Développement d'une méthode PAT basée sur la technique NIR pour le suivi de l'uniformité d'un mélange particulaire pharmaceutique et l'évaluation de la taille moyenne des particules

Faculte de genie

Departement de genie chimique et genie biotechnologique

DEVELOPPEMENT D'UNE METHODE PAT BASEE'SUR LA

TECHNIQUE NIR POUR LE SUIVI DE L'UNIFORMITE D'UN

MELANGE PARTICULATE PHARMACEUTIQUE ET

DEVALUATION DE LA TAILLE MOYENNE DES PARTICULES

Memoire de MaTtrise

Speciality : genie chimique

Pierre-Philippe LAPOINTE-GARANT

Etudiant de 2'emecycle en genie chimique

Jury : Nicolas ABATZOGLOU (directeur), Professeur titulaire, Universite de Sherbrooke

Jean-Sebastien SIMARD, Scientifique senior, Wyeth Pharmaceutiques

John R. GRACE, Professeur titulaire, University of British Columbia

Nathalie FAUCHEUX, Professeure agregee, Universite de Sherbrooke

Sherbrooke, (Quebec) Canada Juillet, 2009

1*1

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Resume

En 1992, le cas de Barr Laboratories vs. US Food and Drug Administration (FDA) est le sujet de I'heure dans I'industrie pharmaceutique. La FDA poursuit le manufacturier contractuel de produit pharmaceutique pour ses mauvaises pratiques de validation de procedes et de tests de routine. Le melange des matieres premieres est particulierement vise. Les procedures de validation y sont en effet negligees et les controles et evaluations de la qualite du produit fini sont alors restreints aux tests de quelques comprimes sur un lot parfois de plusieurs millions de comprimes. Un besoin est ainsi identifie : mettre en place un nouveau systeme devaluation de la qualite ou de controle de la production plus representatif. C'est ainsi qu'en 2004 est lancee I'initiative des technologies d'analyse des procedes, ou « Process Analytical Technologies ». ou PAT. Cette initiative, chapeautee par la FDA, prend rapidement de I'ampleur bien que restant a ce jour une recommandation plus qu'une loi.

Dans la meme veine, le projet de Recherche et Developpement Cooperatif (RDC) entre I'Universite de Sherbrooke et Wyeth Pharmaceutiques sur I'etude des phenomenes granulaires d'ecoulement et de segregation identifie ce meme besoin important pour la continuation des travaux.

C'est ainsi que naquit ce present projet de maTtrise. Afin de faire suite aux recommandations de la FDA et afin de continuer les etudes sur les systemes particulates, un outil de suivi de la qualite en ligne doit etre developpe pour les melangeurs utilises dans I'industrie pharmaceutique. Cet outil devra eventuellement etre viable pour la production de I'entreprise et servira de critere de relache des produits finis. La technologie de la spectroscopie en proche infrarouge (NIR) a rapidement ete identifiee pour ce besoin. Cette technologie possede les avantages necessaires afin d'etre installee sur le melangeur et suivre la qualite de melange en temps reel. Les travaux ici presentes ont ete effectues entre Janvier 2006 et septembre 2008 sur une veritable formulation pharmaceutique et ont ete appliques a I'echelle laboratoire tout comme a I'echelle de production conventionnelle.

Les travaux ont permis d'identifier trois techniques d'analyse statistique viables pour le suivi de I'homogeneite de melange en ligne : I'analyse de la variance, I'analyse de la distance et I'analyse quantitative. Ces trois techniques possedent toutes leurs avantages et desavantages et le choix d'une de ces techniques depend de la formule visee et du besoin >du client. De plus, grace a I'application d'un Design d'Experience (DoE), les parametres critiques ayant une influence sur le spectre NIR ont ete evalues. La distribution de tailles de particules est un de ces facteurs ayant une influence importante. Son influence a ete evaluee grace a I'application du modele de Kubelka-Munk. Les recommandations de ces travaux ont ete transmises a I'entreprise Wyeth Pharmaceutiquess a Montreal et seront appliquees pour la future implantation de la technologie NIR pour le suivi de I'homogeneite de melange lors des procedes de melanges granulaires pharmaceutiques.

Mots cles : pharmaceutique; melange granulaire; technologie d'analyse de procedes (PAT);

proche infrarouge (NIR); chimiometrie; analyse multivariee; V-blender.

BB SHERBROOKE

Remerciements

Les travaux et etudes mentionnes a I'interieur de ce memoire ont necessite la contribution scientifique, financiere et technique de plusieurs intervenants. Nul ne modifie un procede de production pharmaceutique en 2 jours... C'est pourquoi j'aimerais remercier plusieurs personnes qui ont grandement contribue a I'execution et au succes de ce travail de recherche.

Un remerciement special a M. Nicolas Abatzoglou, mon directeur de maftrise et directeur du RDC dont faisaient parties mes recherches. M. Abatzoglou m'a approche en 2005 alors que je terminals mon baccalaureat pour m'offrir ce projet de recherche. Je suis tres reconnaissant pour cette offre qui cadre parfaitement dans mes aspirations de carriere et de developpement. Je remercie egalement M. Abatzoglou pour ses nombreux et pertinents conseils theoriques et pistes de solutions. Merci Nicolas!

Un second remerciement special est bien entendu dedie a M. Jean-Sebastien Simard, Scientifique senior chez Wyeth Pharmaceutiques. M. Simard assurait la supervision au jour le jour pour la plupart de mes projets. C'est particulierement grace a lui que les differents projets ont pu se developper autant, ont pu rapidement avancer, avoir une telle visibility et, on ne se le cache pas, le financement adequat. Merci Jean-Sebastien!

Le Conseil de Recherche en Sciences Naturelles et en Genie du Canada (CRSNG) doit egalement etre"remercie pour son importante contribution financiere dans le cadre de cette etude et du projet de RDC dans son ensemble. Je me dois egalement de remercier la formidable collaboration et contribution du partenaire industriel Wyeth Pharmaceutiques dans le cadre de ces travaux et experimentations.

Finalement, j'aimerais sincerement remercier tous mes autres collegues de travail, que ce soit comme collegues a la maftrise, doctorat, dans le RDC ou comme stagiaires oeuvrant dans le domaine de recherche des PAT :

• Antoine Coumoyer, maftrise en pharmacie Universite de Montreal (RDC); • Carlo Benedetti, mattrise en genie chimique Universite de Sherbrooke (RDC); • Guillaume Leonard, doctorat en genie chimique Universite de Sherbrooke (RDC); • Eliane Caron, stagiaire en genie chimique chez Wyeth Pharmaceutiquess (RDC); • Joanny Salvas, stagiaire en genie chimique chez Wyeth Pharmaceutiquess (RDC); • Rachel Touzel, stagiaire en genie chimique chez Wyeth Pharmaceutiquess (RDC); • Larry McDermott, Scientifique chez Axsun NIR Technologies;

• Et tous autres collaborateurs...

Merci a tous!

Wyeth

Tables des matieres

2.1 Le melange granulaire dans I'industrie 5

2.2 L'echantillonnage 5 2.3 Types de melanges 7 2.4 Les phenomenes de melanges 8

2.4.1 Les mecanismes de melange , ' 8

2.4.2 La segregation et l'agglomeration 9

2.5 La technologie d.u proche infrarouge (Near Infrared ou NIR) 10

2.5.1 Le spectre electromagnetique , 11

2.5.2 L'absorbance electromagnetique 12 2.5.3 Le spectre d'absorbance 15 2.5.4 Le traitement de spectres NIR , : 16

3 ETUDE EXPERIMENTAL^ 20

3.1 Premiere partie : L'utilisation du NIR pour la determination du point de fin de melange20

3.1.1 Revue Scientifique 20 3.1.2 Formule al'etude 24 3.1.3 L'instrumentation 25 3.1.4 Methodologie 26 3.1.5 Resultats '. , 27

3.1.6 Sommaire premiere partie 53

3.2 Deuxieme partie : L'utilisation du NIR pour la determination de la taille moyenne des

particules 55

3.2.1 Methodologie 58 3.2.2 Resultats et conclusions 62

4 SOMMAIRE ET PROCHAINES ETAPES 79

4.1 Premiere partie 79 4.2 Deuxieme partie 80 5 LEXIQUE 82 6 BIBLIOGRAPHIE 86 APPENDICES! 89

Page III

Index des figures

Figure 2.1: Relation entre le nombre d'echantillons et le facteur S2 vs a 2 pour un intervalle de confiance de

