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Synthèse et caractérisation structurale de dérivés de l’allopurinol, évaluation de leurs propriétés antibactérienne et inhibitrice de corrosion

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Academic year: 2021

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Texte intégral

(1)

Spécialité:

SYNTHÈSE ET

DÉRIVÉS DE L’

PROPRIÉTÉS

Soutenu Président : Mohammed BENCHIDMI … Examinateur:

Youssef KANDRI RODI …..

Said LAZAR…………... El Mokhtar ESSASSI……... …… Lahcen EL AMMARI ……… Youssef RAMLI …………... Abdelfettah ZERZOUF …...

Faculté des Sciences, 4 Avenu

THÈSE DE DOCTORAT

Présentée par

Mohammed EL FAL

Discipline : Chimie

ialité: Chimie organique / Pharmacochimie

T CARACTERISATION STRUCTUR

L’ALLOPURINOL, ÉVALUATION D

TÉS ANTIBACTERIENNE ET INHIBIT

CORROSION

tenue le : 23 Janvier 2016, devant le jury :

……..PES à la Faculté des Sciences, Université Mohammed V, Rabat.

…..…..PES à la Faculté des Sciences et Technique d Université Sidi Mohamed Ben Abdllah. ...PES à la Faculté des Sciences et Technique d

Mohammedia, Université Hassan II Mohamme …… PES à la Faculté des Sciences,

Université Mohammed V, Rabat. ……….PES à la Faculté des Sciences,

Université Mohammed V, Rabat.

...PA à la Faculté de Médecine et de Pharmac Université Mohammed V, Rabat.

...PES à L’École Normale Supérieure, Université Mohammed V, Rabat.

Rabat

venue Ibn Battouta B.P.1044 RP, Rabat- Maroc Tel +212(0 http : // www.fsr.ac.ma N° d’ordre : 2839

CTURALE DE

ION DE LEURS

IBITRICE DE

ique de Fés, ique de ammedia–Casablanca. armacie, +212(0)537 77 42 61,

(2)

A mes soeurs;

A mes frères;

A toute ma famille;

A mes Amis;

A tous ceux qui me sont Chers;

Pour leur présence à tous les instants,

Pour le soutien qu’ils m’ont apporté,

Avec toute Mon affection Et ma

(3)

Ce travail a été réalisé au Laboratoire de Chimie Organique Hétérocyclique de la Faculté des Sciences de l’Université Mohammed V-Rabat, sous la direction de Monsieur le Professeur El Mokhtar ESSASSI et le Laboratoire de Chimie Thérapeutique de la Faculté de Médecine et de Pharmacie de Rabat, sous la direction de Monsieur le Professeur Assistant Youssef RAMLI .

Tout d’abord, j’adresse mes plus vifs remerciements à Monsieur le Professeur El Mokhtar ESSASSI, de m’avoir accueilli dans son laboratoire, pour sa gentillesse, sa disponibilité et sa rigueur scientifique. Ses compétences et son efficacité ont fortement contribué à la réalisation de ce travail.

Je tiens à remercier Monsieur Youssef RAMLI, Professeur Assistant à la Faculté de Médecine et de Pharmacie de Rabat, qui a bien voulu diriger cette thèse. Je le remercie pour la formation scientifique qu'il m'a toujours fait bénéficier, pour sa patience et sa disponibilité sans lesquels ce travail n'aurait pas abouti.

Je tiens également à exprimer mes sincères remerciements à Monsieur Mohammed BENCHIDMI Professeur à la Faculté des Sciences de Rabat, pour l’honneur qu’il m’a fait en acceptant de siéger dans ce jury, comme président du jury. Je tiens encore à lui exprimer ma profonde gratitude pour son aide et tous ses précieux conseils.

Je tiens à exprimer ma sincère reconnaissance à Monsieur Lahcen El AMMARI Professeur à la Faculté des Sciences de Rabat, d’avoir accepté de juger ce travail comme membre du jury. Je tiens à adresser mes remerciements à Monsieur Youssef KANDRI RODI Professeur à la Faculté des Sciences et Techniques de Fés, qui a porté un intérêt considérable à ce travail et qui n’a ménagé aucun effort pour siéger au jury de cette thèse.

Je remercier très vivement Monsieur Abdelfettah ZERZOUF, Professeur à l'Ecole Normale Supérieure (ENS) Takaddoum de Rabat, d’avoir accepté de faire partie de ce jury et à qui j’adresse mes plus vifs remerciements.

Je remercie très vivement Monsieur Said LAZAR, Professeur à la Faculté des Sciences et Techniques de Mohammedia, pour avoir bien voulu juger cette thèse.

Je tiens à remercier également le Docteur Ahmed TALBAOUI pour m’avoir accepté au sein du laboratoire de biochimie à la Faculté des Sciences de Rabat dans le cadre d’une convention de recherche.

(4)

et de leur encadrement. Qu’ils soient tous honorés par ce travail.

