Effets de la vitamine D et du sexe sur l’association entre
l’arthrite et les maladies cardiovasculaires
Mémoire
Rachelle Saade
Maîtrise en épidémiologie
Maître ès sciences (M.Sc.)
Québec, Canada
© Rachelle Saade, 2016
Effets de la vitamine D et du sexe sur l’association entre
l’arthrite et les maladies cardiovasculaires
Mémoire
Rachelle Saade
Sous la direction de :
Clermont Dionne, directeur de recherche
Danielle Laurin, codirectrice de recherche
iii
Résumé
Se basant sur les données d’un large registre américain, le National Health and Nutrition
Examination Survey (NHANES) des années 2005-2006, nous avons réalisé une étude
transversale où 3406 hommes et femmes âgés entre 20 et 69 ans ont été retenus. L’objectif était d’évaluer l’association entre l’arthrite et les maladies cardiovasculaires (MCV) ainsi que les effets du sexe et de la vitamine D sur cette association. L’arthrite et les maladies cardiovasculaires étaient rapportées dans un questionnaire médical, et l’exposition à la vitamine D était mesurée à partir des concentrations sériques de la 25-hydroxyvitamine D (25(OH)D). Des ajustements pour diverses variables confondantes ont été considérés dans les modèles multivariés. Les analyses statistiques ont été stratifiées par niveau sérique de vitamine D (déficient et suffisant) et appliquées séparément chez les hommes et les femmes. La régression logistique multiple a été utilisée pour évaluer l'association entre l'arthrite et les MCV ; des rapports de cotes (RC) avec leurs intervalles de confiance à 95% ont été calculés. Le modèle complet comprenait un terme d'interaction triple entre l'arthrite, le sexe et la vitamine D, et ce, dans le but d’étudier les possibles effets modifiants du sexe et des concentrations sériques de vitamine D sur l'association entre l'arthrite et les MCV. Pour mesurer ces effets, nous avons calculé des rapports des RC (RRC) avec leurs intervalles de confiance à 95% ; un RRC de 1 signifiant une absence d’effet modifiant. Nous avons observé une double association statistiquement significative entre le diagnostic auto-déclaré de l'arthrite et celui des MCV, mais cette association n'a pas été différente en fonction des concentrations sériques de vitamine D, ni en fonction du sexe.
iv
Abstract
Based on data from a large nationwide American survey, the National Health and Nutrition Examination Survey for 2005-2006, we conducted a cross-sectional study in which 3406 men and women aged between 20 and 69 years were selected. The objective was to evaluate the association between arthritis and cardiovascular diseases (CVD) and the modifying effects of sex and vitamin D on this association. Arthritis and CVD were reported in a medical questionnaire and measurement of vitamin D was based on serum concentrations of 25 hydroxyvitamin D (25(OH)D). Adjustments for various confounders were considered in the multivariate models. Statistical analyses were stratified by serum vitamin D levels (deficient and sufficient) and applied separately for men and women. Multiple logistic regression was used to assess the association between arthritis and CVD; odds ratios (OR) with 95% confidence intervals were calculated. The complete model included a triple interaction term between arthritis, sex and vitamin D, and that was in order to study the possible modifying effects of sex and serum vitamin D on the association between arthritis and CVD. To measure such effects, we calculated ratios of OR (ROR) with their 95% confidence intervals; here, a ROR of 1 meaning no effect modification. We found a statistically significant association between arthritis and CVD but this association was not different according to serum vitamin D concentrations, nor sex.
v
Table des matières
Résumé ... iii
Abstract ... iv
Liste des tableaux ... vii
Tableau 1. Codes de l'arthrite - Classification internationale des maladies, 9ème révision . vii Tableaux du premier manuscrit ... vii
Table 1: Selected subjects’ characteristics* ... vii
Table 2*: Association of arthritis with cardiovascular disease by sex** (n=3621) ... vii
Tableaux du deuxième manuscrit ... vii
Table 1: Selected characteristics of subjects ... vii
Table 2- Results of bivariate and multivariate analyses on the association between arthritis and cardiovascular diseases by sex and vitamin D concentration (n=3406) ... vii
Liste des figures ... viii
Figure 1- Schématisation des processus physiologiques en lien avec la vitamine D ... viii
Figure du premier manuscrit... viii
Figure 1: Schematization of participants' selection ... viii
Figure du deuxième manuscrit ... viii
Figure 1 : Participants’ selection schematization ... viii
Liste des abréviations ... ix
Remerciements ... x
Avant-Propos ... xii
INTRODUCTION ... 1
1. REVUE DE LA LITTÉRATURE ... 3
1.1. Troubles musculosquelettiques et arthrite ... 3
1.2. Manifestations typiques des maladies cardiovasculaires... 7
1.3. Association entre l’arthrite et les maladies cardiovasculaires ... 9
1.4. Vitamine D : une vitamine avec une épidémiologie controversée ... 13
1.4.1. Statut de la vitamine D et concentrations sériques du 25(OH)D ... 16
1.4.2. Besoins quotidiens et supplémentation en vitamine D ... 17
1.4.3. Facteurs contribuant à la déficience en vitamine D ... 18
1.4.4. Prévalence de la déficience en vitamine D ... 19
1.4.5. Faits controversés sur les associations entre la déficience en vitamine D et les problèmes de santé ... 20
1.4.6. Plausibilité biologique de la vitamine D : les maladies cardiovasculaires, l’arthrite et le lien entre les deux maladies ... 23
vi
2. HYPOTHÈSE ET OBJECTIFS DE RECHERCHE ... 26
2.1. Hypothèse ... 26
2.2. Objectifs ... 26
2.2.1. Objectif principal ... 26
2.2.2. Objectif secondaire ... 26
3. MÉTHODOLOGIE GÉNÉRALE ... 27
3.1. Aperçu de la base de données ... 27
3.2. Échantillon d’étude ... 28
3.3. Choix et mesures des variables ... 29
3.4. Analyses statistiques ... 32
4. IS ARTHRITIS ASSOCIATED WITH CARDIOVASCULAR DISEASES IN BOTH SEXES? ... 34
Résumé ... 35
Abstract ... 36
Keywords ... 36
Introduction ... 37
Material and methods ... 39
Results ... 43
Discussion ... 45
Conclusion ... 48
References ... 59
5. DOES SERUM VITAMIN D CONCENTRATION MODIFY THE ASSOCIATION BETWEEN ARTHRITIS AND CARDIOVASCULAR DISEASES IN BOTH SEXES? .. 61
Résumé ... 62
Abstract ... 63
Keywords ... 63
Introduction ... 64
Material and methods ... 66
Results ... 70 Discussion ... 72 Conclusion ... 75 References ... 85 6. DISCUSSION GÉNÉRALE ... 89 Conclusion ... 95 RÉFÉRENCES ... 96
vii
Liste des tableaux
Tableau 1. Codes de l'arthrite - Classification internationale des maladies, 9ème révision ... 5 Tableaux du premier manuscrit
Table 1: Selected subjects’ characteristics* ... 50 Table 2*: Association of arthritis with cardiovascular disease by sex** (n=3621) ... 56 Tableaux du deuxième manuscrit
Table 1: Selected characteristics of subjects ... 77 Table 2- Results of bivariate and multivariate analyses on the association between arthritis and cardiovascular diseases by sex and vitamin D concentration (n=3406) ... 83
viii
Liste des figures
1Figure 1- Schématisation des processus physiologiques en lien avec la vitamine D ... 16 Figure du premier manuscrit
2Figure 1: Schematization of participants' selection ... 49 Figure du deuxième manuscrit
ix
Liste des abréviations
1,25(OH)2D : 1,25-dihydroxyvitamine D 25(OH)D : 25-hydroxyvitamine D
ACR : American College of Rheumatology AINS : anti-inflammatoires non stéroïdiens APs : arthrite psoriasique
AVC : accident vasculaire cérébral BMI : Body mass index, Body mass index
CDC : Centers for Disease Control and Prevention CRP : protéine C-réactive
CVD : cardiovascular diseases ECR : essai contrôlé randomisé
EULAR European League Against Rheumatism HLA : antigène des leucocytes humains IL : interleukine
IMC : indice de masse corporelle IOM Institute of Medecine
MCV : maladies cardiovasculaires MEC : Mobile Examination Centers
NCHS National Center for Health Statistics
NHANES : National Health and Nutrition Examination Survey NHIS : National Health Interview Survey
OMS : Organisation mondiale de la santé OR : odds ratios PR : polyarthrite rhumatoïde PTH : hormone parathyroïdienne RC : rapports de cotes ROR : ratios of OR RRC : rapports des RC RVD : récepteurs de la vitamine D SpA : spondylarthrite
SRAA : système rénine-angiotensine-aldostérone TMS : troubles musculosquelettiques
x
Remerciements
Ce mémoire n’aurait pu être réalisé sans la contribution de Clermont Dionne et de son équipe de recherche à "L’axe Santé des Populations et Pratiques Optimales en Santé" de l’hôpital Saint Sacrement. J’ai réalisé les analyses statistiques, interprété les résultats et rédigé les articles présentés dans ce mémoire, et ce avec l’évaluation continue et le soutien constant de mon directeur, Clermont Dionne et avec l’assistance statistique de Myrto Mondor. Les manuscrits des deux articles insérés ont fait l'objet d'une révision critique par la co-directrice, Danielle Laurin.