95%. [2] 7 Figure 2.2: mouvements de diffusion [2] 8

Figure 2.3: Le mouvement de convection [2] 8 Figure 2.4: Le mouvement de cisaillement 9 Figure 2.5: mecanismes de segregation [2] 10 Figure 2.6: Spectre electromagnetique 12 Figure 2.7: le puits d'energie potentielle dans un lien diatomique illustre par la loi de Hooke. [6] 14

Figure 2.8: niveaux d'energie d'un lien diatomique [6] 14 Figure 2.9: reelle oscillation du lien diatomique [6] 15 Figure 2.10: spectre d'absorbance typique en NIR 16

Figure 2.11: evaluation de distance 19 Figure 3.1 - Instrument NIR utilise dans I'etude 25

Figure 3.2: phenomenes d'agglomeration [18] 55 Figure 3.3: la reflectance et transmittance [20] 56 Figure 3.4: NIR scan des 6 echantillons de Xilitol et legende associee 63

Figure 3.5: spectres de diffraction (S) des 6 echantillons de Xylitol 64 Figure 3.6: distribution de taille de particules pour les echantillons de MCC (Celphere CP-102, 305 et 507) 65

Figure 3.7: distribution de taille de particules pour les echantillons de lactose (Pharmatose DCL-11 et DCL-14) 65

Figure 3.8: spectres bruts des echantillons de MCC (CP-102, CP305 et CP-507) 66 Figure 3.9: spectres bruts des echantillons de Lactose (DCL-11 et DCL-14) 67 Figure 3.10: score plot des observations pour les donnees brutes (Raw) •- 70

Figure 3.11: score plot des observations pour les donnees pretraitees a I'aide de la derivee premiere et le SNV. 71

Figure 3.12: profil des valeurs prevues et desirabilite pour les observations brutes 73 Figure 3.13: profil des valeurs prevues et desirabilite pour les observations pretraitees par derivee premiere,

SNV puis UV 73 Figure 3.14: coefficient de diffraction pour MCC avec methode #1 75

Figure 3.15: coefficient de diffraction pour le lactose avec methode #1 76 Figure 3.16: coefficient de diffraction pour les echantillons de MCC avec la methode alternative 78

Figure 3.17: coefficient de diffraction avec les echantillons de Lactose pour la methode alternative 78

Index des tableaux

Tableau 3.1: Etude comparative des differentes analyses s'tatistiques etudiees 54 Tableau 3.2: Facteurs du DOE pour I'etude du modele de Kubelka-Munk 59 Tableau 3.3: Caracteristiques physiques des echantillons de MCC 59 Tableau 3.4: Caracteristiques physiques des echantillons de Lactose 60 Tableau 3.5: Observations a I'analyse lors du DoE (non analyse en gris) 68 Tableau 3.6: "p-value" des regressions lineaires pour chaque parametre experimental du DoE aux pretraitements

etudies . 71 Tableau 3.7: "p-value" des regressions lineaires pour chaque parametre experimental du DoE aux pretraitements

etudies (suite...) . 7 2

« T^he first ru(e of any technology used in a business is that

automation appCiedto an efficient operation wiCC magnify

the efficiency. CT/ie second is that automation appCiedto an

inefficient operation wiCt magnify the inefficiency.^

- B i l l Gates

Businessman and computer programmer, USA

Developpement d'une methode PAT basee sur la

technique NIR pour ie suivi de I'uniformite d'un melange

particulaire pharmaceutique et revaluation de la taille

moyenne des particules

1 INTRODUCTION

1.1 Problematique

En 1999, la « Food and Drug Administration » ou FDA des Etats-Unis identifie une problematique dans I'industrie pharmaceutique typique. En effet, I'industrie accuse alors une deficience de technologies de suivi et de controle en ligne lors des differentes etapes de la production. Bien que de rigoureux controles soient imposes sur Ie produit final, seuls quelques controles sommaires sont effectues entre les differentes etapes de production. II en resulte des pertes potentielles en temps de production ou en rendement de production ce qui signifie un haut niveau de rejets relativement a d'autres industries. Ceci entraTne des couts de fabrication superieurs et done des prix de vente plus eleves pour Ie consommateur. L'une des causes de cette deficience semble etre un certain conservatisme dans I'industrie pharmaceutique du aux lourdes et longues procedures d'approbation d'une modification a un procede de fabrication imposees par les instances reglementaires. Afin de favoriser Ie developpement dans les techniques devaluation et de controle des precedes, en 2004, la FDA propose aux industries pharmaceutiques un guide de developpement et d'implantation des «Process Analytical Technologies » ou PAT [1]. Cette initiative encourage, d'un point de vu reglementaire, I'utilisation de technologies d'analyse de precedes sur les lignes de production de produits commerciaux sans toutefois prendre en compte les donnees pour la relache de produit. Ceux-ci seront done consideres comme des outils en developpement et les donnees ne resulteront pas en une investigation si un resultat hors specification est obtenu, permettant ainsi Ie developpement des outils statistiques d'analyse sans toutefois compromettre la production routiniere.

L'initiative PAT est la reponse a un besoin identifie depuis longtemps dans cette industrie. Par exemple, en 1992, Ie cas de Barr Laboratories vs. FDA fait ouvrir bien des yeux dans I'industrie pharmaceutique. La FDA poursuit Ie manufacturier contractuel de produit pharmaceutique pour ses mauvaises pratiques de validation de precedes et de tests de routine. Le melange des matieres premieres est particulierement vise. Sans bonnes procedures de validation initiales ou sans tests de routine sur le melange, I'operation unitaire critique pour la bonne qualite du produit est pratiquement laissee au hasard. En suit la mise en place d'un groupe de travail mandate par le gouvernement des Etats-Unis qui a pour but de definir les nouveaux criteres devaluation de conformite de melange. Ce groupe de travail, le « Blend Uniformity Working Group » determine alors les regies de validation de procede de melange actuellement en vigueur tout en

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recommandant fortement une evaluation sur tous les lots de production commerciale, recommandation qui ne peut etre remplie de fagon efficace et productive que par un PAT.

Dans le contexte ci-haut decrit, la compagnie Wyeth Montreal en partenariat avec I'Universite de Sherbrooke a developpe des 2000 un projet d'etude de melanges granulaires afin d'augmenter la comprehension theorique et pratique des precedes de fabrication solide. En 2003 I'Universite de Montreal s'est jointe a I'effort notamment via sa participation a un projet RDC/CRSNG pilote par le professeur N. Abatzoglou de I'Universite de Sherbrooke. Ce projet inclut I'etude du phenomene de segregation et d'agglomeration lors des ecoulements de melanges granulaires, phenomene tres connu, mais relativement peu compris au niveau scientifique, ainsi que le developpement et 1'implantation de technologies PAT pour diverses applications. En effet, ces technologies pourront faciliter I'etude theorique de ces phenomenes en fournissant des donnees importantes lors de I'ecoulement ou le melange des ingredients pharmaceutiques. Ces technologies pourront egalement avoir d'importantes applications dans le controle des precedes de fabrication chez Wyeth Canada en ameliorant la comprehension' du precede resultant generalement en une diminution du temps de production. Aussi, au lieu d'identifier un probleme sur le produit fini, les techniques d'analyse pourront le reconnaitre lors de la fabrication. En somme, en plus d'acquerir de grandes connaissances dans le domaine des melanges granulaires, ce projet aura d'importantes applications en industrie dans le cadre des technologies PAT proposees par la FDA.

La maTtrise en genie chimique sujet de ce memoire fait partie integrante de ce projet. L'effort scientifique est effectue par Pierre-Philippe Lapointe-Garant et co-supervise par le professeur Nicolas Abatzoglou, Prof, a I'Universite de Sherbrooke, et M. Jean-Sebastien Simard, Scientifique Senior chez Wyeth Pharmaceutiques Montreal.