Bien que la thèse soit fondamentalement un travail individuel, elle n’aurait pu être menée à bien sans une équipe de collègues qui contribuent au bon fonctionnement du laboratoire, avec lesquels il est possible d’échanger conseils et suggestions. Je remercie pour cela tous mes anciens et actuels collègues de laboratoire de Chimie Organique Hétérocyclique, dans le désordre. D. BALLO., N.K. SEBBAR., K. MAAMAR., A. ALSUBARI., A. SABER., A.ZANZOUL., I. CHAKIB., M.ELHAFI., I. LOUKMAN., H. SARBOUTI., M. M. MAKHZOUM., A. HARMAOUI., S. LAHMIDI., M., ELLOUZ., Y. ELBAKRI., Y. BOUZIYAN., H. ESSABAGHI., M., DEDAH.,

Je suis particulièrement reconnaissant à Monsieur M. MORADI préparateur au Département de Chimie pour l’aide morale qu’il ma accordée. Je lui exprime mes sincères remerciements.

(5)

permettant l’accès, de façon efficace, à différents dérivés de la pyrazolo[3,4-d]pyrimidine. Les réactions d’alkylation dans les conditions de la catalyse par transfert de phase, et de sulfuration ont été réalisées. Les composés propargylés ont été engagés dans des réactions de cycloaddition 1,3-dipolaire en présence de la diphénylnitrilimine ou de l’azide. De mȇme de nouvelles spiro[thiadiazoline-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine ont été préparées en faisant réagir les dérivés de la pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4-thione avec la diphénylnitrilimine. Les déterminations structurales ont été effectuées par diffraction des rayons X sur monocristaux.

L’évaluation de l’activité antibactérienne de certains dérivés de l’allopurinol, vis-à-vis d’une série des souches bactériennes à Gram positif et négatif, a montré des activités très intéressantes.

Enfin, nous avons étudié l’efficacité inhibitrice de corrosion de quelques dérivés de l’allopurinol. Les résultats obtenus montrent qu’ils sont tout de bons inhibiteurs de corrosion. Mots-clés : Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine, 1,3-dipolaire, spiro-thiadiazole, diffraction des rayons RX, antibactérien, ihnibiteur de corrosion.

Abstract

Our thesis work on the development of new synthetic methods to access, effectively, various derivatives of the pyrazolo [3,4-d] pyrimidine. Alkylation reactions under conditions of catalysis by phase transfer, and sulfidation were performed. The propargylés compounds were committed in reactions of 1,3-dipolar cycloaddition in the presence of diphénylnitrilimine or azide. Mȇme of new spiro [thiadiazoline-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine were prepared by reacting the derivatives of the pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-thione with diphénylnitrilimine. Structural determinations were performed by X-ray diffraction on single crystals.

The evaluation of the antibacterial activity of certain derivatives of allopurinol, vis-a-vis of a series of bacterial strains in Gram positive and negative, showed very interesting activities.

Finally, we studied the inhibitory efficacy of corrosion of some derivatives of allopurinol. The results obtained show that they are all good corrosion inhibitors.

Keywords: Pyrazolo [3,4-d] pyrimidine, 1,3-dipolar, spiro-thiadiazole, RX-ray diffraction, antibacterial, corrosion ihnibiteur.

(6)

Chapitre I: MISE AU POINT DE LA SYNTHESE, LA REACTIVITE ET DE L’ACTIVITE BIOLOGIQUE DE L’ALLOPURINOL

Introduction ... 5

I. Etude bibliographique de la synthese de la pyarazolo[3,4-d]pyrimidine….………..…..….5

1. Synthèse de l’allopurinol ... 5

1.1. À partir de l’ethyl 3-amino-2H-pyrazolo-4-carboxylate ……….5

1.2. À partir du 3-amino-2H-pyrazole-4-carboxamide ... 6

1.3. À partir de la phénylhydrazine: ... 7

1.4. À partir du 3-amino-2H-pyrazole-4-carbonitrile : ... 8

1.5. À partir du 2-cyanoacétate d’éthyle: ... 8

1.6. À partir du 2-cyanoacétamide ... 9

1.7. À partir du 2-cyano-3-éthoxyprop-2-énoate d’éthyle ... 9

II. Réactivité des dérivés de la 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-one. ... 9

1. Alkylation du dérivé de la pyrazolo[3,4-d]pyrimidine ... 9

2. Chloration ... 11

3. Sulfuration ... 11

4. Réaction de l’alkylation de la pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4(5H)-thione : ... 11

5. Attaque nucléophile ... 12

6. Réactions de cycloaddition 1,3-dipolaire ... 14

7. Réaction d’oxydation. ... 16

8. Réaction de couplage ... 16

9. Réaction de condensation. ... 17

IV. Propriétés biologiques des dérivés de la pyrazolo[3,4-d]pyrimidine. ... 17

1. Activité anticancéreuse ... 18 2. Activité antiparasitaire. ... 19 3. Activité antagoniste ... 20 4. Activité anti-goutte... 21 5. Activité antivirale ... 21 CONCLUSION ... 24