Les deux articles présentés dans ce mémoire seront soumis très prochainement pour publication.
Je souhaite remercier les coauteurs pour leurs bons commentaires, leur intérêt pour mon étude et leurs encouragements.
Merci tout particulièrement à mon directeur pour m’avoir guidée tout en me laissant beaucoup d’autonomie ainsi que pour sa motivation, sa disponibilité et toutes les longues discussions entretenues en majorité par Skype. Merci aussi Clermont pour ta patience durant ces deux années et demi, marquées sur le plan personnel par deux grossesses et un grand déménagement.
Un merci particulier aussi à ma co-directrice pour son encouragement à mener la recherche à distance, mais surtout pour ses conseils et ses évaluations toujours constructives et reçues dans les meilleurs délais.
Je tiens à remercier de même la statisticienne Myrto Mondor pour la révision de mes programmes statistiques, et pour la pertinence de ses commentaires qui m’ont permis durant ces années de collaboration, de progresser dans l’application et la compréhension des calculs et analyses statistiques.
Merci Amélie et Géraldine d’avoir partagé votre vécu avec moi, de m’avoir conseillée et soutenue à persévérer durant tout le cheminement de la maîtrise.
xi
Famille et amis, le support moral que vous m’aviez apporté était d’une grande importance, c’était un moteur principal pour que je puisse avancer quotidiennement.
Et finalement, merci Alain pour tes nombreux conseils et commentaires qui m’ont permis de prendre du recul sur mon travail et de bonifier mon écriture scientifique. Mais surtout aussi pour ton encouragement, ton soutien inconditionnel et ta bienveillance tout au long de ma maîtrise.
xii
Avant-Propos
Le présent mémoire se base sur l’insertion de deux articles scientifiques, non publiés encore mais qui sont en cours de soumission et dont les références figurent ci-dessous :
Saade R, Laurin D, Dionne CE. Is arthritis associated with cardiovascular diseases in both sexes? Working paper (Laval University). 2016.
Saade R, Laurin D, Dionne CE. Does serum vitamin D concentration modify the association between arthritis and cardiovascular diseases in both sexes? Working paper (Laval University). 2016.
Les coauteurs ont participé à l’interprétation des résultats et la révision critique des deux manuscrits. Ils ont lu et approuvé les versions finales. Ils ont de même signé l’autorisation de leur diffusion dans ce mémoire.
De mon côté, étant l’auteur principal des deux articles, j’avais effectué l'extraction des données, l'analyse et l'interprétation des résultats ainsi que la rédaction des deux manuscrits.
1
INTRODUCTION
Les maladies cardiovasculaires (MCV) comprennent les troubles du cœur et des vaisseaux sanguins, notamment l’accident vasculaire cérébral (AVC) et l’infarctus du myocarde (1).
Elles sont une cause majeure d'incapacité et de décès dans le monde (2, 3), dont l’impact
pourrait être réduit en diminuant leurs facteurs de risque modifiables (2, 4). Certains marqueurs
biologiques liés à l'hémostase (l'ensemble des mécanismes qui assurent le maintien du sang à l'intérieur des vaisseaux) et à l'inflammation, tels que la protéine C-réactive (CRP) ont une forte valeur prédictive pour les MCV (3, 5-8).
Le terme « arthrite » est utilisé pour désigner un ensemble de maladies de l'appareil locomoteur affectant les articulations et les tissus environnants, incluant la polyarthrite rhumatoïde (9, 10). L'inflammation, la douleur, la rougeur et la raideur dans et autour d’une ou
plusieurs articulations, sont considérées comme les symptômes cardinaux de la polyarthrite rhumatoïde (11, 12). La polyarthrite rhumatoïde peut entraîner des limitations d'activités et, si
sous-diagnostiquée ou mal traitée, les patients peuvent souffrir de lésions articulaires permanentes et d'incapacité fonctionnelle (12), ainsi que d’une mortalité accrue par rapport à
la population générale (7, 13).
Parmi les patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde, l’activité de la maladie et sa gravité sont associées au risque cardiovasculaire via certains biomarqueurs inflammatoires, en particulier la CRP (14, 15). L'interleukine (IL) -6 est produite par les cellules inflammatoires
(6), et en réponse, la CRP est produite dans le foie (5, 7). Les évidences suggèrent que la CRP
est impliquée dans l'initiation et la progression de lésions athérosclérotiques, contribuant ainsi au développement de syndromes ischémiques cardiaques (16). La morbidité
cardiovasculaire est ainsi augmentée chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (15)
et par rapport à la population générale, les facteurs de risque cardiovasculaires sont surreprésentés chez les patients atteints de maladies rhumatismales chroniques (4).
Il existe des disparités importantes liées au sexe dans la manifestation des MCV (17-20) et de
l'arthrite (21, 22). La présentation clinique des MCV est différente entre les hommes et les
femmes. Généralement les femmes présentent une activité inflammatoire plus importante (22),
2
d’activités liées au travail (21). Quant aux hommes, leur taux de mortalité par MCV est plus
élevé que celui des femmes (21). En outre, alors que les gens de tous âges peuvent être affectés
par la polyarthrite rhumatoïde, la maladie est plus répandue chez les femmes (24,3%) que chez les hommes (18,7%), et ce dans chaque groupe d'âge (11).
Il semble raisonnable de penser que chez les individus atteints d’arthrite, les facteurs de protection contre l'inflammation pourraient également l’être contre l'athérosclérose, et contribuer à prévenir le développement des MCV. La vitamine D, une hormone fournie par l’alimentation et synthétisée dans la peau lors de l’exposition aux rayons solaires UVB, pourrait être un tel facteur protecteur contre les MCV (23, 24).
La carence en vitamine D est définie comme une concentration sérique de 25(OH)D inférieure à 20 ng/ml (25-28) . Plusieurs études ont mis en évidence l'association entre la carence
en vitamine D et les MCV (21, 23-25). En fait, de faibles niveaux de vitamine D circulante
augmentent le risque d'inflammation, elle-même impliquée dans l'athérogenèse et l'apparition des MCV (29). La vitamine D, par son rôle immunorégulateur (30-32), peut inhiber
l'inflammation, particulièrement chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (31).
Compte tenu des disparités de sexe en lien d’une part avec les MCV, et d’autre part avec l'arthrite, il semble plausible que l'association entre les MCV et l'arthrite varie selon le sexe, et qu’elle soit influencée par les concentrations sériques de vitamine D. À notre connaissance, aucune étude n'a encore examiné de tels effets. Mettre en évidence une possible modification de l'association entre les MCV et l'arthrite selon le sexe et selon les concentrations sériques de vitamine D, permettrait une meilleure compréhension du risque des MCV chez les personnes atteintes d'arthrite, et pourrait aider les professionnels de la santé à mieux adapter leurs interventions aux caractéristiques individuelles de leur patient. C’est ce à quoi le présent mémoire est consacré.
