiants ou antidiabétiques (1, 24-25). Pour profiter des bénéfices de ces traitements, les individus devront être adhérents à leur traitement.
L’adhésion joue un rôle important dans le succès d’un traitement médicamenteux. Elle peut influencer l’efficacité théorique d’un médicament dans une étude à
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répartition aléatoire et en diminuer l’efficacité réelle lorsque le médicament est utilisé en milieu clinique. Au niveau clinique, une adhésion non optimale peut diminuer l’efficacité du traitement. Dans certains cas, le traitement doit alors être prolongé, remplacé par un autre ou la dose doit être augmentée. En conséquence, une adhésion non optimale pourrait augmenter le risque de morbidité et de mortalité et les coûts associés au traitement (26-28).
L’adhésion au traitement se compose de trois construits : l’acceptation, la persistance et l’observance du traitement. L’acceptation est l’initiation du traitement qui se mesure généralement par une première acquisition d'un médicament prescrit. Un patient persiste à prendre son traitement s’il respecte la durée du traitement prévue. Enfin, ce patient est considéré observant du traitement s’il suit exactement la posologie des médicaments prescrits conformément à la prescription en termes de doses et de fréquence. Il est considéré adhérant à son traitement s’il accepte le traitement, persiste à le prendre et en est observant (29). À notre connaissance, chez les individus souffrant de MRC, l’adhésion au traitement antihypertenseur, hypolipémiant et antidiabétique n’est pas bien connue. L’adhésion au traitement antihypertenseur n’a fait l’objet que de quelques études (30-34). Lee et coll. (31) ont utilisé le décompte de comprimés pour évaluer l’adhésion au traitement. Ils ont trouvé que 68 % des participants étaient observants de leur traitement antihypertenseur pour une période d’observation moyenne de 4,6 mois. Pourtant, cette méthode de mesure n’est pas considérée valide (35). Schmitt et coll. (33) ont rapporté une diminution de la proportion de jours couverts (PJC) par des antihypertenseurs en fonction de la sévérité de la MRC. Cette proportion était de 83 % chez les gens atteints du stade 3 de la MRC et de 75% chez les patients atteints du stade 5, dans une population d’anciens combattants aux États-Unis. De plus, 33 % des participants étaient non observants de leur traitement, i.e. qu'ils avaient une PJC < 80 %. Muntner et coll. (34), en utilisant un questionnaire pour évaluer l’observance du traitement antihypertenseur chez les personnes ayant la MRC, ont trouvé une proportion de 30 % des patients qui étaient non observants de leur traitement. Similairement, Moreira et coll. (30)
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ont utilisé un questionnaire auto-rapporté pour mesurer l’observance. Le patient était considéré non observant de son traitement s’il rapportait avoir pris moins de 80 % de ses comprimés antihypertenseurs (captopril, hydrochlorothiazide, furosémide) ou de ses comprimés immunosuppresseurs (prednisone) au cours des 30 jours avant l’entrevue et s’il avait été considéré non-observant de n’importe quel traitement (antihypertenseur ou immunosuppresseur) enregistré dans son dossier médical dans les six mois avant l’entrevue. Les connaissances insuffisantes concernant les médicaments prescrits et le mécontentement par rapport à la qualité des services de santé fournis ont été trouvés associés à la non-observance chez ces patients atteints de MRC (30). Enfin, à notre connaissance, l’adhésion au traitement hypolipémiant et au traitement antidiabétique n’a pas été étudiée chez les individus souffrant de MRC.
En conséquence, on sait peu de chose de l’ampleur de la non-adhésion au traitement antihypertenseur, au traitement hypolipémiant et au traitement antidiabétique chez les individus souffrant de MRC tout comme on ignore les déterminants de cette non-adhésion.
Ces informations pourraient être utiles afin, d’une part, de déterminer dans quelle mesure les individus souffrant de MRC ont besoin d’aide pour mieux gérer leur traitement médicamenteux et, d’autre part, d’identifier les facteurs sur lesquels pourraient reposer le développement d’interventions permettant de les aider.
1.2 Objectifs de la thèse
Dans ce contexte, cette thèse avait pour objectifs d’estimer dans une population de personnes atteintes de MRC et ayant commencé un traitement antihypertenseur, hypolipémiant ou antidiabétique suite à leur diagnostic : 1) la proportion de ceux qui persistaient à prendre leur traitement un an après son début 2) la proportion de ceux qui avaient été observants parmi les persistants 3) les facteurs associés à la persistance à prendre le traitement et 4) les facteurs associés à l’observance du traitement.