(7)

PYRIMIDIN-4-ONE

Introduction: ... 26 I. Réactivité de la pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one:... 26 1. Réaction d’alkylation : ... 26 2. Réaction d’acylation : ... 38 3. Réaction de chloration : ... 38 4. Réaction de sulfuration: ... 40

5. Réaction de l’alkylation de la 2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4(5H)-thione :...47

Conclusion : ... 54

Matériels et méthodes : ... 55

Chapitre III

SYNTHESE DES NOUVEAUX SYSTEMES

POLYHETEROCYCLIQUES PAR CYCLOADDITION 1,3-DIPOLAIRE

Introduction ...70

I. Synthèse des thiadiazolidines : ... 70

II. Elaboration des dipôles : ... 72

1. Synthèse et réactivité des diphénylnitrilimines (DPNI) ... 72

1.1. Synthèse : ... 72

1.2. Réactivité : ... 74

2. Synthèse et réactivité des oxydes de nitrite: ... 81

2.1. Synthèse ... 81

2.2. Réactivité... 82

3. Synthèse et réactivité du benzylazide ... 84

3.1. Synthèse : ... 84

3.2. Réactivité : ... 85

3.3. Cycloaddition catalysée par le Cu(I) : ̏ Chimie Clik ̋: ... 86

3.3.1. Généralités ... 86

3.3.2. Source de cuivre (I) ... 87

3.3.3. Influence du solvant ... 89

3.3.4. Approche mécanistique ... 89

(8)

pyrimidine ………93

VI. Condensation de la N-alkylpyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4-thiol avec la DPNI ... 93

1. Action de DPNI sur la 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4-thiol ... …..93

2. Action de la DPNI sur la 1,5-dialkyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4(5H)thione :………94

3. Action de la DPNI sur la 2,5-diethyl-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4(5H)-thione...97

V. Condensation de la N-alkylpyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4-thiol avec le benzylazide ... 99

1. Action du benzylazide sur la 1,5-di(prop-2-ynyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)- One………... 99

2. Action du benzylazide sur la 2,5-di(prop-2-ynyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)- one……. ...101

Conclusion ... 104

MATERIELS ET METHODES………...105

Partié II

Chapitre I:

Analyse structurale de quelques produits synthétisés par la diffraction des

rayons X sur monocristal

Introduction ... 127

I. Diffraction des rayons X sur Monocristal (DRXM): ... 127

I.1. Principe de la diffraction des rayons X ... 127

I.2. Protocole : ... 127

II. Analyse structurale de quelques produits synthétisés par diffraction des rayons X:…….128

1. Synthèse et étude cristallographique de la 4-(benzylsulfanyl)-1H-pyrazolo[3,4- d] pyrimidine………...129

1.1. choix du cristal : ... 129

1.2. Enregistrement des intensités diffractées: ... 129

1.3. Résolution et affinement de la structure : ... 130

1.4. Description de la structure : ... 134

2. Synthèse et étude structurale de la 1-éthyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4(5H)- thione: ... 135

2.1. choix du cristal : ... 135

2.2. Enregistrement des intensités diffractées ... 135

(9)

1Hpyrazolo[3,4-d]pyrimidine : ... 140

3.1. choix du cristal : ... 140

3.2. Enregistrement des intensités diffractées... 140

3.3. Résolution et affinement de la structure : ... 142

3.4. Description de la structure : ... 144

Conclusion ... 146

Chapitre II:

Evaluation de l’activité antibactérienne de quelques dérivés de

l’Allopurinol

Introduction. ... 149

1. Micro-organismes utilisés. ... 149

2. Les Antibiotiques ... 150

2.1. Paramètres d’activité d’un antibiotique. ... 150

2.2. Mode d’action d’un antibiotique ... 151

2.3. Méthodes d’étude de la sensibilité bactérienne aux antibiotiques..……….... 151

3. Techniques d’études in vitro du pouvoir antimicrobien ...152

3.1. Technique d’étude en vapeur . ...152

3.2. Technique d’étude sur milieu solide ...152

II. Etude du pouvoir antibactérien ...154

1. Les produits à tester ...154

2. Microorganismes utilisés ...155

2.1. Culture bactérienne : ...156

2.2. Réalisation du test antibactérien: ...156

2.3. Méthode de diffusion sur gel : ...156

2.4. Témoin : ...156

2.5. Concentration minimale inhibitrice (CMI) : ...157

III. Résultats et discussions: ...157

1. Etude du pouvoir antibactérien des produits synthétiques testés : ...157

1.1. Détermination des diamètres d’inhibition ...157

1.2. Détermination des concentrations minimales inhibitrices (CMI) : ...160

2. DISCUSSION : ...161

(10)