3
1. REVUE DE LA LITTÉRATURE
1.1. Troubles musculosquelettiques et arthrite
Mondialement, les troubles musculosquelettiques (TMS) sont très fréquents et restent une cause majeure d’absence du travail (33). Plusieurs conditions sont incluses dans le spectre des
TMS, elles impliquent différentes structures anatomiques telles que les os, les articulations, les muscles, les tendons, les ligaments et les bourses séreuses (34). Dans tous les cas de TMS,
il est important d’envisager une prise en charge adéquate de la maladie afin d’améliorer la qualité de vie, la satisfaction au travail et la performance des employés (7). La douleur est le
symptôme commun des TMS. Cette douleur peut être localisée dans une zone spécifique ou être présente dans plusieurs zones. Les TMS peuvent être plus ou moins graves, selon la cause derrière l’affection ; cela peut aller d’une posture anormale ou d’une surutilisation d’une articulation, à la polyarthrite rhumatoïde ou même à des complications neurologiques
(34).
Le mot arthrite signifie «inflammation des articulations». C’est un terme générique utilisé pour désigner plusieurs maladies et troubles rhumatismaux touchant les articulations ainsi que les tissus conjonctifs. La société canadienne de l'arthrite définit la maladie comme suit :
L’arthrite englobe plus d'une centaine d’affections différentes, allant des formes peu sévères, comme la tendinite et la bursite, aux formes systémiques invalidantes, comme la polyarthrite rhumatoïde. Elle comprend également des syndromes douloureux comme la fibromyalgie et certaines affections associées à l’arthrite, comme le lupus érythémateux disséminé qui s'attaque à tout l’organisme. Il en existe également des formes que personne n’associe à l'arthrite, comme la goutte, et puis il y a des maladies comme l’arthrose, dont bien des gens pensent qu’elle est la seule forme d’arthrite (35).
La douleur articulaire et musculosquelettique est le symptôme commun des maladies regroupées sous l'expression «affections arthritiques» (35, 36). Pourtant, chaque maladie a son
schéma et ses symptômes propres, mais généralement une douleur avec une raideur dans et autour d’une ou plusieurs articulations, reste le point commun des affections arthritiques. Les symptômes peuvent s’installer soudainement ou être progressifs. Dans certains troubles rhumatismaux, le système immunitaire ou certains organes internes peuvent également être affectés (36).
4
Aux États-Unis, selon les données du National Health Interview Survey (NHIS) 2011-2012, 22,7% des adultes ont rapporté avoir reçu un diagnostic d’arthrite par un médecin, avec 9,8% de ces arthritiques souffrant de limitations d'activités dues à l'arthrite (36). Sur la base des
données du NHIS de 2003, il est projeté que, d’ici l’an 2030, 25% des adultes âgés de 18 ans et plus seront diagnostiqués par un médecin comme ayant de l’arthrite, avec une estimation que 37% d'entre eux auront des limitations d'activités dues à la maladie (36). Les gens de tous
âges peuvent être affectés par l'arthrite, mais la maladie est plus fréquente chez les adultes âgés de 65 ans ou plus. Dans tous les groupes d'âge, l'arthrite est plus répandue chez les femmes (24,3%) que chez les hommes (18,7%) (36), elle affecte les individus de tous les
groupes raciaux et ethniques, et touche plus les personnes obèses que celles ayant un poids normal ou avec insuffisance pondérale (36). Souvent, la maladie empêche les personnes
atteintes de marcher de longues distances, de faire de l’escalade ou de travailler. Limitant l'activité physique, l'arthrite est considérée comme une des principales causes d'invalidité dans le monde. Certaines personnes ont peur de voir leur douleur et autres symptômes empirer, ou d'endommager leurs articulations par l’activité, ceci fait en sorte qu'elles préfèrent rester physiquement inactives. En raison de cette inactivité, d'autres maladies chroniques comme les problèmes cardiaques, le diabète et l'obésité apparaissent, rendant encore plus difficile la gestion de l'arthrite. En fait, près de la moitié des adultes américains souffrant d'arthrite présentent au moins une autre maladie chronique. De plus, 57% des adultes ayant une maladie cardiaque, 52% de ceux qui sont atteints de diabète, 44% de ceux ayant une pression artérielle élevée et 36% de ceux souffrant d'obésité sont également diagnostiqués d'arthrite (36).
En 1994, le National Arthritis Data Workgroup a développé une classification internationale des maladies liées à l’arthrite (CIM-9CM). Cette classification, présentée au tableau 1 (37), a
été utilisée pour analyser et rapporter le fardeau associé à l'arthrite et à d'autres affections rhumatismales (37, 38).
5
Tableau 1. Codes de l'arthrite - Classification internationale des maladies, 9ème révision
Condition ou Maladie CIM9-MC
Code Codes sélectionnés de la CIM9-MC chapitre 13- Maladies du système musculosqueletique et des tissus conjonctifs (710-739)
710 711 712 713 714 715 716 719 720 721 725 726 727 728 729.0 729.1 729.2
Maladies diffuses des tissus conjonctifs Arthropathies infectieuses
Arthropathies Crystal
Arthropathie associés à d’autres maladies classifiées ailleurs Arthite rhumatoide /arthropathies inflammatoires
Ostéoarthrite et maladies alliées
Autres arthropathies (ou non spécifiées) (ex. arthrite allergique, arthropathie transitoire) Autres affections articulaires (ou non spécifiées) (ex. effusion articulaire, difficulté de marcher) Spondylarthrite ankylosante / spondylarthrites inflammatoires
Spondylose et affections alliées Polymyalgie rhumatique
Enthesopathie périphérique et affections alliées
Autres affections synovium/tendon/bourse (ex. tenosynovite, kyste synovial) Maladies muscle/ligament/fascia
Rhumatisme, fibrosite non spécifiée Myalgie/myosite non spécifiée Fasciite non spécifiée
On peut distinguer entre l'arthrite inflammatoire et l’arthrite non-inflammatoire. En fait, dans les syndromes inflammatoires comme la polyarthrite rhumatoïde, la spondylarthrite ou l’arthrite psoriasique, l'articulation synoviale est touchée par l'inflammation et ceci cause un gonflement du tissu synovial, avec sensibilité et raideur articulaires qui persistent même après le repos. En contrepartie, dans les syndromes non-inflammatoires (comme l’arthrose), le gonflement articulaire est généralement dur et osseux, la raideur est minime, et les symptômes s’aggravent avec l'activité physique mais disparaissent au repos (39).
Les syndromes arthritiques les plus fréquemment discutés dans la littérature sont : l'arthrose, la polyarthrite rhumatoïde, la spondylarthrite et l'arthrite psoriasique.
L'arthrose est la forme la plus courante d'arthrite non-inflammatoire, autant dans les pays à faible revenu que dans le reste du monde. Selon l’étude National Health and Nutrition
6
était de 12,6% (34). Au Royaume-Uni, environ 25% des consultations auprès des médecins
généralistes sont en lien avec les TMS, dont la plupart sont dues à l'arthrose (7). Les facteurs
de risque de l’arthrose surtout celle affectant le genou, incluent l'âge, le sexe féminin, l'obésité, les professions qui exigent une posture accroupie ou agenouillée pendant plus de deux heures par jour, l'escalade, le soulèvement de charges lourdes, la posture debout prolongée ou la marche sur de longues périodes. Les mesures de prévention restent très importantes afin de réduire le fardeau de l’arthrose ; elles se basent principalement sur un mode de vie sain, la diminution du poids, et sur des mesures ergonomiques au travail visant à éviter les activités répétitives (34).
