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Etude physiologique du syndrome d’apnées à composante centrale de l’adulte, hors insuffisance cardiaque à fraction d’éjection systolique altérée

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Academic year: 2021

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Submitted on 12 Feb 2021

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composante centrale de l’adulte, hors insuffisance

cardiaque à fraction d’éjection systolique altérée

Alexandre Robinot

To cite this version:

Alexandre Robinot. Etude physiologique du syndrome d’apnées à composante centrale de l’adulte, hors insuffisance cardiaque à fraction d’éjection systolique altérée. Santé. Université de Paris, 2019. Français. �NNT : 2019UNIP7098�. �tel-03140351�

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Thèse de doctorat

de l’Université Sorbonne Paris Cité

Préparée à l’Université de Paris

École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité (BioSPC)

INSERM U1141, Équipe 3 (Direction : Jorge GALLEGO) Contrôle respiratoire néonatal et troubles du développement

Étude physiopathologique du syndrome d’apnées à

composante centrale de l’adulte, hors insuffisance

cardiaque à fraction d’éjection systolique altérée.

Par Alexandre ROBINOT

Thèse de doctorat de Neurobiologie

Dirigée par le Professeur Marie-Pia d’ORTHO

Présentée et soutenue publiquement à Paris le 25 Septembre 2019

Président du jury : Laurence MANGIN – PH – Université de Paris Rapporteur : Carole PLANES – PU-PH – Université Paris 13 Rapporteur : Xavier DROUOT – PU-PH – Université de Poitiers Examinateur : Laurence MANGIN – PH – Université de Paris

Directeur de thèse : Marie-Pia d’ORTHO – PU-PH – Université de Paris

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Titre : Étude physiopathologique du syndrome d’apnées à composante centrale de l’adulte, hors insuffisance cardiaque à fraction d’éjection systolique altérée.

Résumé : Il est classique d’opposer la physiopathologie des apnées obstructives et des apnées centrales, avec une dichotomie simple : les apnées obstructives sont liées à l’obstruction par collapsus des voies aériennes supérieures, alors que les apnées centrales sont la conséquence d’anomalies du contrôle ventilatoire. Nous faisons l’hypothèse qu’existent dans le SAS central des traits phénotypiques communs aux SAS obstructifs tant en termes de balance sympatho-vagale que d’anomalie de contrôles des voies aériennes supérieures qui font évoquer un continuum physiopathologique entre ces 2 types d’apnées. Par ailleurs, nous formulons l’hypothèse que les réseaux neuronaux respiratoires mis en jeu chez les patients apnéiques centraux sont différents de sujets contrôles, mais possiblement identiques à ceux des sujets apnéiques obstructifs. A ce stade, seule l’étude chez les sujets sains a pu être menée dans les temps impartis pour ce travail.

Nos résultats ont montré

- En terme de réseau neuronal respiratoire, chez le sujet sain, l’insula est la région d’intérêt qui présente le plus d’oscillations gamma 2 au cours de la respiration et communique à un haut niveau de fréquences avec les autres régions d’intérêts. Le thalamus présente une forte cohérence avec le cortex sensoriel. Les suites de ces travaux permettront de comparer le réseau neural respiratoire des SASO et des SASC entre eux, et avec ceux des contrôles. Nous disposons par ailleurs d’ores et déjà d’une base de comparaison à des patients porteurs d’une pathologie respiratoire, la bronchopneumopathie chronique obstructive.

- Une augmentation de la balance sympatho-vagale en sommeil paradoxal (SP) comparé au sommeil lent profond chez les témoins et patients SASO, qui n’est pas retrouvée chez les SASC, ainsi qu’une tendance à sa diminution en SP chez les SASC comparés aux témoins et au contrôles, plaidant pour une activation différente du système nerveux autonome entre SASO et SASC.

- Les mesures de collapsibilité des VAS n’ont pas encore pu être réalisées chez les patients mais le ban d’expérimentation complet a pu être monté dans le cadre de cette thèse. L’inclusion des premiers patients est prévue dès le dernier trimestre 2019.

A ce stade, nous disposons de trop peu de données expérimentales pour étayer les points communs physiopathologiques entre SASO et SASC, mais ces travaux de thèse auront permis de mettre en place les méthodes permettant d’approfondir cette question, ils proposent également une approche novatrice pour l’analyse de la commande ventilatoire intégrée à travers l’étude des réseaux neuronaux respiratoire.

Mots clefs : apnées centrales du sommeil, essai clinique, physiopathologie, réseau neural respiratoire, balance sympato-vagale.

Title : Pathophysiological study of central apnea syndrome in adult excluding heart failure with altered ejection fraction.

Abstract : Pathophysiology of obstructive and central sleep apnea is often dichotomized between obstructive sleep and central apnea, the first is associated with obstruction of upper airways, whereas central sleep apnea is the result of abnormalities of ventilatory control. We hypothesize that, in the central sleep apnea, there are phenotypic features common to obstructive apnea, both in terms of sympathovagal balance and abnormalities in the control of the upper airways, suggesting a pathophysiological continuum between these two types of apnea. In addition, we hypothesize that the respiratory neural network involved in central sleep apnea is different from control subjects but possibly shared with the one of obstructive apnea. To date, only healthy subjects have been studied within the time allotted for this PhD work with regard to this last component.

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- In terms of respiratory neural network, in the healthy subject, the insula is the region of interest that has the most gamma 2 oscillations during respiration and communicates at a high frequency level with other regions of interests. The thalamus has a strong coherence with the sensory cortex. Further developments of this work will allow comparison between apneic patients and control, and between central and obstructive apneic patients. Noteworthy we already have a comparison groups of chronic obstructive pneumopathy disease, that will allow comparison between two respiratory pathologies of completely different mechanisms.

- an increase in the sympathovagal balance in REM sleep compared to slow wave sleep in controls and obstructive SAS, not observed in central SAS, together with a tendency to its decrease during REM in central SAS compared to controls, suggesting a different activation of the autonomic nervous system

- Pcrit measurements have not been conducted yet, but complete experimental bench is now designed, recruitment of first patients is planned for last trimester 2019. between the slow wave sleep and rapid eyes movements of patients with central and obstructives apneas and the control group.

TO date our data are too scarce to allow conclusions regarding common pathophysiological pathways between central and obstructive apnea, but our work during this PhD have permitted to get all technical requirement to further address this question. In addition we propose an innovative approach, using the neural network mapping to describe specificities, if any, of the integrated neural respiratory network in apneic patients, both obstructive and central, vs controls.

Keywords : central sleep apnea, clinical trial, pathophysiology, respiratory neural network, autonomic tone.

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Remerciements

Mes remerciements vont tout d’abord à la société ResMed qui a accepté de financer ce travail de recherche. Je remercie tout particulièrement Messieurs Laurent MORIN et Florent LAVERGNE.

Mes remerciements vont ensuite naturellement à ma directrice de thèse, Madame d’ORTHO. Je vous remercie pour votre disponibilité, votre aide scientifique et pour m’avoir aiguillé dans mes travaux de recherche.

Un grand merci aussi à Madame MANGIN pour m'avoir fait l'honneur de présider le jury de ma thèse.

J’adresse également mes remerciements à chacun des membres du jury : à Madame PLANES et Monsieur DROUOT qui m’ont fait l’honneur de rapporter ces travaux.

Je ne saurai oublier, personnels permanents et stagiaires qui ont, durant ces quatre années, contribués à créer une atmosphère de travail agréable et conviviale.