Le sujet de cette maTtrise se situe plus particulierement dans la comprehension et le suivi de I'etape du melange des ingredients sees dans un melangeur du type V-blender. Cette etape de fabrication pharmaceutique est essentielle pour I'obtention d'une homogeneite de melange des differents actifs et excipients. Le developpement d'un outil de suivi de melange en ligne permettra le suivi de I'uniformite de melange en temps reel lors de I'operation unitaire, I'etude des phenomenes de segregation et d'agglomeration, I'identification de leurs possibles causes et les mesures a prendre pour les eviter. A cette fin, une methode d'analyse d'homogeneite de melange a ete adaptee aux besoins de ce projet. La spectroscopie en proche infrarouge ou « near-infrared spectroscopy » en anglais (NIR) a ete identifiee comme technique pouvant repondre a ce besoin. Celle-ci permet d'identifier le spectre d'absorption specifique des molecules et possede I'avantage d'acquerir rapidement et en continu des donnees sur I'homogeneite de melange en fournissant une analyse qualitative et/ou quantitative, et ce, sans endommager le produit. L'etude sera appliquee aux melanges des ingredients granulaires sees vitaminiques ce qui represente un defi important du a la complexity des formules; certains melanges comportent plus de 30 ingredients, dont plusieurs actifs a faible concentration. A ce jour, aucun outil d'analyse de concentration en ligne connu n'a ete developpe pour ce type de produits.

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1.2 L'etendue de la recherche

Ce memoire detaille les hypotheses, experimentations et conclusions ainsi que les prochaines etapes des travaux effectues entre la session hiver 2006 et automne 2008 dans le cadre de la maTtrise en genie chimique de Pierre-Philippe Lapointe-Garant a I'Universite de Sherbrooke en collaboration avec le partenaire industriel Wyeth Pharmaceutiques a Montreal. La plupart des travaux ont ete effectues en milieu industriel selon les normes pharmaceutiques actuellement en vigueur au moment de I'ecriture. Ce projet a incidence industrielle directe fait partie d'une initiative de Recherche et Developpement Cooperatif (RDC) entre I'Universite de Sherbrooke, I'Universite de Montreal et Wyeth Pharmaceutiques. Ce RDC d'une duree de 5 ans (2003-2007) est devenu une chaire industrielle nouvellement inauguree en 2008 afin de continuer les travaux et la recherche dans le domaine. La plupart des travaux presentes dans ce document seront done poursuivis dans le milieu industriel par Wyeth Pharmaceutiques ou par de prochains etudiants de maltrises et/ou doctorats.

II est a noter que ces recherches ayant eu lieu en milieu industriel chez une compagnie americaine, plusieurs termes, expressions et abreviations ont ete maintenus dans leur langue et format original. Afin de faciliter la lecture, un lexique complet est inclus en section 6. Cette maTtrise par article aura generee 2 articles dont le premier a deja ete publie, et la possibility d'un troisieme article par la suite.

1.3 Objectifs de recherche

L'objectif initial de ce projet etait I'etude de la cinetique phenomenologique et la formation d'agglomerats dans les procedes unitaires pharmaceutiques de melanges de solides divises non aeres. Quoique la litterature recente rapporte des methodes simulant le comportement des dits procedes (hors ligne) et revaluation visuelle des agglomerats, il existe deux problemes importants avec ces methodes: a) elles sont laborieuses et lentes et b) comme elles font intervenir des etapes non presentes a I'echelle reelle (ex : tamisage), elles introduisent un biais dont l'etendue est difficile a evaluer. Ces problemes ont ete rencontres lors des travaux anterieurs a cette maTtrise dans le cadre du meme RDC. La decision fut done prise de faire un pas en arriere par rapport a l'objectif initial et de developper auparavant une technique d'evaluation de I'homogeneite de melange ou de la concentration d'un actif en ligne en temps reel pouvant etre applique a l'objectif d'etude. Cette technique devrait permettre une meilleure evaluation des phenomenes granulaires de segregation ou I'agglomeration et ainsi accelerer les travaux dans le domaine.^

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Ainsi, tel que mentionne dans la section precedente, I'objectif du projet est le developpement d'une technologie d'analyse en ligne (PAT) des melanges granulaires pharmaceutiques par la technique de spectroscopie en proche infrarouge (NIR). Lors de ce projet de maTtrise, ce PAT sera developpe pour un systeme d'interet immediat pour I'industrie pharmaceutique. Dans la section de la methodologie sont presentes les criteres utilises pour ce choix. Le systeme retenu est une formulation vitaminee qui contient plus de 15 ingredients dont certains serviront de traceurs.

En deuxieme partie, I'utilisation du NIR a ele evaluee comme outil d'analyse en ligne des proprietes physiques de I'echantillon sous etude. Lors de melanges granulaires, I'uniformite chimique est importante, mais il est egalement preferable d'obtenir une uniformite physique : taille de particule, agglomeration, humidite, etc. L'influence de ces derniers facteurs sur I'analyse NIR est non nulle et la deuxieme partie des travaux a permis d'evaluer cette influence et de debuter une piste d'etude pour revaluation de ces caracteristiques en ligne par les spectres NIR.

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2 THEORIE

2.1 Le melange granulaire dans I'industrie

Typiquement, trois grandes families de procedes de conversions existent dans I'industrie chimique et pharmaceutique, telles que definies par R. Weinekotter [2]:

1. Les reactions

2. La separation et purification 3. Les procedes de melanges

Les operations de melanges sont souvent necessaires aux operations subsequentes de conversions lors de reactions. Idealement, les melanges devraient etre parfaits afin d'assurer une conversion uniforme dans le volume de reaction. Par la suite, les produits de reaction passent generalement a travers des procedes de separation afin d'is'oler les produits voulus des indesirables. Peu d'industries utilisent par contre les trois families de procedes et plusieurs se specialised dans un type plus particulier. C'est le cas de I'industrie pharmaceutique dite «Down stream » ou differents ingredients medicaux sont melanges afin d'obtenir la formulation finale d'un produit et sont par la suite conditionnes. Pour cette industrie, les procedes de melanges sont d'une importance capitale sur la qualite de produit. II existe une vaste quantite de procedes de melanges, dont la suspension, la fluidisation, la dispersion, la vaporisation, I'absorption [2]... Ces operations, qui peuvent sembler relativement simple lors du melange de fluides, deviennent particulierement problematiques lors du melange de solides.

2.2 L'echantillonnage

Plusieurs raisons peuvent expliquer cette difficulty de melange des solides par rapport aux fluides, mais la principale reside dans la difference de taille des particules. Lors d'un procede de melange solide, les particules melangees peuvent avoir un diametre moyen variant entre quelques micrometres a plusieurs centimetres alors que dans un fluide, les particules melangees sont en fait des molecules infiniment plus petites. Dans un echantillon d'un cm, il est fort possible d'obtenir une distribution peu uniforme des particules pour un melange solide, mais une distribution parfaitement homogene pour un melange fluide. Si par contre le volume de I'echantillon est reduit a un nm, il est fort possible de remarquer un melange peu homogene des molecules meme dans les liquides qui ont alors une taille bien plus importante relativement a la taille de I'echantillon.

C'est pourquoi la taille d'echantillonnage lors de revaluation de I'homogeneite d'un produit a I'interieur d'un melange est primordiale. En effet, apres toutes etapes de melange, il est imperatif d'evaluer la qualite du melange resultant. L'echantillon alors evalue devra etre representatif de I'operation suivante pour en assurer I'efficacite. Par exemple, dans I'industrie pharmaceutique, I'echantillon evalue devrait etre de volume egal a une dose posologique afin d'assurer que dans

SHERBROOKE

cette dose, les ingredients medicinaux sont presents en concentration suffisante. Cette taille d'echantillon peut par contre etre problematique a evaluer dans les autres types d'industries [2].