Dans les pays industrialisés comme l'Europe et l'Amérique du Nord, la prévalence de la polyarthrite rhumatoïde (PR) est estimée à 1% de la population générale ; cette prévalence croît avec l'âge. Dans les pays en développement, les études montrent une prévalence entre 0,2% et 0,5% (34). La PR est une maladie inflammatoire chronique, qui s’installe
progressivement et qui provoque une raideur et des douleurs articulaires allant jusqu’à une perte importante de la fonction articulaire. Les signes et symptômes suivants sont présents : douleur avec œdème dans au moins trois articulations, raideur articulaire matinale pendant plus d’une heure, atteinte bilatérale de petites articulations, présence de nodules sous-cutanés, un facteur rhumatoïde positif identifié par un test sanguin ainsi que des signes radiologiques d’érosion articulaire (7). Des progrès importants ont fait en sorte qu’on comprend maintenant
mieux la pathogenèse de la maladie et que son traitement est plus efficace. De plus, en 2010, les lignes directrices de l’American College of Rheumatology (ACR) et de la European
League Against Rheumatism (EULAR) permettent un diagnostic précoce de la maladie et une
simplification dans le processus d'administration de la thérapie médicamenteuse, évitant ainsi l’installation d’une destruction articulaire (34). Le traitement doit être fondé sur une approche
globale visant à contrôler la douleur et l'œdème des articulations pour éviter les lésions articulaires et la perte de fonction, et pour permettre aux patients d'appréhender leur maladie et de reprendre une meilleure qualité de vie (7). Certains facteurs de risque peuvent être
modifiés afin de diminuer la gravité de la maladie. A titre d'exemple, le tabagisme est considéré comme un puissant facteur de risque dans le développement de la PR. Des études récentes suggèrent une association positive entre le tabagisme et l’apparition de la maladie, et ce, même chez les patients avec une faible exposition au tabac (40).
7
La spondylarthrite (SpA) est une autre forme courante d'arthrite inflammatoire chronique, avec une prévalence estimée à 0,5-1,5% chez les Caucasiens. L'inflammation et les détériorations structurelles caractérisent la maladie. L'inflammation affecte principalement la colonne vertébrale, les articulations sacro-iliaques, ainsi que les articulations périphériques avec une prédominance dans les grosses articulations des membres inférieurs. Elle peut aussi avoir certains sites extra-articulaires comme l'œil et la peau. La présentation phénotypique de la SpA est diversifiée et la maladie a été divisée en plusieurs sous-types : ankylosante, l'arthrite psoriasique, l'arthrite réactive, la spondylarthrite associée à la maladie inflammatoire de l'intestin, et la spondylarthrite indifférenciée (41). La prévalence de la SpA
dépend de la prévalence de l'antigène des leucocytes humains (HLA) B27. Celle-ci varie largement en fonction de la race. L'arthrite psoriasique (APs) est une forme d’arthrite inflammatoire survenant chez 10 à 30% des personnes atteintes de psoriasis cutané. Elle touche autant les hommes que les femmes âgés entre 20 et 50 ans, elle n’est pas curable mais un diagnostic précoce permet de maîtriser la maladie et de prévenir les graves lésions articulaires (42). Chez les Caucasiens, la prévalence de la spondylarthrite ankylosante varie de
0,15% à 1,8% et la prévalence de l'APs varie de 0,02% à 2% (34). Les cliniciens ont recours à
des tests de comparaison des facteurs de risque génétiques entre la SpA et l’APs afin de faire la différence entre les deux maladies (41).
La prévention des TMS est essentielle ; les mesures actuelles sont fondées sur le maintien d'un poids idéal et sur une alimentation équilibrée avec des apports adéquats de calcium et de vitamine D. Elles comprennent également la pratique régulière d'exercice physique, l’arrêt du tabagisme, une consommation d'alcool modérée, ainsi qu’un environnement sécuritaire au travail et ergonomiquement adapté. Ces stratégies réduisent non seulement la fréquence des TMS, mais seraient également efficaces dans la réduction des morbidités associées telles que l'hypertension, les MCV, le diabète et les maladies respiratoires (34).
1.2. Manifestations typiques des maladies cardiovasculaires
Les MCV comprennent les troubles du cœur et des vaisseaux sanguins tels que la maladie coronarienne, les maladies vasculo-cérébrales, l'hypertension, la maladie artérielle périphérique, les cardiopathies rhumatismales, les maladies cardiaques congénitales et l'insuffisance cardiaque (43). Connues comme cause principale de maladies non
8
transmissibles, les MCV constituent la première cause d'invalidité et de décès dans le monde
(44 , 45). En plus, les MCV sont considérées comme ayant un lourd fardeau sur l'économie des
pays à revenu faible et intermédiaire (43). Il a été estimé que 10% de la morbidité mondiale
est imputable aux MCV (44).
L'Organisation mondiale de la santé (OMS) fait la distinction entre les MCV dues à l'athérosclérose et les autres maladies non-athérosclérotiques. Dans le cas de la maladie coronarienne, des maladies vasculo-cérébrales, de l'hypertension et de la maladie artérielle périphérique, la cause sous-jacente est l'athérosclérose. La maladie commence dans l'enfance et l'adolescence, et se manifeste par des crises cardiaques (infarctus du myocarde) et des accidents vasculaires cérébraux (AVC) au cours des années ultérieures. À cause des dépôts lipidiques sur la paroi interne des vaisseaux sanguins, ces derniers deviennent moins flexibles, leur lumen devient plus étroit et le flux sanguin à l'intérieur plus réduit. De plus, les dépôts peuvent rompre, provoquant un caillot de sang qui peut être responsable d'une crise cardiaque si cela se développe dans une artère coronaire ou d’un AVC dans le cas d’une artère cérébrale. Par contre, dans les cardiopathies rhumatismales, les maladies cardiaques congénitales et l'insuffisance cardiaque, l'athérosclérose n’est pas impliquée. Dans les cardiopathies rhumatismales, une maladie streptococcique provoque une fièvre qui entraîne des dommages au muscle et aux valves cardiaques, alors que dans les maladies cardiaques congénitales, la maladie est attribuable à des malformations cardiaques. En ce qui concerne l'insuffisance cardiaque, elle est principalement causée par des troubles du cœur lui-même ou de son système de conduction électrique (44).
L'athérosclérose est fortement influencée par des facteurs de risque comportementaux et métaboliques. Les facteurs de risque comportementaux comprennent le tabagisme, la consommation d'alcool, l'inactivité physique et la mauvaise alimentation comme celle élevée en sel, en gras et en énergie. Quant aux facteurs de risque métaboliques, ils comprennent l'hyperpression artérielle, le diabète, l’hypercholestérolémie et l'obésité. La littérature rapporte également d'autres facteurs de risque tels que la pauvreté et le faible niveau d'éducation, l’avancement en âge, le sexe masculin, la prédisposition génétique, et le stress
9
Dans les pays développés, la réduction de la mortalité causée par les MCV est basée sur une combinaison de mesures de prévention et de contrôle. La prévention des MCV est rentable et durable (44). Elle repose sur la réduction du risque cardiovasculaire en diminuant tous les
facteurs de risque modifiables tels que l'hypertension, le diabète, l'hyperlipidémie et les facteurs liés au style de vie (44).L'analyse des biomarqueurs permet d’évaluer le risque des
MCV et d'améliorer le traitement des individus dont le risque est élevé (45).
La littérature montre que des marqueurs liés à l'hémostase (l'ensemble des mécanismes qui assurent le maintien du sang à l'intérieur des vaisseaux), à l'inflammation et aux lipides, tels que la protéine C-réactive (CRP), le fibrinogène, le cholestérol, les lipoprotéines et la vitamine D, possèdent une valeur prédictive élevée pour les MCV et ce, même chez les personnes sans antécédent cardiovasculaire (45).
La prise de décision clinique peut compter sur l’analyse des biomarqueurs. Le cholestérol, par exemple, est cliniquement utilisé comme un marqueur de risque des MCV, alors que le fibrinogène, la vitamine D et la cystatine C ne sont pas encore utilisés par les cliniciens malgré leur association avec les MCV. En fait, pour réduire le risque de MCV, il est possible d'intervenir sur le plan thérapeutique en fonction des niveaux de ces marqueurs de risque (45).