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Table des matières

REMERCIEMENTS ... 4

TABLE DES MATIERES ... 5

TABLE DES ILLUSTRATIONS ... 8

LISTE DES ABRÉVIATIONS ... 11

INTRODUCTION ... 13

PREMIERE PARTIE ... 15

1.1 PHENOMENOLOGIE DU SOMMEIL ... 15

1.1.1 DEFINITION DU SOMMEIL ... 15

1.1.2 ORGANISATION DES DIFFERENTS STADES DE SOMMEIL ... 15

1.1.2.1 Généralités ... 15

1.1.2.2 Sommeil lent ... 16

1.1.2.3 Sommeil paradoxal ... 16

1.1.2.4 Cycles de sommeil et hypnogramme ... 18

1.1.3 ROLES ET FONCTIONS DU SOMMEIL ... 19

1.1.4 REGULATION DU SOMMEIL ... 20

1.2 COMMANDE VENTILATOIRE ... 23

1.2.1 REGULATION A L’EVEIL ... 24

1.2.2 REGULATION PENDANT LE SOMMEIL ... 26

1.2.2.1 Régulation pendant le sommeil lent ... 26

1.2.2.2 Régulation pendant le sommeil paradoxal ... 27

1.2.3 PARTICIPATION CORTICALE ET LIEN AVEC LA CARTOGRAPHIE NEURALE ... 29

1.2.3.1 Réseau neural respiratoire ... 29

1.2.3.2 Différentes oscillations EEG ... 31

1.2.3.3 Potentiel dépendant d’un évènement (Event Related Potential, ERP)... 34

1.2.3.4 Couplage Phase-Amplitude ... 35

1.3 REGULATION CARDIOVASCULAIRE AU COURS DU SOMMEIL ... 37

1.3.1 MODIFICATION CARDIOVASCULAIRE AU COURS DU SOMMEIL ... 37

1.3.2 ÉTUDE DE LA BALANCE SYMPATHO-VAGALE :VARIABILITE DE LA FREQUENCE CARDIAQUE ... 38

1.4 TROUBLES RESPIRATOIRES DU SOMMEIL ... 40

1.4.1 DEFINITION ET NOSOLOGIE ... 40

1.4.2 ÉPIDEMIOLOGIE ... 41

1.4.3 PHYSIOPATHOLOGIE ... 42

1.4.3.1 Physiopathologie des apnées obstructives ... 42

1.4.3.2 Physiopathologie des apnées centrales ... 44

1.4.3.2.1 SASC non hypercapnique ... 44

1.4.3.2.2 SASC hypercapnique ... 45

1.4.3.3 Le SASC émergent : quels liens entre apnées obstructives et apnées centrales ? ... 46

1.4.3.4 Apnées obstructives – apnées centrales : vers un continuum ... 47

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6

1.4.4.1 Les différents modes de ventilation ... 50

1.4.4.2 Les médicaments ... 51

1.5 HYPOTHESES ET BUT DU TRAVAIL ... 54

MATERIEL ET METHODES ... 55

1.1 POPULATION D’ETUDE... 55

1.1.1 ÉTUDE DE LA BALANCE SYMPATHO-VAGALE PAR ANALYSE SPECTRALE DE LA FREQUENCE CARDIAQUE. ... 55

1.1.2 CARTOGRAPHIE NEURALE ... 56

1.1.3 PRESSION CRITIQUE DE FERMETURE DES VOIES AERIENNES SUPERIEURES ... 58

1.2 POLYSOMNOGRAPHIES ... 61 1.2.1 ACQUISITION ... 61 1.2.2 INTERPRETATIONS ... 61 1.3 CARTOGRAPHIE NEURALE ... 63 1.3.1 PRINCIPE ... 63 1.3.2 METHODE ET EQUIPEMENTS ... 63 1.3.3 ACQUISITION ... 64 1.3.4 SEQUENCE EXPERIMENTALE ... 67

1.3.5 TRAITEMENT DES DONNEES ... 68

1.3.5.1 Pré-traitement du signal ... 69

1.3.5.2 Traitement du signal – artefacts ... 70

1.3.5.3 Analyse en composante indépendante ... 70

1.3.5.4 Trois enregistrements à segmenter ... 70

1.3.5.5 Reconstruction de sources ... 71

1.3.5.6 Analyse en ondelettes ... 72

1.3.5.7 Couplage phase-amplitude ... 73

1.4 PRESSION CRITIQUE DE FERMETURE DES VOIES AERIENNES SUPERIEURES ... 75

1.4.1 PRINCIPE ... 75

1.4.2 ÉQUIPEMENTS ET ACQUISITION ... 75

1.4.3 ÉVALUATION DE LA PCRIT ... 76

1.5 ANALYSE SPECTRALE DE LA VARIABILITE DE LA FREQUENCE CARDIAQUE ... 79

1.5.1 PRINCIPE ... 79

1.5.2 EXPORT AU FORMAT .EDF ... 79

1.5.3 TRAITEMENT DU SIGNAL ... 80

1.6 ANALYSE STATISTIQUE ... 81

1.6.1 ANALYSE SPECTRALE DE LA VARIABILITE DE LA FREQUENCE CARDIAQUE ... 81

1.6.2 CARTOGRAPHIE NEURALE ... 81

1.6.2.1 Ondelettes... 81

1.6.2.2 Couplage Phase Amplitude ... 82

RESULTATS ... 83

1.1 CARTOGRAPHIE NEURALE ... 83

1.1.1 FONCTION RESPIRATOIRE DES CONTROLES ... 83

1.1.2 MESURE DE L’ACTIVITE EMG DES MUSCLES RESPIRATOIRES ... 84

1.1.3 ONDELETTES ... 85

1.1.3.1 Analyse temps-fréquence des régions d’intérêts sélectionnées ... 85

1.1.3.2 Cohérences ... 93

(8)

1.3 ANALYSE SPECTRALE DE LA VARIABILITE DE LA FREQUENCE CARDIAQUE ... 102

1.3.1 CARACTERISATION DES GROUPES ET FLOW CHART ... 102

1.3.2 RESULTATS ... 104

DISCUSSION ... 107

1.1 CARTOGRAPHIE NEURALE ... 107

1.1.1 ONDELETTES ET COUPLAGE PHASE-AMPLITUDE ... 107

1.1.2 COUPLAGE PHASE-AMPLITUDE DES REGIONS D’INTERETS ... 108

1.2 PRESSION CRITIQUE DE FERMETURE DES VOIES AERIENNES SUPERIEURES ... 110

1.3 ANALYSE DE LA VARIABILITE DE LA FREQUENCE CARDIAQUE ... 111

CONCLUSION ... 114 BIBLIOGRAPHIE ... 116 ANNEXE 1 ... 123 ANNEXE 2 ... 125 ANNEXE 3 ... 126 ANNEXE 4 ... 128 POSTERS-CONGRES ... 129

(9)

8

Table des illustrations

FIGURE 1: ASPECT NEUROPHYSIOLOGIQUE DES DIFFERENTS ETATS DE VEILLE ET STADES DE SOMMEIL. PANEL A : EPOQUE D’EVEIL, PANEL B : EPOQUE DE TRANSITION, PANEL C : EPOQUE DE STADE N1, PANEL D : EPOQUE DE STADE N2 AVEC COMPLEXE K (EN BLEU) ET FUSEAUX (EN ROUGE), PANEL E : EPOQUE DE STADE N3, PANEL F : EPOQUE DE STADE SP (DEUX TWITCHS SONT INDIQUES PAR LES FLECHES NOIRES) (COURTOISIE C PLANES). ... 18 FIGURE 2: EXEMPLE D’HYPNOGRAMME NORMAL CHEZ L’HOMME ADULTE. EN ABSCISSE LES DIFFERENTS

STADES DE VEILLE (EVEIL) ET DE SOMMEIL : SP : SOMMEIL PARADOXAL, S1 : STADE N1, S2, STADE N2, S3 : STADE N3) ... 19 FIGURE 3: VARIATIONS DE LA TEMPERATURE DU CORPS, DE LA MELATONINE ET PROPENSION AU SOMMEIL

SUR 24HEURES. ... 22 FIGURE 4: INTRICATION ENTRE LES 2 PROCESSUS S (HOMEOSTASIQUE) ET C (CIRCADIEN) EN FONCTION DU

TEMPS. ... 22 FIGURE 5: REPRESENTATION SCHEMATIQUE DE L’HOMEOSTASIE VENTILATOIRE COMPORTANT L’ENSEMBLE

DES ACTEURS (COURTOISIE MP D’ORTHO). ... 24 FIGURE 6: REPRESENTATION DE LA REPONSE VENTILATOIRE CHEZ UN SUJET SAIN AU COURS DE L’EVEIL ET DES

STADES DE SOMMEIL. SAO2, SATURATION EN HEMOGLOBINE ; ⩒E VENTILATION EXPIREE. D’APRES (DOUGLAS ET AL., 1982B). ... 28 FIGURE 7: MOYENNE DE LA VENTILATION-MINUTE EN FONCTION DE LA PCO2. LA REPONSE VENTILATOIRE

HYPERCAPNIQUE EST DIMINUEE EN STADE 2 ET ¾ ET DE MANIERE PLUS PRONONCEE EN REM. D’APRES (DOUGLAS ET AL., 1982A). REM : RAPID EYE MOVEMENT. ... 28 FIGURE 8: PROPRIETES DES OSCILLATIONS. LA FREQUENCE EST L’INVERSE DE LA PERIODE, L’AMPLITUDE EST LA

VALEUR INSTANTANEE DU SIGNAL ENREGISTRE ET LA PHASE INDIQUE LA SITUATION INSTANTANEE DANS LE CYCLE. ... 33 FIGURE 9: CONSIDERONS UN SIGNAL OSCILLATOIRE LENT (BANDE THETA, 8HZ (A, EN NOIR)). BIEN QUE LA

FREQUENCE SOIT PRESQUE CONSTANTE L’AMPLITUDE DU SIGNAL (EN ROUGE) FLUCTUE. LE COUPLAGE AMPLITUDE-AMPLITUDE (B) : L’AMPLITUDE DES OSCILLATIONS DE LA BASSE FREQUENCE (THETA) MODULE L’AMPLITUDE DES OSCILLATIONS DES HAUTES FREQUENCES (GAMMA). CE COUPLAGE EST INDEPENDANT DE LA PHASE. LE COUPLAGE PHASE-PHASE OU VERROUILLAGE DE PHASE (C) : DANS CHAQUE CYCLE LENT IL Y A UN NOMBRE DEFINI DE CYCLES RAPIDES (ICI 4 CYCLES RAPIDES DANS 1 CYCLE LENT). LE COUPLAGE PHASE-FREQUENCE (D) : LA PHASE DES OSCILLATIONS DE BASSE FREQUENCE MODULE LA FREQUENCE DES OSCILLATIONS DES HAUTES FREQUENCES. LE COUPLAGE PHASE-AMPLITUDE (E) : LA PHASE DES OSCILLATIONS DE BASSE FREQUENCE MODULE L’PHASE-AMPLITUDE DES OSCILLATIONS DE HAUTE FREQUENCE. D'APRES (JENSEN AND COLGIN, 2007) ... 34 FIGURE 10: ÉTAPES DE L’EVALUATION DU COUPLAGE ENTRE LA PHASE DU DEBIT VENTILATOIRE ET

L’AMPLITUDE DU SIGNAL EEG. LA PHASE INSTANTANEE DU DEBIT EST EXTRAITE PAR TRANSFORMEE DE HILBERT ET L’AMPLITUDE DU SIGNAL EEG EST OBTENUE PAR LA VALEUR ABSOLUE DE LA TRANSFORMEE. LE CPA EST ENSUITE EVALUE PAR LE CALCUL DU MI POUR CHAQUE PAIRE DE FREQUENCE ET REPRESENTE SOUS FORME DE COMODULOGRAMME. ... 36 FIGURE 11: PUISSANCE DE L'INDEX DE MODULATION DANS L'EVALUATION DU COUPLAGE PHASE-AMPLITUDE.