Pour quantifier la qualite de melange, des outils statistiques sont souvent utilises. Par exemple, I'analyse de la variance des concentrations de particules offre une indication de I'homogeneite. Cette analyse se fait rarement sur la totalite du melange, elle est done appelee la variance de l'echantillonnage. Elle resulte d'un calcul simple entre plusieurs echantillons [2]:

n

~

(2-1

Ou n est le nombre d'echantillons, xi est la concentration du traceur dans I'echantillon 1 a n et p est la concentration theorique de ce traceur a I'interieur du meme echantillon. Par contre, la concentration p est parfois inconnue et elle estcouramment remplacee par la moyenne des concentrations x, des n echantillons que Ton appelle alors u. Car la valeur de la variance de l'echantillonnage peut etre differente a I'interieur du meme melange, elle est habituellement accompagnee d'un intervalle de confiance W, [2],

W a

<(n-\)— ^ l - O ^

)

V Xi)

La valeur de W est tout d'abord fixee, un intervalle de confiance a 95% par exemple. On peut ainsi trouver la valeur de , soit 0,05 dans le cas de I'exemple. Les valeurs de Xi2 sont alors definies en fonction de cette valeur et du degre de liberie (n-1). II est done possible de trouver avec quel facteur la variance de l'echantillonnage S2 est plus grande que la variance totale du melange o 2. La figure 2.1 demontre le nombre eleve d'echantillons necessaires afin d'obtenir une valeur rapprochee entre a2 et S2 pour un intervalle de confiance de 95%.

_ _ y _ _ g _ ,

_{S H i f l l o o K E .. W y e t h}

c. A C4 X P 3

-^

-.

\

\

V

V

Figure 2.1: Relation entre le nombre d'echantillons et le facteur S2 vs a 2 pour un

intervalle de confiance de 95%. [2]

2.3 Types de melanges

II existe trois types de melanges nommes ideaux [2]:

Un melange est dit parfait si la concentration des ingredients a tous points du melange et a n'importe quel volume d'echantillon est la meme que la concentration de ces memes ingredients dans le melange total. La variance d'un melange parfait est done nulle (xrp = 0). Ce melange parfait est impossible en pratique, mais il est possible d'arriver tres pres lorsque les ingredients sont tous fluides et qu'un melange au niveau moleculaire a ete applique. La taille d'echantillon physiquement possible est alors si grande par rapport a la taille des particules, les molecules, que tous echantillons devraient sembler parfaitement homogenes. La meme chose ne peut etre dite d'un melange comportant des ingredients solides.

Un melange est dit ordonne si les ingredients s'agencent dans une sequence particuliere. L'existence reelle de ce type de melange dans la pratique est toujours en discussion. Theoriquement, les forces entre les differentes particules qui dependent de son orientation devraient ordonner le melange. Par contre, I'interrelation de ces forces avec les forces de gravites est telle qu'un melange parfaitement ordonne reste impossible. Dans un melange solide, il est plus probable de trouver un agglomerat de particules dit ordonne lorsque I'agglomerat est de petite taille minimisant ainsi la contribution de la gravite.

Un melange est dit uniformement aleatoire lorsque la probabilite de rencontrer un ingredient du melange dans une section du volume est aussi elevee a tous moments et a toutes sous-sections de meme volume. La variance est done non nulle. Dans un melange binaire, la variance se definit par le produit des concentrations respectives des deux composes dans le melange divise

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ITIIIBROOKE

Wyeth

par le nombre de particules. Pour le melange be particules solides, les melanges uniformement aleatoires decrivent le meilleur etat de melange qui peut etre obtenu. Dans le cadre de ce memoire, le terme uniformite ou homogeneite applique sur des melanges solides refere en fait a ce type de melange uniformement aleatoire.

2.4 Les phenomenes de melanges

2.4.1 Les mecanismes de melange

En realite, il est bien rare qu'un etat de melange ideal soit obtenu. C'est pourquoi les precedes de melange doivent tenir compte des phenomenes de segregation et d'agglomeration. Pour comprendre ces deux notions, il importe d'expliquer les mecanismes de melange. Ces mecanismes sont au nombre de 3 : la diffusion, la convection et le cisaillement.

La diffusion (figure 2.2) est le mouvement microscopique et aleatoire de simples particules du aux forces moleculaires. A Tinterieur d'un fluide, ce mouvement est principalement induit par le mouvement brownien des particules. Dans un melange solide, car aucun mouvement n'est produit en I'absence d'energie externe, le melange doit etre en mouvement pour observer ce mecanisme. Ce phenomene est responsable du « micromelange ».

Figure 2.2: mouvements de diffusion |2|

La convection (figure 2.3) est le mouvement macroscopique de larges groupes de particules cree par Taction mecanique souvent impose par un precede : Taction d'agitateur, de pompes, cylindre rotatif, etc. Ce mecanisme favorise la diffusion par la creation d'une plus grande surface contact entre les sections segregees du melange. Ce phenomene est responsable du « macromelange ».

Le cisaillement (figure 2.4) apparaTt sur differentes couches de particules en mouvement. II favorise alors Techange de quantite de mouvement (momentum) entre ces couches lorsque ces couches

l a SHERBROOKE

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possedent un gradient de vitesse. Ce mecanisme est plus important pres des parois du melangeur oil le vrac particulate est compresse et etire.

2.4.2 La segregation et raqqlomeration

La segregation est un phenomene defavorable a la creation d'un melange solide homogene. Alors que le melange favorise la dispersion des agregats de particules, la segregation tend a les regrouper. En effet, plusieurs phenomenes peuvent expliquer la tendance de regroupement des particules similaires due a des facteurs physiques et chimiques. Les facteurs physiques sont relativement bien compris quant a leur effet sur la segregation, mais les correlations entre ces differents facteurs sont complexes et, si les mecanismes ne sont pas compris analytiquement, elles sont difficiles a estimer. Les principaux facteurs physiques sont : la densite des particules, leur taille, surface specifique, leur rugosite et la friction avec les parois. Par contre, d'apres une etude effectuee par Williams [3], le facteur determinant de la segregation est la taille moyenne des particules. A noter, sont appelees facteurs chimiques les interactions provenant des forces intermoleculaires intrinseques telles que les forces electrostatiques, les forces capillaires e/igendrees par les ponts hydrogenes, les forces de cohesion ou les forces de Van der Waal. Les facteurs chimiques seront les principals causes de I'agglomeration mais influence egalement la segregation, I'influence exacte de chacun de ces facteurs reste incertaine. L'agglomeration sera plus amplement expliquee dans la section 3.2 de cette etude oil la spectroscopie NIR est appliquee a I'etude de la taille des particules dans un melange.

La figure 2.5 montre en schematique les mecanismes de segregation dans un melange solide binaire. Tous ces mecanismes sont generalement induits par une force exterieure qui engendre une vibration ou un mouvement. Ces differentes forces mettent en evidence le haut potentiel de segregation des melanges solides dans I'industrie pharmaceutique. En effet, il est fort probable d'observer les principes d'agglomeration, de flottaison ou de percolation lors du procede de melange du aux differences de faille des particules et a leurs proprietes chimiques differentes. De plus, I'ecoulement des melanges avant la compression accentuera ces mecanismes et devient sujet a la segregation de trajectoire.

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D'autres facteurs extrinseques peuvent venir induire de la segregation. Par exemple, une etude portant sur le developpement des forces electrostatiques dans un procede de melange type V-blender par Desrosiers-Lachiver [4] mentionne que les materiaux et le fini de construction de I'appareil aura un impact direct sur la polarite des particules chargees. La friction et le mouvement sur des materiaux tels le Tyvek ou certains plastiques peuvent induire des forces electrostatiques opposees sur les particules entraTnant ainsi une agglomeration par I'attraction des forces magnetiques. L'utilisation d'acier galvanise peut reduire ('induction de ces forces en permettant une mise a la terre de I'appareil. II est preferable dans un melange d'avoir des particules neutres ou de meme charge electrostatique,

2.5 La technologie du proche infrarouge (Near Infrared ou NIR)

La technologie NIR est une methode d'analyse qualitative et/ou quantitative qui permet d'analyser la nature chimique et physique d'un echantillon [5]. La methode d'analyse-est la spectroscopie dans la region du spectre electromagnetique que Ton nomme NIR (Near Infra-Red) en frangais 'proche infrarouge'. La spectroscopie est tres repandue comme technique d'analyse et chaque etre humain ou meme chaque animal I'utilisent couramment. En effet, I'oeil est I'appareil de spectroscopie le plus repandu sur terre. L'exemple le plus simple d'application est la vision des couleurs. La lumiere blanche contient toutes les couleurs du spectre visible. Lorsque celle-ci est projetee sur un objet, certaines couleurs sont absorbees par ce dernier tandis que d'autres sont reflechies. Lorsque Ton observe cet objet, I'oeil capte done toutes les couleurs reflechies et forme un objet bien defini ayant

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la couleur associee aux longueurs d'onde captees. En somme, un objet rouge absorbe done toutes les couleurs sauf le rouge. En realite, il est tout sauf rouge contrairement a ce que nous dit notre oeil... L'oeil a done fait une analyse des rayons reflechis de I'objet dont la nature depend de ses liens chimiques de surface. C'est une analyse moleculaire!