À noter aussi que les manifestations des MCV diffèrent selon le sexe (16-19). En fait, les
hommes développent des MCV en moyenne 7 à 10 ans avant les femmes (16, 17). Les disparités
liées au sexe, sont bien importantes dans le syndrome métabolique et les réactions inflammatoires expliquant ainsi leur influence spécifiquement sur les MCV (16). En général,
les femmes montrent une plus mauvaise activité inflammatoire (21), signalent des symptômes
plus graves et rapportent des pourcentages plus élevés d’invalidité au travail. Les hommes quant à eux, ont des taux de mortalité plus élevés que les femmes (20).
1.3. Association entre l’arthrite et les maladies cardiovasculaires
Un large éventail de pathologies cardiovasculaires, en particulier celles qui sont liées à l'athérosclérose, sont associés à différentes maladies rhumatismales (14).
Dans l'arthrite inflammatoire, notamment la PR, l’APs et la SpA, la comorbidité cardiovasculaire est une problématique importante, et est causée par l'athérosclérose conduisant à des pathologies ischémiques (15, 46-48). En plus, les études montrent une mortalité
10
cardiovasculaire accrue parmi les patients souffrant d'arthrite inflammatoire. À titre d’exemple, les données indiquent une augmentation du risque de morbidité et de mortalité cardiovasculaires de 50% chez les patients atteints de PR par rapport à la population générale
(15) ; ce risque est observé de façon égale chez les femmes et les hommes (15).
La plupart des études s’intéressant à l'arthrite inflammatoire comme facteur de risque des MCV, sont menées chez des patients atteints de PR, plutôt que chez des patients atteints d’APs ou de SpA (46).
Il a été rapporté que le risque de MCV lié à la PR peut commencer deux ans avant le diagnostic de la PR; cela pourrait être expliqué soit par la possibilité que les mécanismes pathogéniques dans la PR augmentent le risque de MCV comme tel, ou par la possibilité que ces deux types de maladies présentent des facteurs de risque communs (14).
Quand l’inflammation survient dans l’intima vasculaire, elle provoque des lésions d'athérosclérose. Ces lésions pourront, à leur tour, être touchées par l’inflammation qui les déstabilise, menant éventuellement à leur rupture et à l’embolie, qui est le mécanisme pathogène principal impliqué dans le syndrome coronarien aigu (14). De même, et en raison
du processus inflammatoire, des lésions dans les plaques athérosclérotiques peuvent provoquer un anévrisme de l'aorte menant à l'augmentation de la mortalité cardiovasculaire chez les patients atteints de maladies auto-immunes (14, 48).
Parmi les patients atteints de PR, le développement de la maladie ainsi que sa gravité sont associés au risque cardiovasculaire, parce qu’ils sont liés à des biomarqueurs inflammatoires comme la CRP et le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α), forts prédicteurs des MCV
(14, 15). Il existe un lien entre les biomarqueurs inflammatoires et le risque cardiovasculaire,
mais la relation de causalité entre les deux n’est pas claire, puisque les biomarqueurs peuvent d’une part causer l’athérogenèse, et d’autre part, être secondaires à des facteurs de risque cardiovasculaires ou à l'inflammation vasculaire, tous deux impliqués dans la pathogenèse des MCV. De même, les cytokines pro-inflammatoires (IL-1, IL-6 et IL-17) favorisent l'athérogenèse, expliquant ainsi le développement accru de l'athérome dans la PR. Quant à la protéine CRP, son rôle dans l'augmentation du risque cardiovasculaire reste ambigu en raison de son association avec les facteurs de risque classiques cardiovasculaires (obésité,
11
hypertension, hypertriglycéridémie, etc.), de sorte qu'il n’est pas clair si elle constitue un marqueur de l'athérome ou si elle cause directement les MCV (15).
De par sa relation avec l'inflammation, l'athérosclérose augmente le risque de MCV chez les patients atteints d'arthrite inflammatoire. De multiples facteurs de risque cardiovasculaires tels que le tabagisme, l'hypertension, le diabète, l'inactivité physique, l'obésité et la dyslipidémie interagissent pour favoriser le développement de l'athérosclérose (15, 46-48). Ces
facteurs sont fréquents chez les patients atteints de PR et sont généralement sous-traités par les professionnels de santé et aggravés par la maladie elle-même (46 , 48).
En fait, la douleur et les dégâts articulaires favorisent l'inactivité physique puis l'obésité (15, 46), provoquant ainsi un accroissement de la gravité de la maladie (48). A part l’association
entre l’obésité et la morbidité et la mortalité cardiovasculaires (48), un faible indice de masse
corporelle est associé aussi aux MCV chez les patients atteints de PR (46 , 48). On trouve chez
les patients ayant un indice de masse corporelle (IMC) inférieur à 20 kg/m2, une
augmentation dans l'incidence de la mortalité cardiovasculaire. En fait, en raison de la production accrue de cytokines pro-inflammatoires, une perte de volume des muscles squelettiques pourrait se produire, ce qui expliquerait la diminution de l'IMC. Cette condition est appelée « cachexie rhumatoïde » (46 , 48). Enfin, il y a un intérêt croissant pour l'obésité
viscérale, et il est proposé que la graisse présente dans et autour du système cardiovasculaire ait un lien important avec les MCV (14).
La PR elle-même collabore au développement de l'hypertension. Chez les patients atteints de PR, l'inactivité physique, l'obésité et l'utilisation de médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) peuvent provoquer une hyperpression artérielle souvent sous-diagnostiquée (15 , 48). Un dysfonctionnement endothélial peut se produire ;
lorsqu’accompagné d’une inflammation, il inhibe les propriétés dilatoires des vaisseaux et augmente la calcification vasculaire, altérant ainsi la pression artérielle (48).
La dyslipidémie est également signalée dans la PR. Les taux de cholestérol HDL et LDL sont diminués avec le processus inflammatoire, aggravant par cela le profil lipidique athérogène
(16). De plus, il est rapporté que les facteurs associés à la PR tels que l'obésité abdominale et
le traitement médicamenteux à base de glucocorticoïdes, conduisent au diabète (15) et que
12
Le tabagisme, quant à lui, est un facteur de risque cardiovasculaire bien connu du fait qu’il est associé à l'inflammation vasculaire et contribue à la pathogenèse de l'athérosclérose et à l’anévrisme (14).
La littérature rapporte d'autres facteurs contribuant au risque cardiovasculaire dans les maladies inflammatoires, tels que la dépression, la maladie parodontale et la carence en vitamine D (14).
La dépression affecte non seulement l’humeur, mais elle est également associée à l'inflammation, et donc à une augmentation du risque cardiovasculaire. Elle constitue une comorbidité des maladies rhumatismales et est soupçonnée d'intervenir dans l'athérogenèse et dans l'initiation du syndrome coronarien aigu. Le traitement de la dépression pourrait donc avoir des effets positifs sur la mortalité et la morbidité cardiovasculaires (14).
L’inflammation des tissus parodontaux (les tissus de soutien des dents) libère des médiateurs inflammatoires tels que les cytokines ou la CRP, provoquant la propagation de bactéries parodontales dans la circulation, ce qui peut conduire à l'athérosclérose. La PR et les maladies parodontales sont liées par des mécanismes inflammatoires communs et les patients atteints de PR ont une prévalence beaucoup plus élevée de maladies parodontales comparativement aux sujets sains. De plus, les patients atteints de maladies parodontales ont une incidence plus élevée de PR (14).
Une carence en vitamine D est communément associée à la fois à des MCV et à des maladies rhumatismales. Les théories suggèrent que l'inflammation réduit les niveaux de vitamine D et augmente le risque cardiovasculaire (14).
Enfin, un traitement médicamenteux influence l'apparition de problèmes cardiovasculaires chez des patients atteints de PR (46-48). Régulièrement prescrits dans le traitement de la PR,
les AINS sont associés à l'hypertension (46 , 48) et certaines études ont identifié une relation
avec l'infarctus du myocarde, l’AVC et la mortalité cardiovasculaire (48). L’influence des
corticostéroïdes sur le risque cardiovasculaire, pour leur part, est considérée comme dose-dépendante (47 , 48) ; ces substances augmentent le profil lipidique (46 , 47) et sont associées à
l’athérogenèse et à l'hypertension. En revanche, il n'y a pas de corrélation entre les corticostéroïdes et les maladies cérébrovasculaires (48).