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1.3 Structure de la thèse
Cette thèse se compose des trois volets suivants : le premier comprend les chapitres 1, 2, 3 et 4. Le deuxième comprend les chapitres 5, 6 et 7. Le dernier comprend les chapitres 8 et 9.
Dans le premier volet, le chapitre 1 présente la problématique que le projet de recherche a voulu résoudre. De plus, dans ce chapitre, sont présentés les objectifs généraux de la thèse. Le chapitre 2 présente l'état des connaissances sur la définition, la classification, les complications de la MRC et le traitement des facteurs de risque de cette maladie ainsi que l'adhésion au traitement médicamenteux et les facteurs associés à l'adhésion au traitement. Le chapitre 3 présente les objectifs de cette thèse. Enfin, le chapitre 4 présente la méthodologie. Au deuxième volet, nous avons inséré trois articles sous forme de trois chapitres séparés. Le premier porte sur la persistance et l'observance du traitement antihypertenseur chez les personnes ayant la MRC. Cet article a été publié dans une revue avec comité de pairs, Patient Preference and Adherence. La version reproduite dans la thèse est celle publiée. Le deuxième article porte sur la persistance et l'observance du traitement hypolipémiant alors que le troisième porte sur celles du traitement antidiabétique. Ces articles seront soumis bientôt à des revues avec comité de pairs.
Le troisième volet est subdivisé en deux chapitres : chapitre 8 et chapitre 9. Le chapitre 8 aborde principalement la discussion générale, les forces et les limites des études, et le chapitre 9 présente les conclusions, les recommandations et les perspectives futures.
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2 CHAPITRE 2 : ÉTAT DES CONNAISSANCES
Dans ce chapitre, nous présenterons le portrait de la MRC, l'adhésion au traitement médicamenteux, notamment aux trois traitements antihypertenseur, hypolipémiant et antidiabétique ainsi que les facteurs associés à chacun de ces traitements à l’aide d’une revue de littérature.
2.1 Portrait de la maladie rénale chronique
2.1.1 Définition, classification, pathogenèse et diagnostic 2.1.1.1 Définition
La MRC se caractérise par des anomalies de la structure ou de la fonction rénale persistant pendant trois mois ou plus, des anomalies dans la composition du sang ou de l’urine et des anomalies des tests d’imagerie. Le TFG est considéré comme un marqueur fiable pour évaluer la fonction des reins (36). Un rein normal contient environ un million de néphrons qui maintiennent la filtration glomérulaire. Quand le rein est endommagé, le nombre de néphrons diminue, les autres néphrons doivent travailler plus pour assurer la clairance normale des substances dissoutes dans l’urine. Le mécanisme pathologique de la progression de la MRC provient des dommages dont la fibrose interstitielle progressive, l’hypoxie tubulaire par la perte capillaire péritubulaire et la destruction des néphrons à cause de l’atrophie tubulaire (37).
2.1.1.2 Diagnostic
Selon les lignes directrices en vigueur (1, 24-25), le diagnostic de la MRC se base principalement sur l’évaluation du TFG. À partir du TFG, la MRC est définie comme présentée dans le tableau 2.1 ci-dessous. Il existe plusieurs méthodes visant à évaluer le TFG : les méthodes directes en utilisant les agents radio isotopiques, la concentration sérique de la cystatine C ou la clairance d'inuline ou de créatinine ainsi que les méthodes estimatrices en utilisant l'équation de Cockcroft-Gault (38), The modification of diet in renal disease study equation
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(MDRD) (4) ou The chronic kidney disease epidemiology collaboration equation (CKD-EPI) (39). Les méthodes directes peuvent donner des résultats non biaisés. Pourtant, à cause des difficultés dans l'utilisation de ces mesures et du fait que les mesures alternatives offrent des avantages, l'estimation du TFG avec ces dernières équations est prioritairement considérée (40-41). L’équation de Cockcroft-Gault utilise la masse corporelle, l’âge, le sexe et la concentration plasmatique de la créatinine. Cette équation est simple; pourtant la concentration plasmatique de la créatinine n’est pas équivalente au TFG. Le résultat obtenu à l'aide de l'équation de Cockcroft-Gault surestime le TFG (42). L’équation MDRD est plus souvent utilisée que l'équation de Cockcroft-Gault pour calculer le TFG. Malgré la simplicité de l’équation, le TFG mesuré par la MDRD est biaisé et imprécis (42). La récente méthode CKD-EPI pour estimer le TFG a été introduite par Levey et coll. (39) pour minimiser les inconvénients des méthodes précédentes, particulièrement au niveau du TFG élevé (> 60 ml/min/1,73 m2) (39,
42). Ces trois méthodes sont présentées à l'Annexe 1.