2.5.1 Le spectre electromagnetique

Dans cette section, on presente des elements de la theorie fondamentale de la spectroscopie [6]. Tout rayon de lumiere est compose de photons qui ondulent a une certaine frequence electromagnetique. L'energie contenue dans ces photons est en relation directe avec sa frequence

selon la relation: • . r

& photon ~~ "V

Av - c - 3 x 10

ms

(2-3.;

(2-4.;

Ou h = 6.6 x 10"34 J.s est la constante de Planck, « v » est la frequence du photon, « A » sa longueur d'onde et « E » son energie. Cette equation se traduit par un spectre electromagnetique (figure 2.6) ou plusieurs regions differentes ont ete definies selon leur niveau d'energie. La region definie par le NIR comprend les longueurs d'onde de 800nm a 2500nm alors que les longueurs d'onde capables d'etre detectees par l'oeil humain se situent dans la region du spectre visible entre ~400 et ~800nm. L'extreme gauche du spectre est la region d'energie minimale (ondes radio basse frequence) et l'extreme droite du spectre est la region d'energie maximale (rayons gamma).

10-6 n m 10-5 una 10-4 nm 10-3 nm 10-2 Qm 10-3 ma 1 itm. 10 am 100 ma 1 05i u e 10 {.Mti 100 ^ns 1000 £tm 10 mm 10 cm 100 cia 10 m 300 ra 1000 m 10 km 100 k m I M i n 10 Mill. 100 Mm

The

. ^ B I B

=

_

A.=angstrom, ^ixi^mcrometer, mm=millimeterp

er, m=meter? km^kiloineter, Min=Megameter Figure 2.6: Spectre electromagnetique

Source :

http://lasp.colorado.edu/cassini/images/Electrornagnetic%20Spectrurn _•jpg

2.5.2 L'absorbance electromagnetique

Lorsque le rayon frappe un objet, certains photons sont absorbes et d'autres sont reflechis. Cette absorption est definie par les liaisons specifiques contenues dans chaque molecule de I'objet. Les differents photons reflechis sont done une empreinte de chaque molecule. Mais, il est important de definir pourquoi certaines energies sont absorbees et d'autres non.

Toutes molecules possedent constamment un mouvement intrinseque reduit au minimum a une temperature de 0°K. Ces mouvements sont une rotation et une vibration des atomes I'un envers I'autre. L'energie de chaque molecule est done en fonction de ces mouvements, a laquelle s'ajoute une energie que Ton dit electrique. Bien souvent, l'energie electrique est fortement predominant^ sur l'energie contenue dans les mouvements de I'atome.

F = F + F + F

total rotation vibration electrique (2-5.;

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Ces energies definissent plusieurs niveaux d'energie de I'atome ou celui-ci peut etre en equilibre. La difference d'energie entre deux niveaux est donnee par la loi de Bohr-Einstein :

AE = E2- Ex = hv (2_g \

Si I'energie contenue dans le photon est suffisante pour faire passer I'atome a un niveau d'energie different, il sera absorbe, sinon il sera reflechi et il pourra etre lu par un senseur dans un spectrometre. Pour comprendre ces niveaux d'energie, la notion de puits d'energie (energy well) doit etre definie.

Certains liens heterogenes diatomiques possedent un dipole electrique qui peut absorber un photon infrarouge (les liens organiques C-H par exemple). Par contre, un lien homogene diatomique tel que celui de I'oxygene 02 n'aura aucun dipole et sera qualifie d'insensible a I'infrarouge. Car les atomes ne sont jamais totalement en repos, la longueur du lien entre deux atomes varie constamment. Lorsque les atomes se rapprochent, I'energie potentielle augmente due a la force de repulsion engendree par les nuages d'electrons. Cette force de repulsion assure que les deux atomes ne seront jamais colles I'un a I'autre, car I'energie de repulsion serait alors bien trop forte. De la meme fagon, lorsque les atomes s'eloignent, I'energie potentielle augmente, mais cette fois-ci provenant de la force d'attraction du lien covalent ou ionique. L'energie d'attraction a par contre ses limites et si le lien est trop etire par une force externe, la molecule diatomique pourrait casser. En somme, un modele simple du phenomene serait la loi de Hooke sur un ressort, ce dernier representant le lien diatomique. Cette loi est illustree dans le contexte par une representation graphique de I'energie potentielle en fonction de la longueur du lien diatomique (voir figure 2.7). f

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ENERGY

HOOKE'S LAW

' Force = -k q where k is the force

f constant or stiffimss of the bond

/

I Classical Harmonic Oscillator

*-r»

BOND LENGTH

Figure 2.7: le puits d'energie potentielle dans un lien diatomique illustre par la loi de Hooke. [6] ENERGY Evra=(V+K)h"

f

f"

_V

Figure 2.8: niveaux d'energie d'un lien diatomique [6]

Par contre, la m6canique quantique pr6dit que I'oscillation harmonique de I'energie potentielle ne pourra atteindre que certains niveaux precis (voir figure 2.8). Ces niveaux d'energie V se traduisent par I'equation d'energie EVIB en fonction de la constante de Planck et la frequence. Remarque importante : meme au niveau d'energie zero, le lien oscille deja ce qui signifie qu'il n'est jamais au repos total. Ces niveaux d'energie introduisent un nouveau concept que Ton nomme en anglais « Overtone ». A I'etat fondamental, le lien oscille selon le niveau d'energie V = 0, c'est I'etat habituellement observe par le spectre NIR. Mais si le photon ayant la frequence v detient suffisamment d'energie, celui-ci sera absorbe par la molecule et le lien diatomique oscillera alors au niveau d'energie V = 1. Un photon encore plus energetique fera par la suite osciller le lien au niveau d'energie V = 2 et ainsi de suite. Consequemment, le spectre d'absorbance de cette molecule affichera plusieurs pics d'absorbance a differents multiples de la frequence v provenant tous du meme lien diatomique. C'est le phenomene appele en anglais «overtone».

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Reellement, le lien diatomique n'oscille pas selon une harmonique decrite par la loi de Hooke. II a ete prouve en pratique qu'il est plus facile d'etirer un lien que de le compresser. C'est pourquoi ('oscillation est mieux decrite par un phenomene anharmonique. Ainsi, les niveaux d'energie sont inegalement espaces les uns des autres contrairement a ce qui est illustre a la figure 2.8. C'est pourquoi les « overtone » ne sont pas des multiples entiers de la frequence v. La figure 2.9 illustre davantage le phenomene naturel d'oscillation anharmonique du lien diatomique qui peut etre bien observe dans la region NIR du spectre electromagnetique.

ENERGY

mki III

ANH A.RMO NIC Oscillator

Jrs<} overtoils •'•• JV

1 si overtone < tv

BOND LENGTH SWWWffiWWI

Figure 2.9: reelle oscillation du lien diatomique [6]

Le phenomene anharmonique d'une oscillation est particulierement present lorsque la difference de masse entre les deux atomes est importante. Par consequent, parce que I'atome d'hydrogene possede la masse la plus faible par rapport a tout autre atome, les molecules portant un lien hydrogene sont particulierement bien representees dans la region du spectre NIR. Ceci comprend done toutes molecules organiques telles que I'eau, les lipides, les saccharides et les proteines. Toutes ces families contiennent des groupements cles : H-O-H, -CH2, CHOH- et -CONH-. II est possible d'observer des pics d'absorbance pour des mineraux dans la region du spectre NIR, mais ceux-ci auront des valeurs d'absorbance negligeables comparativement aux molecules organiques et seront done difficilement identifiables.

2.5.3 Le spectre d'absorbance

Un spectre d'absorbance classique ressemble a I'exemple illustre a la figure 2.10. Ce spectre analyse les longueurs d'onde entre 1350 et 1800nm. La valeur d'absorbance de chaque longueur d'onde depend des liens diatomiques des molecules de I'echantillon analyse. Dans I'exemple donne, un fort pic est observe a 1500 et 1570 nm. Ces valeurs d'absorbance a ces longueurs d'onde sont habituellement dues a la presence d'une liaison N-H [7].