13
De nos jours, il est très important de considérer une bonne gestion cardiovasculaire lors de la prise en charge des patients atteints de maladies rhumatismales (14). Bien qu’un risque
cardiovasculaire élevé chez les patients atteints de maladies rhumatismales soit bien établi, la sensibilisation et les interventions préventives pour les MCV (14 , 47) sont encore limitées.
En fait, les rhumatologues orientent leurs stratégies thérapeutiques pour le traitement des symptômes musculosquelettiques et négligent souvent la prophylaxie cardiovasculaire parce que les symptômes ne sont pas toujours évidents et que les douleurs thoraciques peuvent être mal interprétées comme provenant de l'appareil locomoteur et non du système cardiovasculaire (14).
Les évidences scientifiques montrent un sous-diagnostic et un traitement insuffisant des facteurs de risque dans la gestion de la PR, alors qu’un dépistage routinier de ces facteurs est fortement recommandé chez les patients atteints de PR. SCORE et Framingham Risk Score sont des outils d'évaluation couramment utilisés pour évaluer le risque cardiovasculaire dans la PR. De plus, la détection de la plaque carotidienne par échographie et ultrason aident à cette évaluation (14, 47, 48).
1.4. Vitamine D : une vitamine avec une épidémiologie controversée
La vitamine D est communément appelée la «vitamine soleil» parce que, pour la plupart des gens, sa principale source est l'exposition au soleil (49-54), et plus particulièrement les rayons
solaires UVB (longueurs d'onde de 290-315 nm) (51). Les sources alimentaires sont
considérées comme des sources secondaires ; elles comprennent principalement les poissons gras comme le saumon, le maquereau et les sardines, le foie de morue et les jaunes d'œufs
(50 , 51). De nos jours, beaucoup de produits alimentaires sont enrichis en vitamine D, comme
le lait, le yogourt, certaines céréales, et la margarine (50 , 51).
La vitamine D est une hormone stéroïdienne (18) et se présente sous deux formes principales:
la vitamine D2 (ergocalciférol) et la vitamine D3 (cholécalciférol) (49-54). Ce sont des
prohormones inactives qui seraient converties en des formes plus actives grâce à des métabolismes qui se produisent dans le foie et les reins (50 , 51). La vitamine D2 est obtenue à
partir de sources alimentaires et la vitamine D3 est synthétisée dans la peau lors d'une exposition aux rayons solaires UVB. Les vitamines D2 et D3 subissent une hydroxylation en deux étapes. La première a lieu dans le foie et convertit les vitamines D2 et D3 en prohormone
14
25-hydroxyvitamine D (25(OH)D ou calcidiol). Quant à la seconde hydroxylation, elle se produit dans les reins, transformant la 25(OH)D en une hormone biologiquement active, la 1,25-dihydroxyvitamine D (1,25(OH)2D ou calcitriol) (49-54). L'hydroxylation est réalisée par
l'enzyme hydroxylase-1α (50). La vitamine D est liposoluble, ceci explique sa capacité à être
stockée dans les tissus adipeux du corps, particulièrement en hiver lorsque la présence du soleil est faible (52). Il est important de noter qu’une exposition intensive au soleil ne causera
pas d’intoxication en vitamine D parce que l'excédent de vitamine D sera photolysé en un photoproduit inactif (51).
La 1,25-dihydroxyvitamine D (1,25(OH)2D) se lie aux récepteurs de la vitamine D (RVD) présents dans plusieurs organes du corps (55), et déclenche l'absorption intestinale du calcium
et du phosphore (49-54) ; cette absorption est influencée par les niveaux de vitamine D.
Lorsque le niveau de vitamine D est faible, l'intestin absorbe 10% à 15% de calcium alimentaire, alors que lorsque les niveaux de vitamine D sont adéquats, l'absorption pourrait atteindre 30% à 40% (51).
Contrairement à la plupart des vitamines, l’activité de la vitamine D est dépendante des tissus. Les niveaux de l'enzyme hydroxylase-1α varient entre les tissus, ce qui rend la synthèse de la 1,25(OH)2D variable également entre les tissus. Cette variabilité dans les niveaux tissulaires de vitamine D explique pourquoi cette vitamine possède des effets thérapeutiques différents selon chaque tissu (56).
La fonction la plus commune de la vitamine D est osseuse. Cette vitamine est impliquée dans la construction et la minéralisation osseuse, ainsi que dans le maintien de la fonction neuromusculaire (49-54). Dans les ostéoblastes, la 1,25(OH)2D interagit avec les RVD pour
générer des sécrétions biochimiques et créer des ostéoclastes matures. Par cette même fonction, la vitamine D est impliquée dans la réduction des niveaux sériques de l'hormone parathyroïdienne (PTH) et ce, d'une part parce que les ostéoclastes matures créés sont responsables de la libération du calcium dans le sang, et que l'augmentation de la calcémie diminue les niveaux de PTH, et d’autre part parce qu'elle diminue l’activité de la glande parathyroïde (51). En fait, quand la concentration de 25(OH)D atteint 75 nmol/L ou moins, le
15
Il est connu que la PTH plasmatique, combinée au calcium sérique et au phosphate, régule la conversion du 25(OH)D en 1,25(OH)2D (50). Lorsque les niveaux de 25(OH)D sont faibles,
l'absorption du calcium diminuera et cette faible quantité de calcium absorbé ne sera pas en mesure de satisfaire les besoins des os et du métabolisme. Le corps réagit alors en libérant la PTH dans le sang. L'augmentation des taux de PTH augmente la réabsorption du calcium dans les reins et rétablit l'homéostasie du calcium, renforçant ainsi la production de 1,25(OH)2D (51).
Outre son effet sur la santé osseuse, parce que les RVD sont largement omniprésents dans le corps, et par ses fonctions génomiques et cellulaires, la vitamine D contrôle différents processus corporels tels que l'immunité, la croissance cellulaire et l'inflammation. En fait, la forme circulante du 1,25(OH)2D est affectée négativement par une augmentation des concentrations sériques du facteur de croissance-23 des fibroblastes et par des niveaux élevés de cytokines inflammatoires (54). Ainsi, elle pourrait avoir un rôle potentiel dans des maladies
telles que le cancer, les MCV, la tuberculose, la sclérose en plaques et la dépression (49-54).
La figure 1 ci-dessous illustre schématiquement les différentes hydroxylations de la vitamine D ainsi que ces diverses liaisons et mécanismes de contrôle.
16
1Figure 1- Schématisation des processus physiologiques en lien avec la vitamine D
1.4.1. Statut de la vitamine D et concentrations sériques du 25(OH)D
Les concentrations sériques du 25(OH)D fournissent des informations sur le statut de la vitamine D dans le corps. La 25(OH)D est un bon indicateur du stockage de vitamine D parce que, pouvant être emprisonnée dans la graisse du corps, elle a une longue demi-vie de 2-3 semaines et ne s’élimine pas rapidement du sang. Elle reflète également les quantités de vitamine D fournies par l'apport alimentaire incluant la supplémentation, et par l’exposition aux rayons solaires UVB (51-53, 57). Même si la 1,25(OH)2D est la forme active de la vitamine
D, sa concentration sérique ne pourrait pas servir à refléter le statut de la vitamine D d'une personne parce que sa demi-vie est courte (4-6 heures). En plus, et en raison de l'effet
Si 25 (OH) D »» 1,25 (OH) 2D
»» Absorption intestinale Ca2+ »» Calcémie
»» PTH Absorption rénale Ca2+ »» Calcémie »» 1,25 (OH) 2D Proportionnellement au 1,25 (OH) D Vitamines D2-D3 25 (OH) D 1,25 (OH) 2D HYDROXYLATION 1 Foie HYDROXYLATION 2 Reins RDV dans tout le corps RVD dans les ostéoblastes Absorption intestinale Ca2+ CALCÉMIE Formation d'ostéoclastes matures Libération Ca2+ dans le sang PTH R É G U L A T I O N LIAISON LIAISON LIAISON
17
régulateur de la PTH, un patient présentant une carence en vitamine D pourrait avoir une concentration sérique normale ou élevée du 1,25(OH)2D (51 , 53, 57 ). Différents tests sont
réalisés pour mesurer les concentrations sériques de 25(OH)D, mais certains d'entre eux sont confrontés à des problèmes d’exactitude et de précision (51 , 56, 57 ).