Selon la Classification Internationale des Maladies 9ème révision (CIM-9), les codes
diagnostic regroupés de 585 sont principalement utilisés pour identifier la MRC. Les codes de la CIM-9 et les codes correspondants de la CIM-10 pertinents à la MRC sont présentés à l'Annexe 2.
2.1.1.3 Classification
La MRC est classifiée en cinq stades en fonction de la de la diminution du taux de filtration glomérulaire et des évidences de dommages structuraux au rein. (25) (Voir le tableau 2.1). Dans les stades 1 et 2, le TFG peut être augmenté ou diminué avec évidence de dommages structuraux aux reins ou d’anomalies urinaires. Dans les stades 3 à 5, la MRC se présente avec un TFG < 60 mL/min/1,73 m2 qui persiste pendant trois mois ou plus (3, 25). La protéinurie est
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Tableau 2.1 Classification de la maladie rénale chronique selon les stades
Stade
Taux de filtration glomérulaire (TFG) (ml/min/1,73 m2)
Description
1 >= 90 TFG normal ou augmenté avec
évidence de dommages structuraux aux reins ou d’anomalies urinaires
2 60-89 TFG diminué avec évidence de
dommages structuraux aux reins ou d’anomalies urinaires
3 30-59 TFG diminué modérément
avec ou sans évidence de dommages structuraux aux reins ou d’anomalies urinaires
4 15-29 TFG diminué grandement avec
ou sans évidence de
dommages structuraux aux reins ou d’anomalies urinaires
5 < 15 Insuffisance rénale terminale
Si la MRC n’est pas bien maitrisée, elle se développe pendant quelques mois voire quelques années avant d’atteindre la phase terminale. Les stades 1, 2 et 3 sont souvent asymptotiques et réversibles alors que le stade 4 se développe avec des symptômes et progresse au stade 5, la phase finale. Lors de cette dernière phase, le patient doit souvent être dialysé ou recevoir un nouveau rein (2, 5).
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2.1.2 Fardeaux épidémiologique et économique 2.1.2.1 Fardeau épidémiologique
Au Canada, en 2008, la MRC touchait environ 2,3 millions d’habitants et environ 0,1 % de la population générale était atteinte de la phase terminale de la maladie (3). Selon certains auteurs, la prévalence de la MRC augmentera au cours des prochaines années (3, 43). Dans une étude portant sur l’estimation de la prévalence de la MRC chez les adultes canadiens, Arora et ses collaborateurs (44) ont utilisé deux méthodes estimant le TFG, soit la MDRD et la CKD-EPI, pour définir un cas de MRC. En utilisant la CKD-EPI, ils ont trouvé que 9,4 % des participants souffraient des stades 1-2 et 3,1 % des stades 3-5. Similairement, en utilisant la MDRD, les auteurs ont remarqué que 9,4 % des participants avaient les stades 1-2 et 4,0 % les stades 3-5. Aux États-Unis, la prévalence de la MRC était de 9,4 % pour la période de 2005-2010 (45). En Chine, on estimait que la prévalence de la MRC s’élevait à 10,8 % en 2009-2010 (9).
La prévalence de la MRC varie selon certaines caractéristiques démographiques comme l’âge, le sexe et la race. Dans une étude conduite au Canada (44), pour la période 2007-2009, 9,6 % des participants âgés de 18-40 ans souffraient de MRC aux stades 1-2, 8,6 % des personnes âgées de 40-64 ans et 12,2 % des personnes âgées de 65 ans ou plus. Levey et ses collaborateurs (3) ont pour leur part rapporté qu’environ 53 % des patients étaient âgés de 65 ans ou plus au moment où ils atteignent le stade final de la maladie. La prévalence de la MRC augmente également avec l’âge (6, 13). En effet, dans une étude menée auprès d’adultes britanniques (6), 0,01 % des hommes âgés de 18 à 24 ans étaient atteints des stades 3 à 5 de la MRC, alors que la prévalence était de 3,1 % chez ceux âgés de 45 à 54 ans, de 33,1 % chez ceux âgés de 75 à 84 ans et de 44,7 % chez les 85 ans et plus. Aux États-Unis, environ 10,4 % des américains âgés de 65 ans ou plus étaient atteints de MRC en 2012 (5). Seulement dans le programme d’assurance de santé Medicare aux États–Unis, en 2012, la prévalence de la MRC était de 7,2 % chez les personnes âgées de 65 ans à 74 ans, alors qu’elle était
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respectivement de 12,8 % et 17 % chez ceux âgés de 75 ans à 84 ans et de 85 ans et plus (5).