Introduction : ... 163

1. Définitions et généralités : ...163

I.1 L’adsorption ...….164

I.2. La physi-sorption : ... 164

I.3. La chimi-sorption ...164

I.4. Méthodes permettant d’apprécier l’efficacité des inhibiteurs : ...165

I.4.1. La gravimétrie: ...165

I.4.2. Exploitation des courbes de polarisation : ... 166

II. L’inhibition de la corrosion par les inhibiteurs organiques ...…166

II.1 L’inhibition de la corrosion de l’acier en millieu acide : ...166

II.2 Mode d’action des inhibiteurs organiques ...….166

III. Etude du pouvoir inhibiteur de quelques dérivés de la pyrazolo[3,4-d]pyrimidine :.. 167

III.1. Etude de l’efficacité inhibitrice de la 1,5-diallyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine- 4(5H)-one dans un milieu H3PO4 ... 167

a. Les courbes de polarisation ... 168

b. Effet de la témperature ... ….169

c. Analyse de la surface ... 169

III.2. Etude de l’efficacité inhibitrice de la MMPP et ETPP dans 1M de HCl ...170

a. Les courbes de polarisation ... 172

b. Effet de la témperature ... ….172

Conclusion ... 174

Conclusion générale ... 175

Références bibliographiques ... 177

Liste des publications : ... 183

(11)

AcOEt Acétate d’éthyle m Multiplet

BTC Bistrichlorométhyle carbonate Rf Rapport frontal

CDCl3 Chloroforme deutérié CTP Catalyse par transfert de phase

D Doublet q Quadruplet

DCM Dichlorométhane dd Doublet dédoublé

Rdt Rendement RMN Résonance magnétique

nucléaire

DMF N,N-Diméthylformamide s Singulet

CDI 1,1’-carbonyldiimidazole t Triplet

H Heure TA Température ambiante

TMS Tétraméthylsilane THF Tétrahydrofurane

IE Impact électronique VIH Virus d’Immunodéficience

Humain

F° Point de fusion HAr Proton aromatique

Ppm Partie par million Ph Phényle

J Constante de couplage δ Déplacement chimique

SNC Système Nerveux central ESI Électrospray ionization

COSY Corrélation spectroscopy CMI concentration minimale

inhibitrice HMQC Heterenuclear multiple quantum

correlations

TEA Triéthylamine

DPNI Diphénylnitrilimine MAO Monoamine oxydase

EM Electromagnétique MTT bromure de

[3-(4,5-diméthylthiazol -2-yl) -2, 5- diphényl tétrazolium

MHA Milieu Hanton Agar CIP Ciprofloxacin

INH Inhibiteur MA Cefamandole

SXT Sulphamethoxazole trimethoprim CIP Ciprofloxacin

OFX Ofloxacin MA Cefamandole

DPP 1,5-diallyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-one ETPP 1-éthyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4(5H)-thione MMPP 1-méthyl-4-(methylsulfanyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine AML Amoxycillin

(12)
(13)

3

Les molécules hétérocycliques jouent un rôle très important dans les processus de la vie et présentent un intérêt majeur dans le développement industriel des colorants, des produits pharmaceutiques, des pesticides, des produits naturels [1-5]. C’est pourquoi les scientifiques ont consacré énormément d’efforts pour trouver des méthodes de synthèse efficaces pour une grande variété des composés hétérocycliques. La synthèse de plusieurs classes d’hétérocycles, y compris celle des molécules biologiquement actives, a eu souvent recours à des réactions de condensation et de cycloadditions. Parmi ces molécules, la 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-one, appelée allopurinol a fait l’objet de nombreux travaux. Une fois la structure de notre molécule de base est définie, nous nous sommes intéressés à la synthèse de nouveaux systèmes hétérocycliques polyfonctionnels dérivés de l’allopurinol, en faisant appel à des réactions d’alkylation dans les conditions de la catalyse par transfert de phase; de sulfuration par le pentasulfure de phosphore; et de cycloaddition 1,3-dipolaire. Les composés ainsi synthétisés, seront ultérieurement évalués pour leurs propriétés biologiques et inhibitrices de corrosion.

Les résultats que nous avons, obtenus lors de cette étude seront exposés en deux parties. La première partie sera consacrée à la synthèse de nouvelles molécules dérivées de l’allopurinol. Le premier chapitre de cette partie rapporte un aperçu bibliographique sur la synthèse, la réactivité de l’allopurinol, ainsi qu’une étude de l’activité biologique des dérivés de la

pyrazolo[3,4-d]pyrimidine. Le deuxième chapitre traitera de la réactivité de l’allopurinol.

Des dérivés N-alkylés, obtenus dans les conditions de la catalyse de transfert de phase, seront par la suite soumis à des réactions de sulfuration par pentasulfure de phosphore, afin d’obtenir des dérivés soufrés de l’allopurinol, susceptible de présenter des activités antimicrobiennes.

Le troisième chapitre sera consacré à la synthèse de différents précurseurs des 1,3-dipôles utilisés par la suite dans des réactions de cycloaddition 1,3-dipolaire, engageant comme dipôles les nitrilimines, les oxydes de nitrile et comme dipolarophiles les dérivés alkylés de l’allopurinol.