A, A GAUCHE : 4 CAS PRESENTANT DES NIVEAUX DE COUPLAGE DIFFERENTS AINSI QUE LEURS TRACES DE PHASE-AMPLITUDE CORRESPONDANTS (PANNEAUX DE DROITE). LES TRACES FINES ET LES TRACES EPAISSES TRACEES DESSOUS REPRESENTENT LE SIGNAL FILTRE POUR LES GAMMAS ET SON ENVELOPPE D'AMPLITUDE, RESPECTIVEMENT. B : VALEURS DE MII POUR LES 4 EXEMPLES DE CAS MONTRES EN A. D’APRES (TORT ET AL., 2010). ... 36 FIGURE 12: VENTILATION PERIODIQUE AU COURS DE L’ASCENSION, EN % DU TEMPS TOTAL DE SOMMEIL.

D’APRES (ORTIZ-NARETTO ET AL., 2018). ... 45 FIGURE 13: HYPOTHESE D’UN CONTINUUM ENTRE APNEES OBSTRUCTIVES ET CENTRALES. UN PATIENT

DIAGNOSTIQUE SASO ET TRAITE PAR CPAP DEVELOPPE UN SASC. LES MULTIPLES FACTEURS PHYSIOPATHOLOGIQUES, INTRINSEQUES A CHAQUE PATIENT, CONTRIBUE A POSITIONNER LE PATIENT SUR L’ECHELLE DU CONTINUUM. D’APRES (ECKERT ET AL., 2009) ... 49

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FIGURE 14: SCHEMA DE PLACEMENT DES 64 ELECTRODES (ACTICHAMP BRAINPRODUCT). ÉLECTRODES VERTES : POSITIONS CH1 A CH32 ; ELECTRODES JAUNES : POSITIONS CH33 A CH64 ; ELECTRODE NOIRE : GROUND (=TERRE). ÉLECTRODE 17 (OZ) UTILISEE POUR ENREGISTRER LE DIAPHRAGME ; ELECTRODE 21 (TP10) UTILISEE POUR L’ENREGISTREMENT DU MUSCLE INTERCOSTAL ; ELECTRODE 10 (TP9) UTILISEE POUR L’ENREGISTREMENT DU MUSCLE EXTENSEUR DU POIGNET. ... 66 FIGURE 15: PROCESSUS D'ANALYSE DES DONNEES UTILISE POUR LA CARTOGRAPHIE NEURALE. ... 68 FIGURE 16: EXEMPLE D’EMG POUR LE MOUVEMENT DE MAIN NON FILTRE (FIGURE DU HAUT), ACTIVITE EMG

PARASITE PAR L’ECG ET FILTRE ENTRE 0,1 ET 0,3HZ (FIGURE DU BAS). LA PHASE DU TRACE FILTRE EST UTILISEE POUR LE MODULATION INDEX. ... 74 FIGURE 17: BAN DE MESURE LA PRESSION CRITIQUE DE FERMETURE DES VOIES AERIENNES SUPERIEURES

(PCRIT) CONÇU ET MONTE AVEC L’AIDE DE L’IUT DE CACHAN. ... 77 FIGURE 18: SCHEMA DES CIRCUITS D'AIR DU BAN DE MESURE DE LA PCRIT. VC VALVE CIRCULAIRE ; TPEP,

THRESHOLDPEP; VATMO, VANNE A L'ATMOSPHERE. ... 78 FIGURE 19: PATIENT INSTALLE POUR UNE MESURE DE PCRIT. ... 78 FIGURE 20: ANALYSE TEMPS-FREQUENCE (20 SUJETS) DE L’INSULA PENDANT LA VENTILATION SANS

RESISTANCE. L’ECHELLE DE COULEUR REPRESENTE L’ACTIVATION NEURONALE PENDANT L’INSPIRATION. LE TEMPS 0 CORRESPOND AU DEBUT DE L’INSPIRATION. ... 85 FIGURE 21: ANALYSE TEMPS-FREQUENCE (20 SUJETS) DE L’INSULA PENDANT LA VENTILATION CONTRE

RESISTANCE. L’ECHELLE DE COULEUR REPRESENTE L’ACTIVATION NEURONALE PENDANT L’INSPIRATION CONTRE RESISTANCE. LE TEMPS 0 CORRESPOND AU DEBUT DE L’INSPIRATION. ... 86 FIGURE 22:Z-SCORE DE L’INSULA (20 SUJETS) RESISTANCE VS SANS RESISTANCE. ... 87 FIGURE 23: ANALYSE TEMPS-FREQUENCE (20 SUJETS) DU CORTEX MOTEUR DROIT PENDANT LA VENTILATION

SANS RESISTANCE. L’ECHELLE DE COULEUR REPRESENTE L’ACTIVATION NEURONALE PENDANT L’INSPIRATION. LE TEMPS 0 CORRESPOND AU DEBUT DE L’INSPIRATION. ... 88 FIGURE 24: ANALYSE TEMPS-FREQUENCE (20 SUJETS) DU CORTEX MOTEUR DROIT PENDANT LA VENTILATION

CONTRE RESISTANCE. L’ECHELLE DE COULEUR REPRESENTE L’ACTIVATION NEURONALE PENDANT L’INSPIRATION. LE TEMPS 0 CORRESPOND AU DEBUT DE L’INSPIRATION. ... 88 FIGURE 25: COMPARAISON DES GROUPES RESISTANCE VERSUS NON RESISTANCE DANS LE CORTEX MOTEUR

DROIT. ... 89 FIGURE 26: ANALYSE TEMPS-FREQUENCE (20 SUJETS) DU CORTEX MOTEUR DROIT PENDANT LE MOUVEMENT

DE MAIN. L’ECHELLE DE COULEUR REPRESENTE L’ACTIVATION NEURONALE PENDANT L’INSPIRATION. LE TEMPS 0 CORRESPOND AU DEBUT DE L’INSPIRATION. ... 90 FIGURE 27: COMPARAISON DES GROUPES MOUVEMENT DE MAIN VERSUS SANS MOUVEMENT DE MAIN DANS

LE CORTEX MOTEUR DROIT. ... 91 FIGURE 28: COMPARAISON DES GROUPES AVEC RESISTANCE VERSUS MOUVEMENT DE MAIN DANS LE CORTEX

MOTEUR DROIT. ... 92 FIGURE 29: COHERENCE (COVARIATION FREQUENTIELLE DE 2 ROIS DIFFERENTES) ENTRE LES CORTEX MOTEURS

PENDANT LA VENTILATION CONTRE RESISTANCE. LA COHERENCE S’EXPRIME ENTRE 0 ET 1. LA VALEUR 1 CORRESPOND A UNE COVARIATION FREQUENTIELLE MAXIMALE DES 2 ROIS. LES FLECHES REPRESENTENT LA RELATION DE PHASE ENTRE LES ROIS (VERS LA DROITE = EN PHASE ; VERS LA GAUCHE = ANTIPHASE). ... 93 FIGURE 30: COHERENCE (COVARIATION FREQUENTIELLE DE 2 ROIS DIFFERENTES) ENTRE LE THALAMUS ET

L’INSULA PENDANT LA VENTILATION CONTRE RESISTANCE. LA COHERENCE S’EXPRIME ENTRE 0 ET 1. LA VALEUR 1 CORRESPOND A UNE COVARIATION FREQUENTIELLE MAXIMALE DES 2 ROIS. LES FLECHES REPRESENTENT LA RELATION DE PHASE ENTRE LES ROIS (VERS LA DROITE = EN PHASE ; VERS LA GAUCHE = ANTIPHASE). ... 93 FIGURE 31: COHERENCE (COVARIATION FREQUENTIELLE DE 2 ROIS DIFFERENTES) ENTRE LE THALAMUS ET LE

CORTEX SENSORIEL PENDANT LA VENTILATION CONTRE RESISTANCE. LA COHERENCE S’EXPRIME ENTRE 0 ET 1. LA VALEUR 1 CORRESPOND A UNE COVARIATION FREQUENTIELLE MAXIMALE DES 2 ROIS. LES FLECHES REPRESENTENT LA RELATION DE PHASE ENTRE LES ROIS (VERS LA DROITE = EN PHASE ; VERS LA GAUCHE = ANTIPHASE). ... 94 FIGURE 32: COHERENCE (COVARIATION FREQUENTIELLE DE 2 ROIS DIFFERENTES) ENTRE LES CORTEX MOTEURS