Arora et coll. (44) ont rapporté que la prévalence de la MRC était de 12,4 % chez les hommes, alors que celle chez les femmes était de 12,7 %. Lors d’une étude de cohorte menée en Angleterre entre décembre 1998 et novembre 2003 auprès de 38 262 sujets âgés de 18 ans ou plus, les auteurs ont observé que le pourcentage de la population de l’étude atteinte des stades 3 à 5 de la maladie était de 10,6 % chez les femmes et 5,8 % chez les hommes (6).
Au niveau de la race, dans le rapport de The United States Renal Data System, les Américains de race blanche étaient plus à risque de souffrir de MRC que ceux de race noire (5).
2.1.2.2 Fardeau économique
La MRC est devenue un problème de santé publique important dans le monde entier et constitue un vrai fardeau économique pour la société (46-50). Aux États-Unis en 2009, on a estimé que le coût total du traitement de tous les stades de la MRC pour le programme Medicare s’est élevé à 47,4 milliards de dollars américains. Pour les seules dépenses dues au traitement de l’insuffisance rénale, il en a coûté à ce programme 24,8 milliards en 2008, 26,7 milliards en 2009 et 28,4 milliards en 2010 (5, 51). En 2012, les coûts du traitement de tous les stades de la MRC ont été estimés à 44,6 milliards dans le Medicare (5).
2.1.3 Facteurs de risque de la MRC
Dans les pays développés, la MRC est associée à l'âge élevé, le diabète, l'hypertension, l'obésité, les maladies cardiovasculaires, la glomérulosclérose diabétique et la néphrosclérose hypertensive. La glomérulosclérose diabétique aggrave l'hypertension et diminue progressivement le TFG, tandis que la néphrosclérose est associée à l'hypertension et au diabète. Dans les pays en développement, les maladies tubulo-interstitielles et glomérulaires qui sont à
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l'origine des infections ou de l'exposition à des substances toxiques résultent aussi en MRC (3).
Les facteurs de risque de la MRC sont classifiés comme des facteurs traditionnels et facteurs non traditionnels (1, 25). Les facteurs traditionnels sont le diabète, l’hypertension artérielle, la dyslipidémie, l’obésité et le tabagisme. Les autres facteurs nouvellement identifiés, appelés non traditionnels, comprennent l’inflammation élevée et les facteurs prothrombotiques (protéine C réactive, interleukine 6-fibrinogène, le facteur VIII et la lipoprotéine (a)) (2).
2.1.4 Complications
La progression de la MRC peut entraîner une détérioration de la fonction rénale à un point tel qu’une dialyse soit nécessaire ou qu’un rein doit être remplacé. Si la MRC n'est pas traitée, plusieurs personnes mourront de complications cardiovasculaires avant d’atteindre la phase terminale de la MRC (5). Dans une revue systématique (12) sur 16 études sélectionnées, les auteurs ont rapporté une association positive entre la sévérité de la MRC et le risque de mortalité par maladies cardiovasculaires. Plusieurs autres études plus récentes (13, 18, 22, 52-53) ont aussi souligné ce lien entre la MRC et les maladies cardiovasculaires. Chez les personnes atteintes de MRC, les mécanismes en cause qui soutiennent le lien entre la progression de la MRC et l’augmentation de la prévalence des maladies cardiovasculaires sont nombreux. L’inflammation et le stress oxydatif peuvent entrainer la formation et la rupture des plaques. De ce fait, ils résultent en de mauvaises conséquences cardiovasculaires dont l’infarctus du myocarde (18, 54-55). En plus, le dysfonctionnement des reins résulte également en la surcharge de pression sanguine, la surcharge de volume du sang et les facteurs non hémodynamiques qui détériorent le myocarde et, en conséquence, entrainent l’insuffisance ventriculaire gauche (18).