(14)

4

La deuxième partie, comportera trois chapitres :

Le premier chapitre, sera consacré à l’étude expérimentale sur l’appareil de diffraction des rayons X sur monocristal, des produits synthétisés dans notre travail. Les deuxièmes et troisièmes chapitres traiterant des études des activités antibactériennes et inhibition de corrosion de quelques dérivés de l’allopurinol.

(15)
(16)

CHAPITRE I:

Mise au point: Synthèse, réactivité et

l’activité biologique des dérivés de la

(17)

5

Introduction

Les dérivés des pyrazolo[3,4-d]pyrimidine, constituent une classe de composés hétérocycliques, présentant des propriétés pharmacologiques intéressantes [6-9]. Ils sont largement utilisé pour le traitement de la goutte [6], des hyperuricuries et hyperuraturies [7], le traitement et la prévention de la lithiase urique [8] et également pour le traitement des hyperuricémies symptomatiques primitives ou secondaires [9].

HN

N NH

N O

Fig 1: Allopurinol (Zyloric®)

Nous présentons dans cette mise au point la synthèse, la réactivité et les propriétés biologiques de systèmes hétérocycliques dérivés de la 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-one.

I. ETUDE BIBLIOGRAPHIQUE DE LA SYNTHESE DE LE PYRAZOLO[3,4-D]PYRIMIDINE

I. Synthèse de l’allopurinol

1.1. À partir du 5-amino-1H-pyrazole-4-carboxylate d’éthyle

La littérature rapporte un certain nombre de travaux concernant la synthèse de la 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-one 2 par action du formamide sur le 5-amino-1H-pyrazole-4-carboxylate d’éthyle 1[10] (Schéma 1).

HCONH2 HN N NH N O 2 1 N H N O OC2H5 NH2 Schéma 1

D’un autre côté, Ghorad et al [11] ont décrit une méthode pour la synthèse de la benzyl-1-phényl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-one 4 par action de la benzylamine sur le

(18)

5-6

amino-1-phényl-1H-pyrazole-4-carboxylate d’éthyle 3 dans la décaline (bicyclo[4.4.0]décane) en precénce de l’orthoformiate d’éthyle à reflux (Schéma 2).

N N NH2 Ph O OC2H5 N N N N O Ph Ph 3 4 Schéma 2 HC(OEt)3 C6H5CH2NH2 / 1.2. À partir du 5-amino-1H-pyrazole-4-carboxamide

Heravi et al [12], ont observé que la condensation du 5-amino-1-phényl-3-alkyl-1H -pyrazole-4-carboxamide 5 avec le benzaldéhyde, dans l’acide acétique au reflux pendant

12H, conduit aux composés 6 (Schéma 3).

N N NH2 O NH2 Ph R H O N NH N N Ph O R Ph + R= H,CH3 R=H,CH3 6a-b 5a-b Schéma 3

Dans les mȇmes conditions opératoires que précédement, la synthèse de la 1H

-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-one, a été également réalisée à partir du 5-amino-1H -pyrazole-4-carboxamide[13] (Schéma 4). HCONH2 HN N NH N O N N H NH2 O NH2 7 Schéma 4

La condensation de l’acide 2-(5-amino-4-carbamoyl-1-méthyl-1H -pyrazol-3-yl)acétique 9 avec l’orthoformiate d’éthyle dans l’acide chlorhydrique, permet de préparer le

(19)

7 N N NH2 R O NH2 CH3 N NH N N CH3 R O HCl Reflux 9 R= CH2CO2H 10 R= CH2CO2H + (EtO)3CH Schéma 5 1.3. À partir de la phénylhydrazine

Abd El Hamid et al[15] ont synthétisé les 3-(méthylsulfanyl)-1-aryl-1H

-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-ones 13 par réaction entre l’acide formique et des 5-amino-3-(méthylsylfanyl)-1-aryl-1H-pyrazole-4-carbonitrile 12. Les derniers ont été obtenues par condensation du 2[bis(méthylsulfanyl)méthylidene]propane dinitrile 11 avec l’arylhydrazines dans l’éthanol en présence de la triéthylamine (Schéma 6).

H N NH 2 X X: H, OCH3 + N N SCH3 SCH3 N N NC SCH3 H2N X 11 12 X : H,OCH3 N NH N N O H3CS X 13 X: H, OCH3 Schéma 6

Robins et al[16], ont fait réagir le 2-(éthoxyméthylène)malononitrile 14 avec l’hydrazine, conduisant au 5-amino-1H-pyrazole-4- carbonitrile 15, ce dernier, sous l’action formamide, donne la 1H-pyrazole[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-one (Schéma 7).

CN CN EtO NH2-NH2 N N H H2N NC HN N NH N O HCONH2 14 15 Schéma 7

(20)

8

1.4. À partir du 5-amino-2H-pyrazole-4-carbonitrile

Bakavoli et al [17] ont préparé la 1-(2,4-dinitrophényl)-6-phenyl-1,5-dihydro-4H -pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one 18 à partir du 5-amino-1-(2,4-dinitrophényl)-1H -pyrazole-3-carbonitrile 16, en deux étapes, la dernière impliquant la condensation du composé 17 avec un aldéhyde aromatique dans l’acétonitrile (Schéma 8).