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Aussi, il est important de remarquer la difference de ligne de base. Le spectre d'absorption de I'echantillon en exemple montre essentiellement le meme melange granulaire repete plusieurs fois mais decale a chaque fois vers le haut ou vers le bas. Les pics sont done disposes de la meme facon, mais leur valeur d'absorbance differe a chaque fois. Cette difference a la ligne de base est principalement due aux facteurs physiques de I'echantillon. En effet, plusieurs etudes [8] ont demontre que I'humidite, la temperature, la densite et particulierement la distribution de taille des particules influencent toutes la valeur de I'absorbance en produisant un decalage de celle-ci par rapport a la ligne de base. Par exemple, si une operation de melange type V-blender est analyse en ligne par un NIR, il est fort possible que le spectre subisse un decalage vers le haut avec le temps du a I'attrition des particules.

Calibration samples (vials) using blender optics

fi 0.3 o in S3 < 0.25 0.15F Pics d'absorption

possiblement associes aux liaisons N-H

1350 1400 1450 1550 1600 1650 1700 1750 1800 1850 Wavelength, nm

Figure 2.10: spectre d'absorbance typique en NIR

2.5.4 Le traitement de spectres NIR

Une fois le spectre d'absorbance acquis par le spectrometre, le resultat est rarement utilise a I'etat brut. En effet, bien qu'il existe des correlations connues entre certaines longueurs d'onde et le type de liaison diatomique qu'elles represented, C = O a 1160nm par exemple ou O - H a 1450nm [7], un melange de particules contient une grande diversite de liens possibles et il est difficile de faire I'identification en utilisant ces correlations. Pour pallier a cet obstacle, des algorithmes mathematiques de comparaison sont utilises. Certains offrent une analyse qualitative d'autres plus quantitative. Ces formules permettent done de comparer un spectre acquis a un spectre de reference ou a un spectre anterieur afin de determiner I'homogeneite du melange ou la concentration d'un actif. Mais avant tout algorithme de traitement vient une phase de pretraitement oil le bruit et les decalages des spectres par les facteurs physiques sont au mieux elimines.

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Le pretraitement est done la premiere etape a toutes analyses de spectre NIR. II est important de choisir correctement son algorithme mathematique, car tous n'effectuent pas la meme correction de signal. Certains pourraient etre inefficaces a retirer le bruit tandis que d'autres pourraient cacher des informations pertinentes. Plusieurs articles scientifiques [8,9,10,11] ont des vues differentes sur l'algorithme le plus efficace pour le pretraitement d'un spectre NIR. Le plus utilise reste la derivee seconde qui par une analyse de la pente de la courbe, permet d'eliminer la variation de la ligne de base. Par contre, deux techniques de pretraitement ont ete developpees specialement pour la spectroscopie de reflectance : le « Multiplicative scatter correction » ou MSC et le « Standard normal variate » ou SNV. Ces deux methodes similaires utilisent une normalisation du spectre par rapport a la moyenne des absorbances afin d'eliminer la ligne de base. Ces techniques presentent I'avantage de minimiser les erreurs multiplicatives du spectre, erreur proportionnelle a la vraie valeur. (Ex : Une erreur de 1% sur une absorbance de 100 a la valeur de 1 tandis que la meme erreur de 1% sur une absorbance de 200 a la valeur de 2.) La plus utilisee des deux reste le SNV qui peut etre applique sur les valeurs d'un spectre par I'equation suivante [5]:

x-x

M~] (2-7.)

Oil M est le nombre de valeurs d'absorbance du spectre, x est une valeur d'absorbance a une longueur d'onde donnee et x la moyenne des valeurs d'absorbance. Chaque valeur d'absorbance

est done corrigee par cette formule en soustrayant la moyenne des valeurs puis en divisant par I'ecarttype. II existe plusieurs autres pretraitements dont le « Mean-centering'», « autoscaling », « Application-specific scaling » [5]... II est done important d'evaluer le plus optimal pour I'application voulue.

L'analyse qualitative ou quantitative s'effectue par la suite sur le signal pretraite. Seuls les spectres ayant subi un meme pretraitement peuvent etre compares, car ils seront alors bien differents du spectre original en forme et intensite d'absorbance. L'objectif de I'operation d'analyse NIR definira par la suite le type d'analyse du spectre voulue. Par exemple, s'il est decide d'opter pour une analyse qualitative, certains algorithmes pourront donner une indication sur la qualite de melange, d'autres sur la validite de melange.

Par exemple, l'analyse qualitative du Carre Moyen des Differences ou « Mean Square of Differences » [9], permet d'evaluer revolution d'un spectre dans le temps. Applique aux melanges, cet algorithme permet done d'obtenir une mesure de I'homogeneite en fonction du temps. La technique consiste en la comparaison statistique de spectres NIR acquis en ligne a plusieurs intervalles de temps. Si les spectres cessent de varier, le melange sera estime homogene.

L'analyse statistique pourra alors fournir un degre de confiance a cette homogeneity. L'equation suivante est utilisee pour ce type d'analyse :

s

=^

m (2-8.)

La moyenne des differences, S2, est done obtenue par une relation entre toutes les valeurs d'absorbances At a Am au temps ti versus le temps precedent t0 et le nombre total de valeurs d'absorbance utilisees, m. Les valeurs de S2 sont done accumulees en fonction du temps et S2 devrait atteindre eventuellement un plateau. L'hypothese est alors posee que lorsque la variance minimale du spectre est atteinte, le melange peut etre considere comme homogene. Cette derniere technique n'a done besoin d'aucune reference du melange homogene pour fonctionner ce qui presente un avantage enorme pour I'implantation rapide du NIR en tant que controle d'homogeneite de melange. En effet, il peut alors theoriquement etre utilise pour l'analyse de tout produit pharmaceutique sans necessairement avoir besoin d'essais prealables.

Par contre, I'utilisation de spectres acquis prealablement comme reference d'homogeneite peut avoir ses avantages, tel que la detection de deviation du melange par rapport a son etat desirable (lacune ou exces d'un ingredient). En effet, si le spectre acquis en ligne est compare a un spectre estime ideal, il est possible de determiner si le melange est homogene et s'il contient les bons ingredients aux bonnes concentrations, en condition que les limites de detection et la sensibilite de I'appareil utilise le permettent. C'est pourquoi des techniques de dissimilarite spectrale comparant un spectre acquis a un spectre de reference ont ete developpees.

Plusieurs algorithmes mathematiques existent afin de comparer un spectre de reference a un autre spectre [12]. La plupart du temps, la comparaison ne se fait pas par rapport a des spectres seuls, mais bien par rapport a des groupes de spectres. En bref, 1'echantillon de reference sera represents par plusieurs spectres acquis a differents endroits de 1'echantillon et sera resume par un vecteur moyen de reference Xj. De la meme fagon, 1'echantillon sera represents par un vecteur X. Les deux groupes seront compares par une analyse statistique de la distance. Une des distances couramment utilisees est la distance de Mahalanobis [13,14], voir equation (2-9). Celle-ci permet d'evaluer la distance entre deux groupes de donnees tout en prenant compte de I'orientation de ces groupes par I'utilisation de la matrice de covariance entre les deux groupes « M ». La figure 2.11 illustre cette propriete. Pour une analyse binaire (deux variables), lorsque I'orientation des donnees n'est pas prise en compte, comme pour la distance euclidienne, les echantillons A et B sont associes a la reference. Par contre, seul 1'echantillon A est associe a la reference lors du calcul de la distance de Mahalanobis. Si la distance D entre ces groupes est plus grande que 3 ecarts-types du groupe de reference, 1'echantillon est dissocie de la reference.

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D

=(X-X

)M(X-X

)

V

moyen » = Spectra echantillon SM^SSBR* &<? fcfstaiss?ftfan

/.