La MRC cause également la dyslipidémie par la dysrégulation du métabolisme des lipoprotéines qui accélère, à son tour, la progression de la MRC chez les patients atteints des stades 3 à 5 (56-58).
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Par ailleurs, la MRC affecte le développement des os en changeant le métabolisme du calcium, de l’hormone parathyroïdienne et de la vitamine D. Ces changements augmentent le risque de développer la maladie osseuse métabolique et le risque de fractures chez les patients ayant la MRC (3, 20, 25). La progression de la MRC résulte aussi en la diminution de l’excrétion du phosphate qui entraine l’augmentation de l’hormone parathyroïdienne (HPT). L’absorption du calcium est réduite, la synthèse de la vitamine D diminue. La plupart des patients ayant la MRC aux stades 3, 4 et 5, ont des désordres du métabolisme des os (59). Les concentrations de calcium, de phosphate et d’HPT plasmatique doivent être mesurées chez les personnes étant aux stades 4-5 de la MRC et chez ceux au stade 3 si leur fonction rénale se détériore progressivement.
De plus, en détériorant les fonctions normales du rein dont celle de stimuler la sécrétion de l’érythropoïétine qui active la production de l’hémoglobine, la MRC s’accompagne souvent d’anémie (1, 25).
2.2 Traitement de la maladie rénale chronique
Les lignes directrices en vigueur aux États-Unis (2), au Canada (24) et au Royaume-Uni (1) recommandent que le traitement de la MRC repose sur la maîtrise des facteurs de risque ainsi que sur la minimisation des complications. En effet, le traitement de la MRC commence surtout aux stades 3-5. En général, la thérapie de la MRC a pour but de retarder sa progression en maîtrisant les facteurs de risque et les complications associées, surtout les complications cardiovasculaires (1-2, 18, 21, 24, 60-61). Au niveau clinique, les médicaments tels que les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IECA), les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA) et les statines permettraient de retarder la progression de la MRC (3, 20). Pour les stades 3, 4 et 5, le traitement vise, d’une part, à maîtriser les facteurs de risque comme l’hypertension artérielle, le diabète et la dyslipidémie, et d’autre part, à prévenir les complications dues à la diminution du TFG que sont l’anémie, les désordres du métabolisme des os et les complications cardiovasculaires. Les patients atteints du stade 5 doivent souvent subir une dialyse à long terme ou même une transplantation du rein (3).
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Le traitement de la MRC est considéré de qualité s’il se compose de traitements visant à minimiser les conséquences des facteurs de risque ainsi qu'à prévenir les complications imputables à ces derniers facteurs. Autrement dit, un traitement médicamenteux de qualité s’appuie sur les lignes directrices concernant le respect de la combinaison des médicaments, de la posologie, de la durée du traitement en prévenant les effets toxiques de la médication prescrite (1, 24-25).
2.2.1 Traitement de l’hypertension artérielle
L’hypertension artérielle est définie comme une pression sanguine systolique supérieure ou égale à 140 mm Hg et/ou une pression sanguine diastolique supérieure ou égale à 90 mm Hg. Chez les personnes souffrant de MRC, la maîtrise de l’hypertension artérielle a pour but de prévenir et retarder la progression de la maladie. Les récentes lignes directrices du Programme éducatif canadien sur l’hypertension (Canadian Hypertension Education Program) concernant la maîtrise de l’hypertension artérielle chez les patients atteints de MRC indiquent que la tension artérielle devrait être maintenue en deçà de 130/80 mm Hg (62). Parmi les médicaments recommandés, les IECA et les ARA viennent en tête de liste. Pour les patients qui souffrent d’une MRC non protéinurique et non diabétique, un diurétique thiazidique, un bêta-bloquant (BB) ou un bloquant des canaux calciques (BCC) peuvent être prescrits (24-25) (Voir Annexe 3).