PENDANT LE MOUVEMENT DE MAIN. LA COHERENCE S’EXPRIME ENTRE 0 ET 1. LA VALEUR 1 CORRESPOND A UNE COVARIATION FREQUENTIELLE MAXIMALE DES 2 ROIS. LES FLECHES REPRESENTENT LA RELATION DE PHASE ENTRE LES ROIS (VERS LA DROITE = EN PHASE ; VERS LA GAUCHE = ANTIPHASE). ... 94

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10 FIGURE 33: COMODULOGRAMMES DES CORTEX MOTEURS DROIT ET GAUCHE REPRESENTANT LE COUPLAGE PHASE-AMPLITUDE ENTRE LA PHASE DES BASSES FREQUENCES EN ABSCISSES (DEBIT OU MOUVEMENT DE MAIN REPETE) ET L'AMPLITUDE DES HAUTES FREQUENCES EN ORDONNEES (OSCILLATIONS CEREBRALES GAMMA). Z-SCORE OBTENU APRES COMPARAISON AVEC LES SURROGATES POUR LES 2 REGIONS MOTRICES CORTICALES DU RESEAU NEURAL RESPIRATOIRE ET DU MOUVEMENT DE MAIN. .... 95 FIGURE 34: COMPARAISON DES COUPLAGES PHASE-AMPLITUDE DANS LES CORTEX MOTEURS DROIT ET

GAUCHE AVEC RESISTANCE VERSUS SANS RESISTANCE ET AVEC RESISTANCE VERSUS MOUVEMENT DE MAIN (SANS CORRECTION DE COMPARAISON MULTIPLE)... 96 FIGURE 35: COMODULOGRAMMES DES CORTEX SENSORIELS DROIT ET GAUCHE REPRESENTANT LE COUPLAGE

PHASE-AMPLITUDE ENTRE LA PHASE DES BASSES FREQUENCES EN ABSCISSES (DEBIT OU MOUVEMENT DE MAIN REPETE) ET L'AMPLITUDE DES HAUTES FREQUENCES EN ORDONNEES (OSCILLATIONS CEREBRALES GAMMA). Z-SCORE OBTENU APRES COMPARAISON AVEC LES SURROGATES POUR LES 4 REGIONS D’INTERETS CONCERNANT LA RESISTANCE ET LE MOUVEMENT DE MAIN. ... 97 FIGURE 36: COMPARAISON DES COUPLAGES PHASE-AMPLITUDE DANS LES CORTEX MOTEURS DROIT ET

GAUCHE AVEC RESISTANCE VERSUS SANS RESISTANCE ET AVEC RESISTANCE VERSUS MOUVEMENT DE MAIN. (SANS CORRECTION DE COMPARAISON MULTIPLE). ... 98 FIGURE 37: COMODULOGRAMMES DE L’INSULA ET DU THALAMUS REPRESENTANT LE COUPLAGE PHASE-AMPLITUDE ENTRE LA PHASE DES BASSES FREQUENCES EN ABSCISSES (DEBIT OU MOUVEMENT DE MAIN REPETE) ET L'AMPLITUDE DES HAUTES FREQUENCES EN ORDONNEES (OSCILLATIONS CEREBRALES GAMMA). Z-SCORE OBTENU APRES COMPARAISON AVEC LES SURROGATES. ... 99 FIGURE 38: COMPARAISON DES COUPLAGES PHASE-AMPLITUDE DANS LE THALAMUS ET L’INSULA AVEC

RESISTANCE VERSUS SANS RESISTANCE (SANS CORRECTION DE COMPARAISON MULTIPLE). ... 100 FIGURE 39: PIC DU FLUX INSPIRATOIRE EN FONCTION DE LA PRESSION AU MASQUE. QUATRE MESURES ONT

ETE EFFECTUEES PUIS UNE REGRESSION LINEAIRE A ETE ETABLIE... 101 FIGURE 40: FLOW CHART DES PATIENTS POUR L'ETUDE DE L'ANALYSE SPECTRALE DE LA FREQUENCE

CARDIAQUE. IAH, INDICE D’APNEES/HYPOPNEES ; N3, STADE DE SOMMEIL LENT PROFOND N3; SASC, SYNDROME D’APNEES DU SOMMEIL CENTRAL ; SASO, SYNDROME D’APNEES DU SOMMEIL OBSTRUCTIF; SP, SOMMEIL PARADOXAL... 102 FIGURE 41: EXEMPLE REPRESENTATIF DE VARIABILITE DE LA FREQUENCE CARDIAQUE REPRESENTEE DANS LE

DOMAINE FREQUENTIEL CHEZ LES PATIENTS SASO, SASC ET TEMOINS EN SOMMEIL LENT PROFOND ET PARADOXAL. ROUGE : VLF (VERY LOW FREQUENCY) <0,04HZ ; BLEU : LF (LOW FREQUENCY) 0,04-0,15HZ ; VERT HF (HIGH FREQUENCY) 0,15-0,5HZ. SASO : SYNDROME D’APNEES DU SOMMEIL OBSTRUCTIFS ; SASC : SYNDROME D’APNEES DU SOMMEIL CENTRAL. ... 106

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Liste des abréviations

AASM : American Academy of Sleep Medicine

BPCO : BronchoPneumopathie Chronique Obstructive CPA : Couplage Phase-Amplitude

CS : Cheynes Stokes

ECG : ElectroCardioGramme EDF : European Data Format EEG : ElectroEncéphalogramme EMG : ElectroMyographie ERP : Event-Related Potential

FEVG : Fraction d’éjection ventriculaire gauche Hz : Hertz

IAH : Index d’Apnées/Hypopnées ICA : Independant Component Analysis MEG : Magnéto-EncéphaloGraphie

MI : Modulation Index (index de modulation)

MOR : Mouvements Oculaires Rapides (Rapid Eye Movement en anglais (REM)). Pcrit : pression critique de fermeture des voies aériennes supérieurs

Pphar : Pression Pharyngée PSG : PolySomnoGraphie

ROI : régions d’intérêt (region of interest) SAS : Syndrome d’Apnées du Sommeil

SASC : Syndrome d’Apnées du Sommeil Centrale SASO : Syndrome d’Apnées du Sommeil obstructives SNA : Système Nerveux Autonome

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12

VAS : Voies Aériennes Supérieures

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Introduction

Le sommeil et la ventilation sont 2 fonctions physiologiques indispensables à la vie. Le sommeil permet le repos de l’organisme et contribue ainsi aux grandes fonctions physiologiques, cognitives et psychiques, … et la ventilation permet d’assurer l’apport en dioxygène (O2), l’élimination du dioxygène de carbone (CO2) et la régulation du pH sanguin

avec la conservation de l’équilibre homéostatique. Si la ventilation ne permet pas de conserver cet équilibre au cours du sommeil on parle de trouble respiratoire du sommeil.

La Classification internationale des troubles du sommeil (3ème édition, 2014) répertorie les

différentes pathologies du sommeil, avec sept catégories majeures : insomnies, troubles respiratoires du sommeil, hypersomnolence d’origine centrale, trouble du rythme circadien veille-sommeil, parasomnies, mouvements anormaux liés au sommeil et autres troubles du sommeil (American Academy of Sleep Medicine, 2014). Concernant les troubles respiratoires du sommeil, et, dans le cadre de cette thèse, nous nous focaliserons sur le syndrome d’apnées du sommeil (SAS).

Le SAS se caractérise par une diminution ou un arrêt momentané, du flux inspiratoire (Dempsey et al., 2010) et est schématiquement divisé en deux types : les syndromes d’apnées obstructives (SASO) et les syndromes d’apnées centrales (SASC). Tous deux sont définis par un index d’apnées et d’hypopnées par heure de sommeil (IAH) >5, respectivement de mécanisme en majorité obstructif et central, accompagnées de symptômes.

Ainsi il est classique d’opposer la physiopathologie des apnées obstructives et des apnées centrales, avec une dichotomie simple : les apnées obstructives sont liées à l’obstruction par collapsus des voies aériennes supérieures (VAS), mise sur le compte d’anomalies anatomiques venant rétrécir le calibre des VAS, alors que les apnées centrales sont la conséquence d’anomalies du contrôle ventilatoire. Cependant la réalité semble plus

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complexe. Tout un corpus de la littérature a montré que d’autres facteurs, relevant du contrôle ventilatoire, intervenaient dans la physiopathologie des apnées obstructives tels l’instabilité du sommeil, un seuil d’éveil bas et des anomalies du contrôle homéostasique de la respiration (Eckert et al., 2007; Randerath et al., 2017). Ces travaux, menés chez les patients porteurs de SASO font évoquer un continuum physiopathologique entre apnées obstructives et centrales.

Nous avons fait l’hypothèse « miroir » qu’existent chez les patients porteurs d’un SAS central, des anomalies du contrôle des voies aériennes supérieures comparables à ce qui est observé chez les apnéiques obstructifs, ainsi que de réponses aux évènements apnéiques, en termes de balance sympatho-vagale. Par ailleurs nous avons souhaité établir une cartographie neurale respiratoire de ces patients, en la comparant à celle de sujets contrôles et de sujets porteurs d’une autre pathologie respiratoire, la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO).