L'insuffisance ou la carence en vitamine D se produit lorsque les apports alimentaires ou l'exposition au soleil sont faibles (54, 58 ). Cependant, il n'y a pas de consensus sur l’apport
optimal en vitamine D ou sur les concentrations optimales de 25(OH)D (57-59). En 2011,
l’Institute of Medecine (IOM) aux États-Unis, a déclaré que des concentrations de 25(OH)D de 50 nmol / L ou 20 ng / ml (diviser les nmol / L par 2.496 pour convertir en ng / ml (53)) ou
plus seraient adéquates et suffisantes pour 97,5% de la population (51 , 53 , 54, 57 ) et celles-ci
pourraient être atteintes par l’apport de 600 IU de vitamine D par jour (59).
Le seuil de 25(OH)D, qui démarque une insuffisance en vitamine D, n’est pas vraiment standardisé (52-54, 57, 60), mais la plupart des experts dans le domaine considèrent une
insuffisance en vitamine D quand la concentration de 25(OH)D est inférieure à 50 nmol/L (20 ng/mL) (59 , 61 , 62). D’autre part, les recommandations de la Société américaine
d'endocrinologie sur l'insuffisance en vitamine D sont comme suit : <20 ng/ml (50 nmol/L) pour le déficit, 20-29 ng/ml (50-74 nmol/L) pour l'insuffisance, et >= 30 ng/mL (75 nmol/L) pour la suffisance (53, 57 ). Une intoxication par la vitamine D, qui se manifeste principalement
par l'hypercalcémie, pourrait se produire lorsque les concentrations de 25(OH)D sont supérieures à 150 ng/mL (375 nmol/L) (52 , 55, 56 , 62 ).
1.4.2. Besoins quotidiens et supplémentation en vitamine D
On estime qu'un individu adulte utilise en moyenne 3000-5000 UI de cholécalciférol quotidiennement. La supplémentation est prescrite pour maintenir les concentrations sériques du 25(OH)D à un minimum de 75 nmol/L (52 , 54). Selon les calculs, 1 µg de vitamine D
augmente le niveau sérique de 25(OH)D d'environ 1 nmol/L (54). Les recommandations de
2011 de l'IOM suggèrent qu’une dose de 600-800 UI de vitamine D serait suffisante pour maintenir la 25(OH)D sérique à 50 nmol/L en Amérique du Nord chez 97,5% des adultes en bonne santé (62). La littérature montre aussi que lorsque l'exposition au soleil n’est pas
18
de 1000 UI de vitamine D par jour augmenterait la concentration du 25(OH)D de 10 ng/mL. Cependant, les réponses ne sont pas identiques chez tous les individus et dépendent de la présence d'autres facteurs influençant le statut de la vitamine D. C’est pourquoi l’administration d’une dose de supplémentation devrait être adaptée pour chaque individu
(62).
Il est important de souligner une perception largement répandue concernant la vitamine D2 (ergocalciférol) et la vitamine D3 (cholécalciférol) pour augmenter l'efficacité des concentrations sériques du 25(OH)D (63). Des données plus anciennes suggèrent que la
vitamine D2 est aussi efficace que la vitamine D3 dans le maintien du statut de la 25(OH)D
(64). Une méta-analyse d'essais contrôlés randomisés a montré que la vitamine D3 est le choix
préféré pour la supplémentation parce qu'elle a une activité biologique plus grande que la vitamine D2. Une explication plausible à cet effet serait que la vitamine D3 a une meilleure affinité pour la protéine de liaison de la vitamine D et pour les RVD et qu’elle reste le substrat préféré pour l'enzyme hydroxylase-1α du foie (63). Aux États-Unis, les vitamines D2 et D3
sont disponibles dans les suppléments, mais la Food and Drug Administration recommande uniquement la vitamine D2 comme médicament pharmaceutique. La vitamine D3 a été développée dans le commerce dans les années 1950 et est utilisée dans la supplémentation alimentaire, mais n'a pas encore été approuvée comme médicament pharmaceutique (64) aux
États-Unis. Au Canada, les deux formes de vitamines D sont disponibles.
1.4.3. Facteurs contribuant à la déficience en vitamine D
Plusieurs facteurs sont associés à une carence en vitamine D ; ils peuvent être regroupés en deux grandes catégories : les facteurs liés à l’UVB et les facteurs physiques/médicaux (58).
La première catégorie comprend le vieillissement, la pigmentation de la peau, la saison, la latitude, et l'application de crème solaire (51 , 52 , 58) ainsi que le port et le type des vêtements (51). La deuxième catégorie comprend une malabsorption des lipides, la prise de certains
médicaments, l’insuffisance rénale chronique (51 , 58) et l'obésité (53, 58).
Les personnes âgées sont particulièrement à risque de développer une carence en vitamine D et ont une quantité moindre de cholécalciférol produite dans la peau (51 , 52 , 58). Selon la
littérature, par rapport à une personne de 20 ans, une personne de 70 ans synthétise quatre fois moins de vitamine D par voie cutanée (51 , 52). De plus, les personnes âgées ont une
19
mobilité réduite qui les rend moins susceptibles d’être exposées au soleil, elles consomment moins d'aliments enrichis en vitamine D, et leurs reins produisent moins de 1,25(OH)2D que ceux des personnes plus jeunes (58). L’application d’écrans solaires et les vêtements sont des
facteurs physiques qui réduisent l'exposition aux UVB et donc la production de vitamine D dans la peau. Cette production est également réduite en hiver, en particulier à des latitudes supérieures à 37N et inférieures à 37S. De plus, la pigmentation de la peau affecte la production cutanée de vitamine D. En fait, la mélanine joue un rôle d’un protecteur solaire, puisqu’elle peut réduire l’absorption des rayons UVB et diminuer ainsi la synthèse de vitamine D en lien avec ces rayons (51 , 52 , 58). A titre d'exemple, aux États-Unis, les
afro-américains ayant la peau très pigmentée requièrent 5-10 fois plus d'exposition au soleil que les Blancs pour produire suffisamment de cholécalciférol (52 , 58). Étant liposoluble, la
vitamine D nécessite des gras alimentaires pour être mieux stockée. Certaines conditions (comme la maladie cœliaque, la maladie de Crohn, l'ablation chirurgicale des intestins ou de l’estomac) sont associées à une malabsorption des lipides et par conséquent peuvent provoquer une carence en vitamine D (58). Certains médicaments (les antiépileptiques (52 , 58),
les corticostéroïdes, la rifampicine - un antibiotique utilisé dans certaines infections comme la tuberculose - et la cholestyramine utilisée pour traiter l’hypercholestérolémie (51)), nuisent
au métabolisme de la vitamine D (51 , 58), ou modifient son absorption (51), conduisant
éventuellement à une carence. Les reins sont impliqués dans le processus d'hydroxylation ; c’est pourquoi une personne souffrant d'insuffisance rénale chronique ne sera pas en mesure de produire suffisamment du 1,25(OH)2D et ceci inhibe directement l'expression de la PTH
(58). Plusieurs études ont montré que l'obésité et la graisse corporelle sont inversement liées à
la carence en vitamine D : étant liposoluble, la vitamine D est profondément séquestrée dans les compartiments de graisse corporelle et sera biologiquement plus disponible en cas de besoin (51 , 52 , 58). En fait, les personnes obèses sont capables d'augmenter de 50% leur niveau
sérique de vitamine D par rapport aux personnes non obèses (52).