2.2.2 Traitement du diabète
Le diabète est caractérisé par une glycémie à jeun ≥ 7,0 mmol/l ou un taux d’hémoglobine glyquée (HbA1c) ≥ 6,5 % chez les adultes ou une glycémie 2 heures
après l’ingestion de 75 g de glucose ≥ 11,1 mmol/l ou une glycémie aléatoire ≥ 11,1 mmol/l (63). Chez les patients atteints de MRC qui souffrent aussi de diabète, les lignes directrices canadiennes (24) recommandent un traitement visant à maintenir à moins de 7 % la valeur d’HbA1c ou à maintenir la concentration de
glucose à jeun entre 4 mmol/l et 7 mmol/l. La metformine est retenue comme le premier choix pour débuter le traitement du diabète chez les personnes étant aux stades 1-3 de la MRC. Au cours du traitement, s’il y a un changement immédiat de
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la fonction rénale ou si des effets indésirables se produisent, le traitement avec la metformine doit être cessé. Le choix d’autres antidiabétiques doit être basé sur les caractéristiques du patient ainsi que sur la sévérité de la MRC et les comorbidités. Cliniquement, les sulfonylurées à courte action sont préférées à celles à longue action chez les patients atteints de MRC vu que les dernières sont associées à plus de risques d’hypoglycémie.
2.2.3 Traitement de la dyslipidémie
La dyslipidémie constitue un facteur de risque important de la maladie cardiaque et de l’accident vasculaire cérébral. Selon les guides de pratique en vigueur au Canada (24), avant le début du traitement avec les hypolypémiants, il faut le dépistage des cas souffrant de dyslipidémie en mesurant le profil des lipides incluant le cholestérol total, le cholestérol à faible densité de lipoprotéines
(Low-density lipoprotein cholesterol ou LDL-C), le cholestérol à haute densité de
lipoprotéines (High-density lipoprotein cholesterol ou HDL-C) et les triglycérides chez les individus étant aux stades 1-3 de la MRC. Ces mesures peuvent être refaites chez les patients étant au stade 4 dans le cas où le médecin veut modifier le traitement hypolipémiant. La dyslipidémie se caractérise par un niveau élevé du cholestérol total ou de cholestérol lié à la protéine de faible densité ou par un faible niveau du cholestérol lié à la protéine de haute densité.
La thérapie avec les hypolypémiants doit se conformer aux lignes directrices en vigueur (24, 64-66). Un traitement avec des statines doit être commencé dès les stades 1-3 de la MRC. Ce traitement est aussi recommandé chez les personnes étant au stade 4 pour maintenir la concentration du cholestérol LDL inférieure à 2,0 mmol/l. Quant aux autres, les bénéfices du traitement avec les statines n'ont pas été établis. Le gemfibrozil peut remplacer les statines chez les personnes étant aux stades 1-3 de la MRC. Durant le traitement, les HDL-C et LDL-C doivent être mesurées régulièrement afin que la thérapie soit adaptée au degré de sévérité de la maladie. Dans le but de réduire le risque des événements athérosclérotiques, les lignes directrices recommandent l’utilisation de la simvastatine en combinaison avec l’ézétimibe ou la rosuvastatine chez les patients atteints de MRC et de
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diabète y compris ceux ayant eu une transplantation de rein. Pourtant, chez les patients sous dialyse souffrant de diabète, la thérapie avec les statines n'est pas recommandée vu que les statines n’aident pas à diminuer le taux de mortalité due aux maladies cardio-vasculaires chez eux. Dans ce cas, les fibrates peuvent être des alternatives aux statines (67). Dans une revue systématique, Navaneethan et coll. (68) ont conclu que l’utilisation des statines pourrait diminuer le risque de mortalité cardiovasculaire de toute cause chez les personnes souffrant de la MRC qui n’ont pas eu de transplantation de rein.
Récemment, le Study of Heart and Renal Protection, une étude clinique à répartition aléatoire, a montré qu’une thérapie avec de la simvastatine en combinaison avec l’ézétimibe réduit le risque des événements athérosclérotiques chez les patients ayant la MRC (69). Dans une autre étude (70), l’utilisation des statines était associée à la diminution du risque des maladies cardiovasculaires chez les personnes ayant atteint la phase terminale de la MRC.
2.2.4 Traitement de la protéinurie
La protéinurie est un marqueur de l’endommagement du rein et un facteur de risque de la progression de la MRC. Le traitement, ayant pour but de diminuer l’excrétion de l’albumine urinaire, retarde la progression de la MRC et améliore des résultats cliniques même chez les normotendus. Les lignes directrices recommandent l’utilisation d’un IECA ou d’un ARA chez les patients atteints de MRC souffrant de diabète dont l’albuminurie est ≥ 30 mg/g (25).