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Première partie

1.1 Phénoménologie du sommeil

1.1.1 Définition du sommeil

La veille et le sommeil sont 2 états physiologiques alternant périodiquement. Chez l’Homme, animal diurne, la veille se produit le jour et le sommeil la nuit. La veille peut être décrite comme une interaction normale du sujet avec son environnement tandis que le sommeil peut être décrit comme une suspension partielle et rapidement réversible de ces interactions.

1.1.2 Organisation des différents stades de sommeil

1.1.2.1 Généralités

Les oscillations neuronales correspondent à des variations rythmiques et transitoires de l’activité des neurones. Elles se traduisent par des fluctuations du champ électrique généré par la somme des activités synaptiques d’une population de neurones. Ces ondes sont réparties en différentes bandes de fréquences : les oscillations lentes delta, puis les rythmes thêta, alpha et bêta (Tableau 1) et les hautes fréquences, rythme gamma (30-80 Hz).

Le développement de l’électroencéphalographie (EEG) dans les années 1930 a permis l’enregistrement à partir du scalp de l’activité électrique générée par les neurones corticaux, conduisant à la description des différents fréquences et figures observées au cours des états de veille et de sommeil, et au sein du sommeil d’identifier des stades organisés en phases se répétant cycliquement pendant la nuit dans un ordre bien défini. C’est ainsi que trois états sont distingués : la veille, le sommeil lent (SL) et le sommeil paradoxal (SP). La distinction entre ces trois états repose sur l’analyse concomitante de trois signaux neurophysiologiques : l’EEG, les mouvements oculaires (électro-occulogramme, EOG) et tonus musculaire des muscles posturaux par l’électromyogramme (EMG) mentonnier.

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Ces signaux sont analysés par page de 30 secondes (époque). Aujourd’hui le manuel de l’American Academy of Sleep Medicine (AASM) (American Academy of Sleep Medicine, 2014) est la référence pour l’interprétation des enregistrements neurophysiologiques du sommeil.

1.1.2.2 Sommeil lent

Le sommeil lent débute après la phase d’endormissement et est ainsi appelé en raison du ralentissement progressif de la fréquence de fond de l’EEG.

Sur le plan comportemental on observe une fermeture des paupières, une respiration calme et régulière et une absence de mouvement. Le sommeil lent peut être divisé en sommeil lent léger (stades N1 et N2) et profond (stade N3).

Le stade N1 est le stade de transition entre la veille et le sommeil. Ce stade dure moins de 10 minutes chez le sujet sain.

Le stade N2 est caractérisé par un EEG de fréquences mixtes dont les ondes thêta (3,5-7,5Hz), associé à des figures particulières spécifiques à ce stade : les fuseaux de sommeil et les complexes K. Les fuseaux de sommeil sont des ondes de 12 à 14Hz apparaissant soudainement et durant au moins 50 msec. Les complexes K sont de grandes ondes lentes avec une composante négative (dépolarisation) ample et rapide immédiatement suivie d’une composante positive (repolarisation) peu ample et plus lente.

Le stade N3, aussi appelé sommeil à ondes lentes est caractérisé par des ondes delta (0,5 - 2Hz) de haut voltage (minimum 75microvolts) sur l’EEG, occupant au moins 20% de l’époque considérée.

1.1.2.3 Sommeil paradoxal

Le SP survient chez le sujet sain toujours après une période de sommeil lent. Il est aussi appelé sommeil à mouvements oculaires rapides (MOR) ou Rapid Eye Movement en anglais (REM). Ce stade est défini par 3 caractéristiques :

1. L’EEG en sommeil paradoxal est proche de l’EEG enregistré en éveil (rapide et de bas voltage) et des ondes caractéristiques dites ondes en dents de scie,

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2. La présence de mouvements oculaires rapides en opposition de phase, visibles sur l’EOG 3. Une atonie des muscles squelettiques posturaux, visible sur l’EMG mentonnier, avec une activité phasique intermittente sous forme de réactivations brèves soudaines du tonus musculaires, dites « twitchs ».

Les caractéristiques neurophysiologiques des différents stades de sommeil sont reprises dans le tableau ci-dessous (Tableau 1), et des exemples représentatifs sont donnés dans la Figure 1.

Rythme EEG Fréquence EOG EMG

Veille (W ou E) - Active - Calme (yeux fermés) - Rapides, bêta β - Rapides, alpha α ≥ 14 cycles/s 8 -13 cycles/s - Mvts rapides + clignements - Mvts lents ++++ +++ Stade N1 (NonREM 1)

- Théta, τ 4 – 7 cycles/s Lents ++

Stade N2 - Théta - Complexe K - Fuseaux (spindle) 4 – 7 cycles/s 11-16 cycles/s Ø ++

Stade N3 - ≥ 20% Delta 0.5 – 2 cycles/s Amplitude > 75 µV Ø + Stade R (Rapid Eye Mvt) Sommeil paradoxal, SP - Thêta - Rapides, alpha α

- Ondes lentes en dents de scie 4 – 7 cycles/s 8 -13 cycles/s Mvts rapides Ø (atonie) twitchs

Tableau 1: Caractéristiques neurophysiologiques des états de veille et de sommeil chez l'Homme. Le nombre de croix dans la colonne concernant l’EMG réfère à l’intensité du tonus musculaire. Mvt : mouvements

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1.1.2.4 Cycles de sommeil et hypnogramme

L’analyse du sommeil par page de 30 secondes ou époque, permet de tracer une représentation graphique de la succession des différents états veille et de sommeil et des différents stades de sommeil en fonction du temps : l’hypnogramme (Figure 2).

La succession de sommeil lent et de sommeil paradoxal définit un cycle de sommeil. Chez l’Homme une période de sommeil normal (nocturne) dure entre 7h et 9h en moyenne chez l’adulte, correspondant à la survenue de 3 à 5 cycles, mais avec des variations importantes entre les individus et au cours de la vie.

Figure 1: Aspect neurophysiologique des différents états de veille et stades de sommeil. Panel A : époque d’éveil, panel B : époque de transition, panel C : époque de stade N1, panel D : époque de stade N2 avec complexe K (en bleu) et fuseaux (en rouge), panel E : époque de stade N3, panel F : époque de stade SP (deux twitchs sont indiqués par les flèches noires) (Courtoisie C Planés).

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Figure 2: Exemple d’hypnogramme normal chez l’Homme adulte. En abscisse les différents stades de veille (éveil) et de sommeil : SP : sommeil paradoxal, S1 : stade N1, S2, stade N2, S3 : stade N3)

1.1.3 Rôles et fonctions du sommeil

« Si le sommeil ne remplit pas une fonction vitale absolue, alors c'est la plus grande erreur que le processus d’évolution ait jamais commise » Allan Rechtschaffen, 1971 (Assefa et al.,

2015).

On estime que le sommeil a émergé il y a 600millions d’années. Le sommeil d’un point de vue physiologique est un état quiescent associé à une diminution de la réactivité à des stimuli faibles et une réversibilité en réaction à des stimuli forts (Anafi et al., 2019).

Le sommeil contribue à maintenir l’intégrité cérébrale et peut être vu comme le prix que le cerveau doit payer pour la plasticité (Borbély et al., 2016). Beaucoup de fonctions physiologiques sont associées au sommeil incluant le rétablissement du corps, du cerveau et la cognition (Assefa et al., 2015).

Du point de vue chronobiologique, les liens sont étroits entre le sommeil et les régulation hormonales : la sécrétion de glucocorticoïdes et d’insuline prévaut à l’éveil après le repas alors que la mélatonine, l’hormone de croissance et la leptine sont sécrétées pendant le sommeil (Borbély et al., 2016).

Il est possible d’aborder les fonctions du sommeil chez l’Homme en étudiant les conséquences physiopathologiques d’une privation de sommeil (Assefa et al., 2015) : (i) une des méthodologies scientifiques consiste à limiter, priver ou décaler les rythmes veille-sommeil et de mesurer les effets, (ii) il est possible d’observer les effets chez des personnes

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ayant une perturbation circadienne pathologique (aveugle, Alzheimer, Parkinson, insomnie fatale familiale) ou (iii) une perturbation sociale (travail posté).

Ainsi une privation de sommeil expérimentale chez l’adulte jeune sain induit des altérations dans de nombreuses fonctions physiologiques métaboliques (diminution de la tolérance au glucose (Spiegel et al., 1999)) et endocrines (augmentation du cortisol salivaire (Spiegel et al., 1999), diminution de la sécrétion de l’hormone de croissance la nuit au profit d’une sécrétion tout au long de la journée (Brandenberger et al., 2000)), elle entraîne également des altérations de la modulation neuro-cardiaque avec notamment une augmentation de l’activité sympathique et une diminution de l’activité parasympathique (Spiegel et al., 1999; Zhong et al., 2005). Un retard de phase augmente le risque de diabète de type 2 en réduisant la sensibilité à l’insuline et augmente les marqueurs de l’inflammation (Borbély et al., 2016). Une privation de sommeil est suivie par un sommeil de récupération plus long que le sommeil normal caractérisant un rebond compensateur ce qui sous-entend une régulation homéostasique (Assefa et al., 2015). Des modifications de la structure du sommeil (fragmentation) (Martin et al., 1996; Haba-Rubio et al., 2017) ou une restriction de sommeil <7h (Assefa et al., 2015) sont associées à des déficiences cognitives et peuvent être responsable de dépression (Peppard et al., 2006).