Figure 2.11: evaluation de distance

Par contre, I'analyse qualitative a ses limites d'applications dans I'industrie pharmaceutique qui preconisera souvent les analyses quantitatives pour revaluation de la qualite des produits finis et semi-finis afin d'obtenir une valeur reelle de la concentration de tous les ingredients ou de traceurs. L'analyse quantitative necessite des travaux prealables a son implantation. Des essais experimentaux sur des echantillons a concentration connue doivent etre effectues auparavant afin de batir une serie de donnees de calibrage. Cette serie de donnees doit idealement comprendre toutes les variables presentes a son application, soient les variations de concentrations, d'humidite, de temperature... Un modele mathematique decoulant d'une regression lineaire soit MLR, PCR, CLS ou PLS [5] permet ensuite d'etablir une relation entre la forme d'un spectre obtenue et la concentration de I'actif voulu. La mathematique impliquee dans le developpement de cette relation est par contre complexe et depasse les objectifs de ce present document.

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3 ETUDE EXPERIMENTALE

Cette etude se divise en deux parties. Le tout premier objectif de cette etude consiste en revaluation et I'implantation d'une spectroscopie NIR pour verifier I'homogeneite ou le point de fin de melange dans les precedes unitaires de melange granulaire type V-blender ou type Bin-Blender. Bien que le NIR ait deja ete etudie a cet effet dans certaines entreprises, I'application dans un melange sec granulaire complexe tel que les formules vitamines est encore incertaine. Une fois cette technologie developpee, elle pourra alors servir dans la deuxieme partie de I'etude. Dans le cadre du developpement de la science sur les phenomenes d'ecoulement, de segregation et d'agglomeration dans les melanges granulaires denses, la deuxieme partie de I'etude etudiera I'utilisation de cet outil NIR pour des applications non conventionnelles telles que I'etude de la taille moyenne des particules lors des ecoulements. Ce facteur est un des principaux contributeurs des effets de segregation particulate tel que discute dans le chapitre precedent. Le developpement de la technologie NIR pour le suivi en ligne de la taille moyenne des particules permettrait ainsi le suivi d'un parametre cle des phenomenes d'ecoulements particulates lors des differents precedes unitaires ou I'outil est implante.

3.1 Premiere partie : L'utilisation du NIR pour la determination du point de

fin de melange

3.1.1 Revue Scientifique

L'application de la technologie NIR pour la determination de I'homogeneite de melange n'est pas une nouvelle idee, mais la majorite des etudes a ce sujet datent de la derniere decennie. Elles decoulent du besoin de Industrie pharmaceutique d'avoir un plus grand controle de leurs precedes de melanges granulaires denses tel qu'encourage par la FDA. L'objectif de ces etudes varie souvent entre I'analyse qualitative de I'homogeneite de melange et I'analyse quantitative d'ingredients actifs dans un melange. Par contre, aucun article scientifique n'a ete trouve quant a l'utilisation du NIR dans des melanges aussi complexes que certaines vitamines, soient des melanges ayant plusieurs ingredients (souvent entre 10 et 40) ayant souvent une distribution de tallies de particules et une affinite electrique ou chimique bien des differents les unes des autres.

En 2001, BERNTSSON et al. [15] propose un controle quantitatif en ligne de I'homogeneite de melange grace a une spectroscopie NIR de reflexion FT-NIR. Lors de cette etude, il melange deux types de poudre I'une fine (<200um) et I'autre grossiere (>300 urn) dans un melangeur de type Nauta. Un calibrage multitraitement simplifie est utilise afin de determiner la concentration de la poudre traceuse dans le melange. Ce calibrage ne tient pas compte des effets de la temperature et de I'humidite quoique ces facteurs etaient au mieux controles. Des melanges simples a differentes concentrations sont done prepares en laboratoire et jusqu'a 100 lectures NIR sont prises a differents endroits de chaque echantillon. Le calibrage est done fait a partir de ces donnees. Lors

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de I'etude, des masses equivalentes des deux poudres sont introduites separement dans le melangeur afin de creer une segregation maximale. Lors de I'operation de melange, le spectrometre NIR analyse en ligne la concentration de la poudre traceuse a un taux de 280 spectres par minutes. Le pretraitement du signal utilise la methode MSC ou SNV qui permet un traitement semblable du signal afin d'eliminer I'erreur de ligne de base (baseline shift) due a la variation des facteurs physiques. Le modele de calibrage est bSti a partir d'une regression PLS. Les conclusions de I'etude montrent que la concentration de la poudre traceuse comme evaluee par le NIR varie enormement au debut et tend a se stabiliser a une valeur de 50% m/m apres un certain temps. Cette stabilisation est une indication de I'obtention de I'homogeneite de melange.

Une autre etude realisee par BLANCO et al [9] en 2001 utilise I'analyse qualitative d'homogeneite de melange par une spectroscopie NIR de reflectance. Le melange consiste en trois excipients, une fecule de carboxyle-methyle cellulose, de fecule de mai's ainsi que la cellulose microcristalline, et d'un ingredient actif, le bromure d'otilonium. Les excipients sont premierement melanges jusqu'a homogeneite dans un melangeur de laboratoire afin de tirer une premiere lecture NIR de base. L'agitation mecanique du melangeur est assuree par helice type turbine marine. L'actif est par la suite ajoute au melange pour obtenir une concentration massique de 29,5%. L'acquisition de spectre NIR lors de I'operation de melange est effectuee en plagant la fibre optique (sonde) a la surface et en contact avec le melange au moment desire, soit a tous les 10 secondes de melange. Les spectres sont ensuite pretraites par la methode SNV qui, selon les auteurs, diminue plus efficacement la reproduction d'erreurs que les methodes de derivees premieres ou secondes. L'objectif principal de I'etude est d'evaluer la methode qualitative du Carre Moyen des Differences (CMD), equation (2-8), pour revaluation de I'homogeneite de melange. Cette methode est alors evaluee comparativement a deux autres methodes qualitatives, soient la Dissimilarite Spectrale (DS) et I'Ecart Type a Bloc Variable (ETBV). L'avantage que presente la methode CMD par rapport aux autres reside dans le fait qu'elle ne necessite aucune reference comme base pour la determination du point de fin de melange. Cette methode est une etude comparative de valeurs d'absorbance determinees provenant des spectres acquis dans le temps et de leurs variations. Si les spectres sont stables, alors le point de fin de melange est obtenu. Cette methode peut done etre utilisee sur toute la gamme de produits visibles dans le spectre NIR sans analyse prealable de reference necessaire. Les conclusions de I'etude demontrent que la methode est aussi efficace dans la determination, du point de fin de melange que les autres techniques discutees et peut etre utilisee pour revaluation de I'homogeneite de melange.

Une autre etude en 2002 par Manuel POPO et al. [16] de I'Universite de Puerto Rico en collaboration avec Glaxo-Smith-Kline Pharmaceuticals utilise cette fois-ci I'analyse quantitative de la spectroscopie NIR pour la determination de I'homogeneite de melange dans un melangeur type V-blender en laboratoire. L'objectif de I'etude estde demontrer I'efficacite du NIR pour ce type d'application en utilisant un melange de 20% massique d'ibuprofene dans du lactose seche par atomisation (Spray dried lactose). Le melangeur utilise est un V-blender de 4qt en acrylique fourni

par Patterson-Kelley Co et la masse totale de melange est de 1 kg. Aucune acquisition de donnees en ligne n'est effectuee par I'appareil NIR. La methodologie d'acquisition de donnees est simple, I'operation de melange est effectuee pendant 0,5, 1, 3, 5, 10 et 20 minutes. Apres I'ecoulement du temps predetermine, la totalite du melange est vidangee par le fond du V-blender ou il passe a travers un tube d'acquisition de donnees auquel est relie le NIR. 20 echantillons sont collectes et analyses par le NIR lors de I'ecoulement. Par la suite, ces memes echantillons sont analyses par UV afin d'obtenir une concentration validee en ibuprofene. Un modele de calibrage par validation croisee est alors utilise oil n echantillons sont recueillis et n-1 echantillons sont utilises pour le calibrage. La concentration en ibuprofene de I'echantillon non utilise est alors evaluee par le modele nouvellement developpe. Cette methodologie a done permis d'evaluer le temps de melange necessaire a I'obtention d'homogeneite de melange lors de I'operation V-blender tout en batissant un modele de calibrage pour revaluation quantitative d'ibuprofene dans le melange. L'etude conclut en effectuant une validation du modele construit en comparant la concentration obtenue par le NIR avec celle obtenue par le UV, respectivement 203,5 mg/g et 204,0 mg/g. L'homogeneite de melange est acquise apres 5 min de melange ou le RSD se stabilise a des valeurs < 4 comme analyse par le NIR.