N N NH2 CN O2N NO2 H+/H 2O N N NH2 C O2N NO2 N NH N N O Ar O2N O2N 16 17 18 Schéma 8 O NH2 Ar-COH CH3CN

1.5. À partir du 2-cyanoacetate d’éthyle

Howard et al.[18] ont réalisé la préparation de la 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H )-one, en plusieurs étapes. La premièr étape correspond à l’action du 2-cyanoacétate d’éthyle avec l’orthoformiate d’éthyle pour donner un intermédiaire de structure 2-cyano-3-éthyoxyprop-2-ènoate d’éthyle, qui se cyclise, en présence de l’hydrazine, pour conduire au 5-amino-1H-pyrazolo-4-carboxylate d’éthyle. La dernière étape consiste en la condensation du formamide avec le 5-amino-1H-pyrazole-4-carboxylate d’éthyle, et conduit à la 1H -pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-one (Schéma 9).

CN EtO2C OEt OEt EtO CN EtO2C OEt N H N EtO2C H2N HN N NH N O + formamide/ Reflux

EtOH /Reflux EtOH, Hydrazine, Reflux

N H N EtO2C H2N 19 19 Schéma 9

(21)

9 1.6. À partir du 3-amino-2-cyanoacrylamide

Yoshinori et al[19], ont preparé le 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-one à partir du 3-amino-2-cyanoacrylamide en deux étapes. D’abord ils ont procédé à la formation du produit

21, par action de l’hydrazine sur le 3-amino-2-cyanoacrylamide 20 , qui sous l’action du

formamide, conduit au 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-one (Schéma 10).

N H N H2NOC H2N HN N NH N O H2N O H2N CN 20 21 EtOH/Hydrazine Reflux Schéma 10 formamide réflux

1.7. À partir du 2-cyano-3-éthoxyprop-2-énoate d’éthyle

Hitchings et al [20] ont décrit une méthode pour la synthèse de l’allopurinol par action de l’hydrazine sur le 2-cyano-3-éthoxyprop-2-énoate d’éthyle 22, pour donner le 5-amino-1H -pyrazole-4-carboxylate d’éthyle 23; la condensation avec la formamide conduit au l’allopurinol (Schéma 11). O OC2H5 NC OC2H5 NH2-NH2.H2O N N H O OC2H5 NH2 O H NH2 HN N NH N O 22 23 Schéma 11

II. Réactivité des dérivés de la 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-one

1. Alkylation de dérivés de la pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(one)

L’alkylation des dérivés de l’allopurinol par le 3-bromopropan-1-ol dans les conditions de la CTP (liquide-liquide) [21], a permis d’obtenir des mélanges N1-alkylé et N2-alkylé avec des

(22)

10 N N N N N N N H N N N N N OH R O O R1 R1 R1 R1 Br (CH2)3 OH R R + 25 R = C6H R1= (CH2)3OH 24 Schéma 12 CTP 26 R = C6H R1= (CH2)3OH

De mȇme, Rahmouni et al.[22] ont réalisé l’alkylation des dérivés de 1H

-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-ol 27 et 28, en position N-5, dans les conditions de la CTP liquide-liquide, et ont isolé les N5-alkylpyrazolo[3,4-d]pyrimidines 29-32.(Schéma 13)

N NH N N H3C Ph O R1 N N N N H3C Ph O R1 R2 DMF/ NaH BrR2 29: R1= CH3, R2=CH2CH=CH2 30: R1= CO2Et, R2=CH2CH=CH2 31: R1= CH3, R2=CH2CCH 32: R1= CO2Et, R2=CH2CCH 27: R1= CH3 28: R1= CO2Et Schéma 13

De la même manière, d’autres auteurs [23] ont obtenu les dérives 34 et 35, avec de bons rendements, à température ambiante, à partir du dérivé chloré 33 en présence de K2CO3 dans

le diméthylformamide (DMF) comme solvant et le bromure de tetra n-butylammonium comme catalyseur (Schéma 14).

N N NH N Cl N N N N Cl N N N N Cl + (H2C)5 R (CH2)5 R R= OCOCH3 X= Br, I (CH2)5 R X Schéma 14 34 35 33

(23)

11 2. Chloration

En général, les halogénures d’acyle, de sulfonyle ou d’amide sont préparés respectivement à partir des acides carboxyliques, des acides sulfoniques ou des amides [24-25]. Les réactifs de chloration usuels sont les POCl3, PCl3, PCl5, SOCl2 [26-27]. La substition

nucléophile en position 4 du 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-ol, a permis aux auteurs Yuan et Radi[28,29] , d’isoler le produit 4-chloro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine 33 par action du POCl3

dans le N,N-diméthylformamide au réflux (schéma 15).