Une étude épidémiologique incluant plus de 30000 personnes aux États-Unis a montré que la durée de sommeil <5h (versus 7h) était en lien avec l’index de masse corporelle, l’obésité, l’hypertension, l’hypercholestérolémie, l’accident vasculaire cérébral et l’infarctus (Altman et al., 2012).

Les effets délétères des privations de sommeil ainsi que la conservation de cet état au cours de l’évolution chez différentes espèces montrent que le sommeil a une fonction importante qui ne peut pas être ignorée (Anafi et al., 2019).

1.1.4 Régulation du sommeil

La régulation du sommeil est liée à deux composantes principales : la régulation homéostasique et la régulation circadienne, selon le modèle de Borbely (Borbély, 1982;

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Borbély et al., 2016). Ces 2 processus sont régulés de manière distincte mais interagissent entre-eux. Leurs effets sont additifs.

La régulation homéostasique (ou régulation dépendante du sommeil, processus S) fonctionne comme un sablier en fonction du temps passé en sommeil ou en éveil. Les différentes conditions d’équilibre du système dépendent à la fois des besoins de sommeil de l’individu (le terrain génétique), et des contraintes extérieures auxquelles il doit se soumettre (horaires atypiques de travail, privation de sommeil, sieste...). Ces conditions induisent des variations de la pression du sommeil. Physiologiquement la pression de sommeil augmente avec le temps d'éveil et diminue durant l'épisode de sommeil. Le marqueur de cette régulation est la densité en ondes lentes de l’EEG obtenue par analyse spectrale.

La régulation circadienne (ou régulation indépendante du sommeil, processus C). Dans cette régulation la propension de sommeil n’est pas une fonction du temps passé en éveil mais répond à une régulation endogène cyclique liée à un pacemaker chronobiologique. Pour permettre une bonne adéquation entre le rythme d’un individu donné et son environnement, cette horloge interne est sensible à des « donneurs de temps » externes (zeitgeber) dont les principaux sont la lumière, l’activité physique, les repas et les interactions sociales. Chez les mammifères la lumière est le zeitgeber le plus important pour caler le rythme circadien sur 24h, grâce aux récepteurs rétiniens non photiques à mélanopsine et à la voie rétino-hypothalamo-hypophysaire. Les marqueurs de ce rythme interne sont les variations circadiennes de la température centrale et de production pinéale (épiphysaire) de la mélatonine (Figure 3). La préparation du sommeil est initiée par le rythme circadien de la mélatonine dont la sécrétion commence à augmenter en début de soirée (Deam Light Melatonin Onset, DMLO), et trouve son pic entre 1 et 3 heures du matin. Sa production décroit ensuite pour être quasi-indétectable le matin. Le système circadien est observé chez quasiment tous les organismes vivants sur terre depuis certains procaryotes (cyanobactéries) jusqu’à l’Homme. En plus des cycles veille-sommeil d’autres activités biologiques dépendent de l’horloge circadienne comme les concentrations hormonales, les performances cognitives ou la force musculaire.

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Les interactions entre ces 2 régulations interviennent à des moments précis : le sommeil intervient quand le processus homéostasique (S) se rapproche de la limite supérieure du processus circadien (C) alors que l’éveil est déclenché quand le processus S approche la limite inférieure du processus circadien (Figure 4).

Figure 4: Intrication entre les 2 processus S (homéostasique) et C (circadien) en fonction du temps.

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1.2 Commande ventilatoire

Les échanges gazeux sont indispensables tout au long de la journée y compris durant le sommeil. L’activité des muscles ventilatoires doit donc être permanente comme pour le cœur

Contrairement à la contraction myocardique, la rythmogenèse des muscles ventilatoires n’est pas intrinsèque aux muscles respiratoires mais générée dans le système nerveux central par une commande extrinsèque composite et transmise par le nerf phrénique. La ventilation normale est adaptée aux modifications des besoins métaboliques permettant le maintien de l’homéostasie, ainsi qu’à l’utilisation du système ventilatoire pour des activités non liées aux échanges gazeux (réponse reflexe aux émotions, toux, ou encore activités volitionnelles, parole, chant, apnée ou hyperventilations volontaires) ainsi qu’aux modifications des pressions partielles des gaz de l’air ambiant (altitude par exemple).

La commande automatique prend son origine dans le bulbe rachidien (partie caudale du tronc cérébral) au niveau bulbo-pontique où 2 groupes de neurones se dépolarisent automatiquement : le complexe pré-Bötzinger (pour l’inspiration) et le groupe respiratoire parafacial (ou rétrotrapézoïde) pour l’expiration (Butler, 2007). Les complexes pré-Bötzinger et Bötziger interviennent dans l’intégration des informations chémosensibles.

Au cours de la respiration en état basal, seul l’inspiration est active, l’expiration est passive, liée au relâchement du système respiratoire. Les muscles permettant la ventilation normale sont de 2 types : les muscles dilatateurs des voies aériennes supérieures permettant de les maintenir ouvertes pendant l’inspiration et les muscles dont la contraction et le relâchement génèrent les variations de dépressions intra-thoraciques à l’origine des variations de débit d’air à l’inspiration et à l’expiration. Les muscles dilatateurs pharyngés se contractent quelques millisecondes avant les muscles inspiratoires, évitant ainsi le collapsus pharyngé lors de l’inspiration, sinon dû à la pression négative. Le muscle inspiratoire principal est le diaphragme (innervé par le nerf phrénique) et les muscles intercostaux externes (innervés par les nerfs intercostaux) ; les muscles inspiratoires accessoires, mis en jeu lors de

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l’inspiration forcée, sont le sternocléidomastoïdien et les scalènes, innervés par la 11ème

paire crânienne et les branches du plexus cervical et brachial.

La post-inspiration favorise d’une part les échanges gazeux en accroissant le temps de séjour de l’air dans les alvéoles, en permettant l’établissement d’un flux d’air de nature laminaire évitant ainsi le collapsus des VAS. Elle est aussi le temps des comportements moteurs nécessitant un ajustement respiratoire, vocalisation, déglutition etc… (Bautista et al., 2010). Les muscles inspiratoires sont attachés sur les structures osseuses qui constituent la cage thoracique. L’ensemble est doué de propriétés élastiques qui provoquent le retour à la position d’équilibre de façon passive lors du relâchement de l’activité des muscles inspiratoires. Ainsi l’expiration est passive, mais elle peut être forcée mettant en jeu les muscles expiratoires accessoires, dont les muscles intercostaux internes et les muscles abdominaux.

1.2.1 Régulation à l’éveil

La boucle d’homéostasie est représentée dans la Figure 5. On peut la décrire en partant des paramètres régulés : PaO2, PaCO2 et pH. Ces trois variables sont « mesurées » par des

chémorécepteurs, périphériques situés dans la crosse aortique et le corpuscule carotidien, et centraux au niveau bulbaire. Les centres de la commande ventilatoire reçoivent les afférences des chémorécepteurs, et projettent leurs efférences sur les effecteurs respiratoires, les muscles ventilatoires.

Figure 5: Représentation schématique de l’homéostasie ventilatoire comportant l’ensemble des acteurs (courtoisie MP d’Ortho).

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Les chémorécepteurs centraux (et périphériques) sensibles au CO2 / H+ fournissent au

système de contrôle respiratoire du tronc cérébral un retour d'information continu et rapide concernant les niveaux de CO2 dans le sang artériel et dans le gaz alvéolaire. La PCO2 est

déterminée par le ratio de la production de CO2 par les tissus et la ventilation alvéolaire. Si la

ventilation alvéolaire diminue et que la production tissulaire de CO2 reste constante on

observe une augmentation de la PCO2 artérielle. Cette augmentation de la PCO2 va stimuler

les chémorécepteurs induisant une augmentation de la ventilation afin de corriger la valeur de PCO2 et une augmentation de l’activité sympathique (Nattie and Li, 2012). Une faible

augmentation de CO2 inspiré induit une réponse importante de la fréquence ventilatoire

(Nattie and Li, 2012).

Le CO2 est très diffusible dans les tissus cérébraux et une augmentation de CO2 dans les

vaisseaux induit rapidement une augmentation de CO2 dans les tissus. A l’inverse les protons

(H+) ne passent pas la barrière hémato-encéphalique rapidement. Une augmentation de la

PCO2 artérielle cérébrale augmente la concentration des H+ dans le liquide interstitiel

cérébral, selon l’équation CO2 + H2O => HCO3- + H+.

L’augmentation de protons stimule les chémorécepteurs centraux mais induit aussi une vasodilatation des vaisseaux cérébraux ce qui permet de diminuer la PCO2 tissulaire et de

minimiser le stimulus initial des chémorécepteurs. La réponse de la ventilation à ces modifications dans le liquide interstitiel cérébral est importante pour une variation faible. Par exemple une diminution du pH de 7,30 à 7,25 dans le liquide céphalo-rachidien induit un doublement de la ventilation alvéolaire (Nattie and Li, 2012).

Les régions du tronc cérébral répondant à l’hypercapnie sont la medulla, le bulbe, le pont (protubérance). Le cortex moteur est également susceptible d’intervenir en situation physiopathologique (Sowho et al., 2014).

Bien qu’il existe des chémorécepteurs sensibles au CO2 /H+ dans les corps carotidiens, les

récepteurs centraux sont plus importants (Feldman et al., 2003), mais sont aussi un site relais pour les afférences provenant des chémorécepteurs périphériques (Nattie and Li, 2012; Braegelmann et al., 2017). Il existe une interdépendance entre les chémorécepteurs centraux et périphériques.