En 2005, une etude elaboree en trois parties de Arwa S. EL-HAGRASY et al [8] resume une grande quantite d'etudes sur I'implantation du NIR pour I'analyse de l'homogeneite de melange dans un V-blender. La premiere partie de cette etude se veut I'etape preliminaire aux deux autres. Elle decrit I'influence des facteurs physiques sur le spectre NIR acquis « at-line. » Un design experimental utilisant la technique D-optimal est elabore incluant les variables suivantes : I'humidite environnante (20% et 60%), la concentration en actif (3%, 7% et 11%) et la vitesse de rotation (12,8 rpm et 20,3 rpm) pour un total de 16 essais experimentaux. La taille moyenne des particules ainsi que la densite de poudre dans le V-blender sont egalement des facteurs evalues. La temperature est controlee et estimee comme constante. Un melange binaire compose de lactose et d'acide acetylsalicylique comme ingredient actif est utilise pour l'etude. Le V-blender utilise possede un volume de 8qt et sa coque est en polymere. Sur la coque de ce V-blender sont installees 12 vitres de saphir afin d'y prendre des lectures NIR. La methodologie consiste en I'execution de chaque essai experimental pendant 50 minutes sous les conditions determinees avec plusieurs arrets a des temps predetermines afin d'effectuer I'echantillonnage. Un echantillonnage simple est effectue a des temps de 14 minutes et 50 minutes pour les analyses de taille moyenne des particules par diffraction de laser et de densite. Les autres echantillonnages a chaque temps d'arret consistent en des prises de lecture NIR par les fenetres construites a cet effet et 10 echantillonnages type «sample thief» pour analyse de concentration de validation UV.

Les resultats pour cette premiere partie demontrent que tous les facteurs physiques selectionnes pour l'etude ont un impact sur le point de fin de melange. Les essais effectues a plus faible humidite necessitaient davantage de temps pour atteindre l'homogeneite, resultat attribue a la formation de charges electrostatiques dans les poudres seches. L'essai necessitant le temps de

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melange le plus long possede une concentration en actif de 7% ce qui represents une relation non lineaire entre le point de fin de melange et la concentration en actif, ce qui concorde avec une etude anterieure [17]. Cette derniere constatation est attribuee au phenomene de melange partiellement ordonne qui se deroule lors du melange des deux poudres ayant deux tallies moyennes de particules differentes. Les essais & plusieurs vitesses de rotation du V-blender demontrent que le point de fin de melange est principalement du au nombre de rotation de la coque. Une vitesse de rotation plus elevee entralne done un temps de melange plus faible. De ces trois derniers facteurs experimentaux evalues, I'humidite est identifiee comme la plus critique a cause de son controle difficile. De plus, I'humidite joue un role important sur la densite apparente et la taille moyenne des agglomerats de particules. Les etudes demontrent que ces deux derniers facteurs ont une influence sur la ligne de base du spectre comme prealablement estime. En effet, une translation du spectre vers de plus hautes valeurs d'absorbance est observee lorsque la taille moyenne des particules diminue, d'ou I'importance du pretraitement du signal pour toute analyse, particulierement lorsqu'elle est quantitative.

Lors de la seconde partie de ('experimentation [10], les essais experimentaux decrits lors de la premiere partie sont utilises afin d'effectuer une analyse qualitative de I'homogeneite de melange par le NIR. Les memes variables experimentales et la meme methodologie s'appliquent done pour cette seconde etude. Lors de cette etude, la derivee seconde est utilisee comme pretraitement, car elle est consideree plus efficace que les techniques MSC ou SNV. L'etude qualitative est assuree par deux algorithmes de comparaisons de spectre : PC-MBEST et SIMCA. Ces deux methodes mathematiques comparent le spectre acquis par le NIR en experimentation a un spectre de reference estime homogene. L'utilisation de ces algorithmes necessite done une analyse de spectre de reference a la meme concentration en actif que celle de I'experience. Lors de l'etude, les echantillons homogenes comme determines par I'analyse UV ont ete utilises pour batir la reference. Les resultats de I'analyse demontrent que les deux techniques fournissent une information acceptable sur rhomogeneite de melange aux concentrations de 7 et 11%. Pour ameliorer les resultats a de faibles concentrations, la construction d'une banque de spectres homogenes comme reference devient critique. Elle doit prendre en compte la globalite des variables experimentales pour etre adequate, en particulier les variations d'humidite.

La derniere partie de l'etude menee par ELMHAGRASY et al. [11] evalue I'elaboration d'une methode quantitative dans l'etude d'un melange binaire a I'interieur d'un V-blender. Encore une fois, les memes essais experimentaux decrits dans la premiere partie sont utilises pour I'analyse a I'exception d'un detail. Les echantillons utilises pour batir le modele de calibrage ainsi que pour la validation ont ete recueillis manuellement a I'aide d'une fiole a chaque arret du V-blender. Cet echantillon etait par la suite analyse par un NIR sur un montage de laboratoire puis par un UV. Chaque spectre NIR est pretraite par une operation de derivee seconde puis 3 algorithmes mathematiques de regression lineaire sont evalues : le PLS, PCR et MLR. Lors de ces analyses, il a ete remarque que l'utilisation de longueurs d'onde specifiques au lieu du spectre entier generait

des resultats plus precis lors de I'analyse quantitative. Ceci permet entre autres de minimiser les variations dues aux conditions experimentales. Les algorithmes PLS et PCR ont genere les meilleurs resultats avec des coefficients de correlation de 0,98 en calibrage et de 0,98 lors de la validation tout en utilisant qu'une seule valeur d'absorbance pour leur comparaison. Ces resultats proviennent d'essais ayant une concentration en actif de 7 et 11%. Les resultats pour les essais de 3% demontrent des resultats non concluants. Ceci demontre la necessite d'accroTtre le nombre d'echantillon a faibles concentrations pour batir un modele permettant d'analyser ces faibles concentrations. Finalement, l'etude conclut avec une analyse sommaire de I'homogeneite de melange a travers differentes sections d'un V-blender. Celui-ci est divise en 5 sections afin de determiner quel type d'echange est limitatif (interbranche ou intrabranche) et quel est le point presentant la plus.grande variability de concentration. L'etude montre une convection, plus lente lors de I'echange inter-branche et une segregation accrue au fond du melangeur directement dans la branche bu sont introduites les matieres premieres.

3.1.2 Formule a l'etude

Tel que decrit a la section precedente, la plupart des travaux faits sur I'utilisation de la technologie NIR pour I'etude de melange granulaire pharmaceutique ont ete effectues sur des melanges simples a moins de 5 ingredients. De plus, bien souvent, I'ingredient pharmaceutique d'interet etait present a une concentration bien au-dela des limites de detection estimee de I'appareil NIR en utilisation. Cette formulation, bien qu'interessante pour etudier le phenomene fondamental ou developper les statistiques d'analyse, ne represents que tres rarement une formulation pharmaceutique typique ou complete.

Le partenariat avec I'entreprise pharmaceutique Wyeth Montreal offre I'avantage d'avoir acces a de veritables formulations de comprimes actuellement sur le marche et d'identifier les problemes reels lors de I'utilisation de la technologie NIR pour le suivi de melanges granulaire. En I'occurrence, le nombre d'ingredients des formulations reelles varie autour de 5 a 10 ingredients pour les comprimes pharmaceutiques et entre 10 a 40 ingredients pour les formulations multivitaminiques. De plus, les ingredients d'interets ont generalement une concentration faible, soit en dessous des 5% massique.

L'etude presente a ete effectuee sur une formulation multivitaminique reelle de I'entreprise Wyeth Montreal. Cette formulation typique contient 16 ingredients, la plupart organiques quoique plusieurs mineraux sont egalement presents. A noter, tel que mentionne dans la section de theorie sur le NIR, les mineraux n'ont pas un signal fort dans la region NIR et le suivi de certains a ete conserve tout simplement afin d'evaluer I'efficacite du NIR. La formule contient egalement une echelle de concentrations interessantes allant des concentrations tres faibles (en dessous de 1% massique) jusqu'aux concentrations suffisantes entre 5 et 50% massique. Cette formule permet done

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