N N NH N N N NH N OH Cl POCl3 / DMF reflux 33 Schéma 15 3. Thionation

La littérature montre que le réactif de Lawesson , et le pentasulfure de phosphore sont les deux réactifs les plus utilisés pour la transformation des carbonyles en thiocarbonyles[30-31]. La réaction de thionation a été réalisée par action du pentasulfure de phosphore sur les dérivés de la pyrazolo[3,4-d]pyrimidine dans la pyridine à 110°C pendant 12 heures sur le produit 36 (Schéma 16) [32-33]. HN N HN N N N N N R O S P2S5 / Pyridine 36 : Ra-b CH3,C6H5 37 : Ra-b CH3,C6H5 R Schéma 16

4. Alkylation de le 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4(5H)-thione

La 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4-thiol 38 a été alkylée par Taha et al[34] à l’aide de différents agents alkylants dans les conditions de la catalyse par transfert de phase liquide-liquide (Schéma 18).

(24)

12 N N N H N SH N N N H N S CO2Et R R Br CO2Et/ NaOH (1N) 39:R = CH3, C2H5 Schéma 18 38

Taha et al [35] ont effectué également la réaction d’alkylation du dérivé du 1H -pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-thiol 39 avec le 2-(bromométhoxy)éthan-1-ol et le 4-bromobutan-1-ol, dans les conditions de la catalyse par transfert de phase liquide-solide. Ils ont pu isoler les composés N-alkyles 40a-b et 41a-b (Schéma 19).

N N N H N S N N N N S CO2Et R CO2Et R X HO 40a-b: R = CH3, C2H5 41a-b: X = O, CH2 Br X HO DMF/ K2CO3 Schéma 19 39a-b: R = CH3, C2H5 5. Attaque de nucléophiles

La substitution des chlorures d'amides par les amines est, en général, facile à réaliser

et à contrôler [36-37]. Ces halogénures sont très sensibles aux attaques nucléophiles en raison de l'effet électromère (-E) de l'amide correspondant qui permet une attaque nucléophile et un départ nucléofuge (DN) successif. Ce type de substitution est favorisé par la nucléophilie de l'atome d'azote dû à la présence du doublet électronique et qui lui permet, dans la plupart des cas, d'effectuer des attaques nucléophiles sans avoir à former, au préalable, un anion amidure. Plusieurs travaux, ont été réalisés concernant la synthèse des hydrazones d’allopurinol, ainsi que l’étude de leurs activités biologiques. L’action de l’hydrazine de l’alkylhydrazine, de l’arylhydrazine, conduit au produit de condensation en position C-4 de la

(25)

13 N N N N Cl R1 NH2NHR2 N N N N HN R1 NH R2 EtOH 42a-b R: CH3,C6H5 43: R1:H, R2: CH3 44: R1:H, R2: C6H5 45: R1:CH3, R2: CH3 46: R1:CH3, R2: C6H5 47: R1:C6H5, R2: CH3 48: R1:C6H5, R2: C6H5 Schéma 20

Taha et al [40] , ont étudié la condensation de l’ammoniac sur l’ester 2-(1-((2-hydroxyéthoxy)méthyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-ylsulfanyl)propanoate d’éthyle. Cette réaction au reflux du méthanol pendant 10 heures, conduit à la formation de 2-(1-((2-hydroxyéthoxy) méthyl)- 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-ylthio)propanamide (Schéma 21)

N N N N S CONH2 R X HO N N N N S CO2Et R X HO NH3/ CH3OH Schéma 21 49a: R: CH3, X: O b: R: CH3, X: CH2 c: R: C2H5, X: O d: R: C2H5, X: CH2 50a: R: CH3, X: O b: R: CH3, X: CH2 c: R: C2H5, X: O d: R: C2H5, X: CH2

Venkatesan et al. [41] ont, ainsi, préparé en deux étapes, un dérivé du 6-amino-2-méthyl-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4-carbonitrile, à partir de dérivés de la 6-amino-2-méthyl-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-one. Ils ont, ensuite, réalisé l’action du carbonate de potassium K2CO3 suivi de celle de l’eau oxygéné H2O2 (30%) sur la fonction nitrile.

L’intermédiaire ainsi obtenu est traité par l’éthanol/acide acétique concentré, à reflux pour conduire au 6-amino-2-méthyl-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4-carboxylate d’éthyle (Schéma 22).

(26)

14 HN N N N O H2N N N N N CN H2N R R 1) POCl3/ diméthylaniline 2) NaCN, Sulfinate de sodium/ DMF

N N N N H2N N N N N CN H2N R R O O C2H5 1) K2CO3, 30%H2O2 2) EtOH, H2SO4 conc 51 :R= CH3, (CH2)2C6H5 52 :R= CH3,(CH2)2C6H5 52 :R= CH3, (CH2)2C6H5 53 :R= CH 3, (CH2)2C6H5 Schéma 22 6. Réactions de cycloaddition 1,3-dipolaires

La littérature rapporte plusieurs travaux concernant la synthèse de systèmes hétérocycliques renfermant la pyrazolo[3,4-d]pyrimidine liée à divers noyaux pentagonaux de type pyrazole, isoxazole, imidazole et 1,2,3-triazole.