2.2.5 Traitement des troubles du métabolisme des minéraux
Les lignes directrices recommandent de corriger les désordres du métabolisme des os en maitrisant les niveaux du calcium, du phosphate, de l’HPT et de la phosphatase alcaline dès le début du stade 3 de la MRC. Le traitement des désordres du métabolisme des os vise à réduire le phosphate et à maintenir le niveau du calcium et celui de l’HPT sérique au seuil normal. Les agents chélateurs du phosphate dont l'acétate de calcium, le carbonnate de calcium, l'hydroxide
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d'aluminium sont souvent utilisés. Si le niveau de l’HPT est élevé, le calcitriol, les analogues de la vitamine D, les calcimimétiques ou la combinaison de ces agents peuvent être prescrits (24, 59).
2.2.6 Traitement de l’anémie
L’anémie est présente quand le niveau d’hémoglobine est respectivement inférieur à 135 g/l et à 120 g/l chez les hommes et les femmes. Lorsque le niveau d’hémoglobine est inférieur à 120 g/l, il faut surveiller le niveau d’hémoglobine, le nombre de leucocytes, le nombre de plaquettes, les indices érythrocytaires, le nombre absolu des réticulocytes, la ferritine sérique et la saturation de la transferrine. Chez les individus ayant une MRC sans anémie, la concentration de l’hémoglobine (Hb) doit être mesurée une fois par année au stade 3, au moins deux fois par année aux stades 4 et 5, et tous les trois mois chez les personnes traitées par hémodialyse ou dialyse péritonéale (24).
Un agent stimulant l’érythropoïèse pourrait être prescrit quand le niveau d’Hb est inférieur à 100 g/l. Le but de cette thérapie est de maintenir un niveau d’Hb de 110 g/l aux marges acceptables de 100-120 g/l (24).
Le fer sera prescrit afin de maintenir un niveau de ferritine supérieur à 100 ng/ml et un niveau de saturation de transferrine supérieur à 20 % chez les insuffisants rénaux anémiques. La forme orale du fer est préférée chez les patients atteints de MRC. Au cas où les patients n’atteignent pas un niveau de ferritine supérieur à 100 ng/ml ou un niveau de saturation de transferrine supérieur à 20 % ou les deux, la forme intraveineuse sera considérée (24, 71).
2.2.7 Suppléance rénale
Une suppléance rénale peut être envisagée chez les patients ayant un TFG inférieur à 20 ml/min/m2 lorsque les symptômes suivants sont présents : la
présence des symptômes urémiques en excluant toutes les autres causes possibles, les complications métaboliques réfractaires comme l’hyperkaliémie ou
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l’acidose, la surcharge de volume cardiaque comme l’hypertension ou un œdème, un faible état nutritionnel qui est réfractaire à l’intervention diététique (24).
2.2.8 Changement du mode de vie
Pour réduire le risque des maladies cardiovasculaires et la progression de la maladie, les gens ayant une MRC qui fument devraient cesser de fumer, diminuer leur consommation d’alcool, perdre du poids s’ils ont un surplus de poids, améliorer leur régime alimentaire et maintenir un bon niveau d’activités physiques. Cesser de fumer peut aider à réduire le risque de la progression de la MRC jusqu’à la phase terminale de la maladie ainsi qu'à diminuer le risque de maladies cardiovasculaires. Il leur est recommandé de maintenir un indice de masse corporelle entre 18,5 et 24,9 kg/m2 pour prévenir l’hypertension, le diabète et la
dyslipidémie ainsi que les maladies cardiovasculaires. Le régime alimentaire doit être contrôlé en diminuant la consommation de protéines et de sodium. La consommation d’alcool doit être également bien contrôlée chez les hypertendus ainsi que chez les normotendus à deux consommations ou moins par jour et 14 ou moins par semaine. L'activité physique est recommandée au seuil de 30 à 60 minutes d’activités modérées par jour durant quatre à sept jours par semaine (24).
2.3 Adhésion au traitement et méthodes servant à mesurer l’adhésion au traitement
2.3.1 Définition et importance de l’adhésion au traitement 2.3.1.1 Définition
Dans un document de l’Organisation mondiale de la santé (OMS) (72), l’adhésion au traitement est définie comme la correspondance qui existe entre les recommandations d’un professionnel de la santé – en termes par exemple de prise de médicaments ou de régime alimentaire – et le comportement de la personne à laquelle elles s’adressent. L’adhésion à un traitement médicamenteux se définit par le respect de la durée prévue du traitement et de la posologie exacte des médicaments prescrits. Wahl et coll. (29) ont proposé de définir l’adhésion au