Les corps carotidiens n’ont pas d’effet lors d’une ventilation eupnéique (Blain et al., 2009) mais leurs afférences dans les neurones médullaires ventilatoires permettent un stimulus

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excitatoire. Chez des chiens ventilant de manière eupnéique l’inhibition des corps carotidiens seul produit une hypoventilation et une augmentation de la PCO2 dans le gaz

expiré (PetCO2) (Blain et al., 2009).

Les modifications de PCO2 alvéolaires sont reflétées par le pH du liquide interstitiel dans le

cerveau seulement quelques secondes après la modification ce qui est corrélé avec le temps de circulation sanguin (Smith et al., 2006). La réponse ventilatoire à cette hypercapnie est retardée lorsque seuls les chémorécepteurs centraux peuvent détecter la variation (corps carotidiens perfusés avec des valeurs de pressions partielles sanguines physiologiques). Les deux types de chémorécepteurs (centraux et périphériques) sont sensibles à l’hypercapnie mais dans des proportions différents : les centraux sont responsables de 63% de la sensibilité à l’hypercapnie alors que les corps carotidiens sont responsables de 37% (vu par la pente de réponse au CO2) (Smith et al., 2006).

Les récepteurs carotidiens jouent un rôle plus important pour la réponse à l’hypoxie, comparée à celle à l’hypercapnie. La stimulation pharmacologique des corps carotidiens par l’almitrine induit un recrutement des muscles ventilatoires identique à celui induit par l’hypercapnie via les récepteurs centraux chez le chien à l’éveil (Saupe et al., 1992).

Enfin interviennent dans cette boucle de régulation une régulation mécanique liée d’une part à l‘activité des récepteurs pulmonaires et pharyngés sensibles à l’étirement qui permettent de moduler la fin de l’inspiration et de maintenir l’ouverture pharyngée (Hilaire and Pásaro, 2003), et d’autre part à l’activité de récepteurs sensibles à l’irritation chimique. Elle fait également intervenir des mécanorécepteurs périphériques articulaires et musculo-tendineux intervenant dans l’adaptation de la réponse ventilatoire à l’effort.

1.2.2 Régulation pendant le sommeil

1.2.2.1 Régulation pendant le sommeil lent

Au cours du sommeil lent le contrôle comportemental lié à l’éveil est progressivement supprimé. De ce fait le rythme ventilatoire et le volume courant diminuent induisant une

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légère augmentation de la PaCO2. La régulation ventilatoire devient donc dépendante des

paramètres métaboliques.

Pendant les phases de transition veille-sommeil et en sommeil lent léger le sujet alterne entre les phases de sommeil et d’éveil induisant une modification des seuils apnéiques dépendant de la PaCO2. Durant cette période cette instabilité et l’hyperventilation favorise la

ventilation périodique et les apnées centrales.

1.2.2.2 Régulation pendant le sommeil paradoxal

En sommeil paradoxal la ventilation n’est plus dépendante du métabolisme. Elle devient donc irrégulière en rythme et en amplitude. La réponse ventilatoire à l’hypoxie (Figure 6) et la réponse à l’hypercapnie (Figure 7) est minimale au cours de ce stade (Douglas et al., 1982a, 1982b).

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Figure 7: Moyenne de la ventilation-minute en fonction de la PCO2. La réponse ventilatoire hypercapnique est diminuée en stade 2 et ¾ et de manière plus prononcée en REM. D’après (Douglas et al., 1982a). REM : Rapid Eye Movement.

Figure 6: Représentation de la réponse ventilatoire chez un sujet sain au cours de l’éveil et des stades de sommeil. SaO2, saturation en hémoglobine ; E ventilation expirée. D’après (Douglas et al., 1982b).

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1.2.3 Participation corticale et lien avec la cartographie neurale

Glossaire des termes employés dans cette section.

Amplitude : enveloppe du signal (voir Figure 8).

Cohérence : fréquence commune entre 2 signaux (elle s’exprime entre 0 et 1). La valeur 1 indique la même fréquence pour les 2 signaux.

Comodulogramme : cartographie montrant la puissance du couplage entre la phase et l’amplitude (phase-amplitude) du signal dans une bande de fréquence donnée.

Couplages fréquentiels (cross-frequency coupling) : interaction entre des oscillations neuronales de différentes fréquences. Voir Figure 9 pour des exemples.

Fréquence : oscillations générées par des neurones actifs.

Oscillations neuronales : variation rythmique et transitoire de l’activité des neurones. Souvent détectée par les fluctuations du champ électrique générée par la somme des activités synaptiques d’une population de neurones.

Phase : La phase indique la situation instantanée dans le cycle, d'une grandeur qui varie cycliquement. Mesure de la position dans un cycle d’une oscillation périodique. Mesurée en degré ou en radian (voir Figure 8).

1.2.3.1 Réseau neural respiratoire

Comme abordé plus haut, la ventilation est adaptée de manière automatique (tronc cérébral) mais le cortex intervient, de manière volontaire (parole, chant …).

Cependant le cortex intervient également dans la régulation non volontaire de la respiration, en « préparant » la réponse ventilatoire, au même titre que le mouvement est précédé d’un potentiel pré-moteur [Le cortex moteur étant constitué d’une partie de cortex pré-moteur (planification) et d’une partie de cortex moteur primaire (réalisation)]. Il existe une voie de conduction depuis le cortex vers le diaphragme (Gandevia and Rothwell, 1987; Murphy et al., 1990). Ce mécanisme est mis en jeu dans les cas de dyspnée. Par exemple, l’application d’une charge inspiratoire chez un sujet sain à l’éveil provoque une augmentation du travail respiratoire pour maintenir une ventilation efficace. Dans cette situation de ventilation contre résistance on observe une augmentation du flux sanguin cérébral en tomographie par

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émission de positons (eau marquée) dans le cortex moteur et l’aire prémotrice ce qui traduit une augmentation de l’activité neuronale (Ramsay et al., 1993; Fink et al., 1996) ainsi que dans le thalamus (McKay et al., 2003; Ramsay et al., 1993). Cette adaptation de la ventilation qui fait intervenir le cortex moteur est observée en EEG sous forme de déflexion négative pré-inspiratoire de faible amplitude. Ces potentiels débutent entre 1,5 et 2,5 secondes avant le début du mouvement dans l’aire motrice supplémentaire (Shibasaki and Hallett, 2006; Tremoureux et al., 2010).

Le réseau neuronal respiratoire chez l’homme comprend outre le réseau automatique pontique et de la moelle ventro-latérale, principalement le réseau sensorimoteur cortical, l’insula, le thalamus et les neurones du cervelet (Pattinson et al., 2009; Yu et al., 2016). Il existe une interaction harmonieuse entre le tronc cérébral (commande autonome) et le cortex cérébral (commande volontaire) permettant la contraction des muscles ventilatoires. Ce réseau cérébral vital fonctionne en permanence, permet les échanges gazeux pulmonaires et l’adaptation aux situations physiologiques (effort, altitude) et pathologiques (syndrome d’hypoventilation alvéolaire centrale congénitale, certaines pathologies neurologiques dégénératives ou maladies respiratoires chroniques). Le réseau neuronal respiratoire tient vraisemblablement également un rôle clé lors des syndromes d’apnées du sommeil, dans leur forme obstructive ou centrale.

Des altérations sont impliquées dans de nombreuses pathologies, l’équipe a précédemment montré que la connectivité du réseau neuronal respiratoire est perturbé chez les patients atteins de BPCO : la connectivité est réduite au sein du cortex moteur par rapport aux sujets sains (Yu et al., 2016) et il y a une absence de connectivité fonctionnelle entre le cortex moteur et le tronc cérébral (Yu et al., 2016).

L’activation corticale est présente uniquement pendant une inspiration active, la comparaison de l’activité cérébrale au repos avec l’activité présente lors de l’application d’une résistance inspiratoire chez des sujets sains a permis d’identifier par IRMf les aires cérébrales activées : région parabrachiale, locus coeruleus, pons, prosencéphale basal et putamen (Gozal et al., 1995). De plus l’activation volontaire du diaphragme passe par le cortex moteur (Gandevia and Rothwell, 1987) qui est responsable de la planification et réalisation des actions motrices.

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L’insula est en connectivité fonctionnelle avec 3 parties : (i) les aires pariétales, cingulaire et frontale intervenant dans les contrôles cognitifs, (ii) le système limbique impliqué dans les processus affectifs et (iii) les régions impliquées dans les processus sensori-moteurs (Uddin et al., 2017). Parmi les sensations viscérales on note la description d’un inconfort respiratoire (Uddin et al., 2017) ce qui sous-entendrait que l’insula ait un rôle à jouer dans le contrôle ventilatoire. L’insula reçoit également des entrées sensorielles en provenance du thalamus. Le thalamus relaie tous les signaux sensoriels en provenance des différentes parties du corps excepté ceux de l’olfaction, vers le cortex cérébral et l’insula.