1.4.4. Prévalence de la déficience en vitamine D
La carence en vitamine D est devenue un problème de santé mondialement généralisé (55 , 58 , 59). La prévalence varie selon les régions, l'âge et les facteurs de risque associés. Selon le
rapport de Statistique Canada pour 2013, 32% des Canadiens âgés entre 3 et 79 ans ont un niveau sérique de 25(OH)D en dessous de 50 nmol/L (65). Aux États-Unis, les enquêtes
20
NHANES de 2001 à 2006 ont montré une prévalence de la carence en vitamine D de 33%
(55). Différentes études ont établi que la carence en vitamine D chez les adultes et les enfants
est également répandue dans plusieurs régions du monde comme l'Europe, l'Asie, l'Afrique et l'Inde (54, 55 , 58 ). La prévalence élevée pourrait être expliquée par le fait que dans les pays
développés, la population est vieillissante, que de nos jours le travail et les activités à l'intérieur sont prédominants, et que dans certaines sociétés, les coutumes exigent le port de vêtements traditionnels couvrant une bonne partie du corps et réduisant ainsi l'exposition au soleil (54).
1.4.5. Faits controversés sur les associations entre la déficience en vitamine D et les problèmes de santé
Puisque les preuves montrent que les niveaux de vitamine D sont causalement associés à des problèmes de santé, les cliniciens devraient cibler la préservation optimale des niveaux de vitamine D afin de prévenir et de traiter de nombreuses maladies chroniques (57). Mais
l'importance de la vitamine D est encore contestée. Outre les débats émergents dans la littérature concernant les méthodes de mesure et les niveaux optimaux, les effets sur la santé de cette vitamine sont encore débattus et les résultats des recherches publiés dans la dernière décennie sont souvent mitigés avec des conclusions controversées.
Beaucoup d'études épidémiologiques ont fait le lien de la vitamine D avec non seulement l'ostéoporose, les douleurs musculosquelettiques et les chutes, mais également avec de nombreuses maladies chroniques telles que les maladies auto-immunes, le cancer, les MCV, la dépression, la démence, les maladies infectieuses et bien plus encore (50-53, 66, 67). Par
conséquent, l'utilisation de la vitamine D pour prévenir et traiter ces maladies a possiblement augmenté (50).
Hollick, un endocrinologue spécialisé dans les effets de la vitamine D sur la santé, a décrit et expliqué l'implication de la vitamine D dans la minéralisation osseuse, et a lié une déficience en vitamine D au rachitisme, à l'ostéoporose et au risque de faiblesse musculaire s’accompagnant de chutes et de fractures. Il a de même souligné le rôle de cette vitamine dans plusieurs problèmes de santé, en particulier le cancer, l'hypertension et la PR (51, 52, 66).
En 2007, l’International Consensus Workshop de 2007 a confirmé que 50% de la population adulte d’Amérique du Nord et d'Europe du Nord souffrait de carence en vitamine D (taux
21
sériques < 20 ng/ml) (50). Quelques années plus tard, en 2010, l'IOM a examiné les évidences
disponibles et a publié un rapport concluant que la recommandation d’une supplémentation en vitamine D à d'autres fins que la santé squelettique n'est pas soutenue par des preuves solides (50 , 56 , 59 , 68) et que la plupart des Nord-Américains ne doivent pas avoir une
supplémentation quotidienne en vitamine D parce qu'ils en reçoivent suffisamment de leur alimentation et leur exposition au soleil (50). De plus, ce rapport précisait que la dose
quotidienne recommandée est de 600-800 UI et qu’une dose supérieure ingérée quotidiennement pourrait avoir un impact négatif sur la santé (50). Ces recommandations sont
semblables à celles publiées dans les rapports de l'International Agency for Research on
Cancer (68). Cependant, aucune explication n’a été fournie dans les deux rapports concernant
les associations observées entre des concentrations sériques basses de 25(OH)D et plusieurs problèmes de santé (68). En parallèle, en 2010, l'International Osteoporosis Foundation a
publié un rapport indiquant que 2000 UI/jour de vitamine D est nécessaire pour préserver la santé des os chez les personnes âgées (50).
Depuis le rapport de l'IOM, plus de 12 000 articles ont été publiés sur la vitamine D (56). Un
très grand nombre d'études observationnelles ont fait le lien entre la supplémentation en vitamine D et l'amélioration de la santé (49 , 68), associant les concentrations élevées de
25(OH)D à des diminutions modérées jusqu’à fortes des MCV, d’hyperlipidémie, d'inflammation, de diabète, d'obésité, d’infections, de dépression et de la maladie d'Alzheimer (68). En revanche, lorsque des études d'intervention ont été menées, peu ou pas
d'associations ont été signalées entre la supplémentation en vitamine D et la fréquence des maladies mentionnées précédemment (68). En fait, l’essai contrôlé randomisé (ECR)
constitue le meilleur devis scientifique pour confirmer une relation de cause à effet entre une exposition et un résultat de santé (68). Ces essais peuvent confirmer si la vitamine D est tout
simplement un marqueur de la maladie ou encore si ses réserves ou carences dans le corps sont causalement associées à plusieurs maladies (50 , 68). Cependant, les ECR sont peu
nombreux et leurs résultats divergent souvent de ceux des études d'observation (49 , 50 , 56 , 59 , 68). Certains ECR sont toujours en cours (69), d'autres ont démontré des résultats variables
allant d’associations minimales à d’autres plus fortes avec l’hyperlipidémie (70),les MCV (47)
et le syndrome métabolique (47 , 70). Certaines études sont considérées robustes, mais d'autres
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l’hétérogénéité des résultats pourraient être en lien avec certaines variables relatives à la vitamine D telles que l'inclusion de patients ayant des taux faibles de vitamine D, l’administration d’une trop faible dose de vitamine D ou une trop courte période de supplémentation en vitamine D. Dans les études observationnelles, toutefois, certains biais et facteurs de confusion n’ont pas été considérés et pourraient être responsables des divergences dans les résultats (59 , 68).
Des méta-analyses ont été menées pour résumer les preuves des deux types d’études et pour clarifier les effets de la vitamine D sur les problèmes de santé (56 , 59 , 68). Une fois de plus, les
résultats sont variables. Par exemple, les résultats d'une méta-analyse publiée dans la revue scientifique Nutrients en 2013 :
The use of vitamin D supplements in the management of non-skeletal diseases is supported by; High level of evidence for reducing premature mortality, falls (Level I), Moderate evidence for reducing diabetes, respiratory infections, depression and some cancers (Level II), and a Lower level of evidence for preventing cardiovascular disease, and treating musculoskeletal pain and dental disease (Level III) (56).
(L'utilisation de la supplémentation en vitamine D dans le traitement des maladies non-squelettiques est soutenue par des évidences ; fortes pour réduire la mortalité prématurée et les chutes (niveau I), modérées pour réduire le diabète, les infections respiratoires, la dépression et certains cancers (niveau II), et faibles pour prévenir les MCV et pour traiter les douleurs musculosquelettiques et les maladies dentaires (Niveau III)).
Les résultats d’autres synthèses systématiques, publiées en 2014, mettent l'accent sur le manque de méta-analyse évaluant l’effet de la supplémentation en vitamine D sur les maladies auto-immunes, le cancer, les maladies cognitives, et les infections (59 , 68).Ces revues
concluent également qu'il existe un lien solide entre la vitamine D et une légère diminution de la mortalité (toutes causes confondues) (68) et que les suppléments de vitamine D pourraient
être associés à une diminution du taux de PTH et des caries dentaires chez les enfants. Par contre, ces résultats n’étaient pas concluants quant à l'efficacité de la supplémentation en vitamine D sur la prévention de l'ostéoporose et des chutes (59).Globalement, on peut dire
qu’il n’y a pas d’évidence claire issue ni des ECR ni des études d'observation quant au rôle de la vitamine D sur tout problème de santé, et ce incluant les problèmes osseux (59 , 68, 71, 72 ).