1.2.3.2 Différentes oscillations EEG

L’activité électrique du cerveau enregistrée par EEG montre des oscillations de différentes fréquences entre 0,005Hz et 500Hz en lien avec le comportement. Les groupes neuronaux activés ont la propriété intrinsèque d’osciller et ces oscillations constituent une modulation rythmique de l’excitabilité des neurones, ainsi seuls les groupes neuronaux à oscillations cohérentes (ou synchronisation) communiquent entre eux (inversement l’absence de cohérence empêche la communication) (Fries, 2005; Ray and Maunsell, 2015). La fenêtre temporelle est en moyenne de 10ms (Engel and Singer, 2001).

Après l’initiation d’un mouvement volontaire on observe une inter-relation entre l’activité corticale motrice en alpha (8-14Hz) et en bêta (15-29Hz) (Feige et al., 2000; Joundi et al., 2012). Il est possible que ces modifications de synchronisations reflètent un changement dans le réseau fonctionnel. Les fréquences gamma sont en relation avec le traitement d’informations (Bressler, 1990). Ces fréquences permettent l’intégration par le cerveau de plusieurs évènements détectés dans des aires cérébrales différentes afin de produire une expérience unifiée (couplage fonctionnel) (Bressler et al., 1993). Les oscillations gamma peuvent être séparées en basses fréquences gamma (gamma 1, 30-60Hz) et hautes fréquences gamma (gamma 2, 60-80Hz). Ultérieurement il a été démontré que l’amplitude des oscillations neuronales hautes fréquences gamma (50-100Hz) est modulée par les tâches cognitives (Jensen and Colgin, 2007; Ray and Maunsell, 2015), et par exemple facilite la plasticité synaptique ainsi que la consolidation d’informations apprises (Buzsáki and Draguhn, 2004). Elle est aussi modulée par des tâches sensitives et motrices et est distincte

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de l’activité des gamma basses fréquences (30-60Hz) (Canolty et al., 2006). L’amplitude des oscillations gamma augmente dans le cortex moteur primaire lors de la réalisation d’un mouvement.

Les oscillations gamma sont impliquées dans l’intégration locale des informations. Les oscillations plus lentes (thêta, alpha et bêta) sont impliquées dans des communications cérébrales plus éloignées (Fries, 2005; Jensen and Colgin, 2007; Buzsáki and Wang, 2012). La communication neuronale via la synchronisation entre groupes est effective même si les groupes sont éloignés par exemple entre les axones moteurs cortico-spinaux (Schoffelen et al., 2005). Ainsi une communication permanente entre les basses et les hautes fréquences permet la mise en relation de différentes aires cérébrales (Hyafil et al., 2015).

La synchronisation neuronale peut être générée de manière intrinsèque (sans stimulus) ou de manière extrinsèque (sous l’effet d’un stimulus). La synchronisation extrinsèque est caractérisée par un couplage de l’activité cérébrale avec la phase du stimulus (phase-locked) apparaissant en réponse à un stimulus rapide (Engel and Singer, 2001; Hyafil et al., 2015). Le plus souvent le stimulus étudié est un stimulus visuel ou auditif permettant d’étudier l’intégration fonctionnelle dans le cortex visuel ou auditif respectivement.

Chaque oscillation est caractérisée par 3 propriétés : la fréquence, l’amplitude et la phase (Figure 8). La fréquence est l’oscillation générée par des neurones actifs, l’amplitude (ou enveloppe du signal) est la valeur instantanée du signal enregistré. La dimension de l’amplitude dépend de la grandeur physique mesurée. Dans notre cas nous utilisons l’EEG donc l’unité est le microvolt. L’amplitude s’obtient à partir de l’enregistrement brut par la transformée de Hilbert (Bruns, 2004; Johansson, 2005). La phase indique la situation instantanée dans le cycle, d'une grandeur qui varie cycliquement, elle est mesurée en degré ou en radian.

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Figure 8: Propriétés des oscillations. La fréquence est l’inverse de la période, l’amplitude est la valeur instantanée du signal enregistré et la phase indique la situation instantanée dans le cycle.

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Les couplages fréquentiels (cross frequency coupling) permettent de montrer une dépendance statistique entre des bandes de fréquences distinctes (plutôt qu’entre une bande de fréquences et un stimulus externe) (Canolty et al., 2006).

Il existe différents types de couplage (Figure 9), démontrés expérimentalement par l’analyse spectrale des mesures de groupes neuronaux par EEG.

1.2.3.3 Potentiel dépendant d’un évènement (Event Related Potential, ERP)

Un potentiel dépendant d’un évènement est une réponse stéréotypée qui est le résultat direct d’un stimulus. Quand un EEG est modifié spécifiquement en fonction d’un stimulus (présentation d’un stimulus ou exécution d’une réponse), le changement de voltage résultant est appelé event-related potential (Hajcak et al., 2010). L’ERP reflète l’activité synchrone d’une population de neurones (c’est la sommation des potentiels post-synaptiques). L’ERP est donc un reflet direct de l’activité neuronale.

Figure 9: Considérons un signal oscillatoire lent (bande thêta, 8Hz (a, en noir)). Bien que la fréquence soit presque constante l’amplitude du signal (en rouge) fluctue. Le couplage amplitude-amplitude (b) : l’amplitude des oscillations de la basse fréquence (thêta) module l’amplitude des oscillations des hautes fréquences (gamma). Ce couplage est indépendant de la phase. Le couplage phase-phase ou verrouillage de phase (c) : Dans chaque cycle lent il y a un nombre défini de cycles rapides (ici 4 cycles rapides dans 1 cycle lent). Le couplage phase-fréquence (d) : la phase des oscillations de basse fréquence module la fréquence des oscillations des hautes fréquences. Le couplage phase-amplitude (e) : la phase des oscillations de basse fréquence module l’amplitude des oscillations de haute fréquence. d'après (Jensen and Colgin, 2007)

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Il est possible de faire une représentation temps-fréquence de l’ERP en utilisant la technique des ondelettes (voir Matériels et Méthodes analyse en ondelettes).

1.2.3.4 Couplage Phase-Amplitude

Le couplage phase amplitude (CPA ou Phase Amplitude Coupling) est un type d’interaction neuronale dans lequel l’amplitude des hautes fréquences (gamma) est modulée par la phase des basses fréquences (thêta) (Hyafil et al., 2015; Samiee and Baillet, 2017). Le couplage phase-amplitude joue un rôle fonctionnel important dans la communication entre les aires cérébrales (Canolty et al., 2006; Jensen and Colgin, 2007; Canolty and Knight, 2010). Par exemple, il a été montré un couplage entre la détection d’un signal sensitif (visuel) et une co-modulation entre les oscillations delta et les amplitudes gamma chez l’Homme (Händel and Haarmeier, 2009) qui aurait un rôle fonctionnel dans l’exécution des tâches cognitives (Tort et al., 2010).

Chez la souris (Zhong et al., 2017) ont montré que la phase des oscillations respiratoires module l’activité neuronale.

Contribuant à la rythmicité de l’activité corticale, la ventilation peut également être considérée comme un rythme cérébral essentiel. En effet ce phénomène créé un flot conscient (perception des odeurs chez l’animal, sensations mécanique et thermique de l’air dans les VAS, proprioception des mouvements des muscles ventilatoires) et inconscient (signaux intéroceptifs des poumons et des muscles ventilatoires) d’entrées sensorielles. Le débit ventilatoire est une variable de « sortie » du système neuro-ventilatoire mais aussi un stimulus sensitif (feedback). Ainsi, nous étudions le couplage entre la phase du débit respiratoire et l’amplitude des ondes alpha, bêta et gamma. Dans cette thèse sont présentés les résultats préliminaires concernant le couplage concernant les fréquences gamma 1 et 2, l’analyse du couplage concernant les autres fréquences (alpha et béta) fera l’objet du travail suivant.

Le couplage peut être évalué par le « modulation index » (voir matériel et méthodes) (Tort et al., 2010) et représenté par une cartographie en 2 dimensions appelée comodulogramme (Tort et al., 2018).

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Figure 10: Étapes de l’évaluation du couplage entre la phase du débit ventilatoire et l’amplitude du signal EEG. La phase instantanée du débit est extraite par transformée de Hilbert et l’amplitude du signal EEG est obtenue par la valeur absolue de la transformée. Le CPA est ensuite évalué par le calcul du MI pour chaque paire de fréquence et représenté sous forme de comodulogramme.

Figure 11: Puissance de l'index de modulation dans l'évaluation du couplage phase-amplitude. A, à gauche : 4 cas présentant des niveaux de couplage différents ainsi que leurs tracés de phase-amplitude correspondants (panneaux de droite). Les traces fines et les traces épaisses tracées dessous représentent le signal filtré pour les gammas et son enveloppe d'amplitude, respectivement. B : Valeurs de MII pour les 4 exemples de cas montrés en A. D’après (Tort et al., 2010).

Figure

Figure  2:  Exemple  d’hypnogramme  normal  chez  l’Homme  adulte.  En  abscisse  les  différents  stades  de  veille  (éveil)  et  de  sommeil : SP : sommeil paradoxal, S1 : stade N1, S2, stade N2, S3 : stade N3)
Figure 3: variations de la température du corps, de la mélatonine et propension au sommeil sur 24heures.
Figure  5:  Représentation  schématique  de  l’homéostasie  ventilatoire  comportant l’ensemble des acteurs (courtoisie MP d’Ortho)
Figure  6:  Représentation  de  la  réponse  ventilatoire  chez  un  sujet sain au cours de l’éveil et des stades de sommeil
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Références

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