Rahmouni et al. [22], ont étudié l’action du chlorure de benzoyl oxime sur des dérivés de la 5-allyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-one en présence de la triéthylamine dans le toluène , cette réaction de cycloadtion 1,3-dipolaire conduit aux composés 55 (Schéma 18).

N N N N H3C Ph O R1 N N N N H3C Ph O R1 55 : R1= CH3,CO2Et 54 : R1= CH3, CO2Et N Ar OH Cl O N Toluene/TEA Schéma 23 Ar

Dans les mêmes conditions opératoires que précédemment, la condensation du chlorure de benzoyl oxime sur la 3,6-diméthyl-1-phényl-5-(prop-2-ynyl)-1H

-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-one 56, conduit exclusivement à la 3,6-diméthyl-1-phényl-5-((3-phénylisoxazol-4-yl)méthyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-one 57[22] (Schéma 24).

(27)

15 N N N N H3C Ph O R1 N N N N H3C Ph O R1 57 : R1= CH3,CO2Et 56 : R1= CH3,CO2Et N Ar OH Cl O N Toluene/TEA Schéma 24 Ar

Vignaroli et al.[42] ont réalisé la réaction de cycloaddition 1,3-dipolaire de la 1-(azidomethyl)benzène sur la

4-alkyl-6-(méthylsulfanyl)-1-(prop-2-ynyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine 58. Ils ont obtenu un seul régioisomère 59 (Schéma 25).

N N N N R MeS N N N N R MeS N N N N3CH2C6H5 59 :Ra-b = NHAr, NH2 58 :R= NH2,NHAr Schéma 25

Frankl et al. [43] ont étudié la réactivité du 1,2,3-triazole lié au 5-(4-amino-3-(4-benzyl-1H-1,2,3-triazol-1-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d ]pyrimidin-1-yl)-2-(hydroxyméthyl)tétrahydrofuran-3-ol 60, obtenu par condensation du produit 60 avec le 1-(prop-2-ynyl)benzène dans le DMF/ H2O (schéma 26). N N N NH2 N O OH HO N N N NH2 N O OH HO N3 N N N + a a : CuSO4, Na-ascorbate, Na2CO3.10H2O, DMF / H2O (4:1), MW, 30 min, 130 °C 60 61 Schéma 26

(28)

16 7. Réactions d’oxydation

Avasthi et al.[44] ont réalisé l’oxydation du 1,3-bis(4,6-diméthylsulfanyl-1H -pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)propane 62 par une solution aqueuse de permanganate de potassium dans l’acide acétique concentré, conduisant au 1,3-bis(4-méthoxy-6-méthylsulfonyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)propane 63 (schéma 27).

N N N N OCH3 MeO2S N N N N H3CO SO2Me (CH2)3 N N N N OCH3 MeS N N N N H3CO SMe (CH2)3 63 Schéma 27 64 Oxydation

L’ORTEP de la 6-méthanesulfonyl-1-(3-{6-méthaylsulfonyl-4-

méthoxypyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl}propyl)-4-méthoxypyrazolo[3,4-d]pyrimidine, confirme la structure du composé N-alkylé (Fig 1).

Figure 1 8. Réactions de couplage

Todorovic et al. [45] ont montré que le couplage de Suzuki, permet d’envisager l’introduction de différents substituants sur des dérivés de la N1 -alkyl-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine, en position C3 du cycle pyrazole (Schéma 28).

(29)

17 N N N N NH2 R1 N N N N NH2 R1 Br N N N N NH2 R1 R2 Br2 PdR'-B(OH)2 2 dba3, PA-Ph MW 55°C, 33 min 64 :R1= CH2CH(CH3)2 = CH2(CH2)2CH3 = CH3 65: R1= CH2CH(CH3)2, R2= 4-fluoro-benzyl 66: R1= CH2(CH2)2CH3, R2= 4-chloro-benzyl 67: R1= CH3, R2= 4-methoxy-benzyl Schéma 28 9. Réactions de condensation

Ghorab et al. [11] décrivent la synthèse de la

bis-1,1’-diphényl-pyrazolo[3,4-d]pyrimido[3,4-c][1,2,4,5]tétrazine 69 par condensation de la 5-amino-1-phényl-1H -pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4(5H)-thione 68 sur lui mȇme, dans la pyridine au reflux (schéma 29). 68 69 Schéma 29 pyridine reflux N N N N N N N N N N N N N N S H2N

III. Propriétés biologiques des dérivés de pyrazolo[3,4-d]pyrimidine

Il est à noter que les pyrazolo[3,4-d]pyrimidines comptent, parmi les hétérocycliques, ayant suscité un intérêt considérable du fait de leurs importantes activités biologiques, on peut citer à titre d’exemple:

(30)

18 1. Activité anticancéreuse

Skipper et al. [46,47] ont synthétisé et testé les dérivés de la pyrazolo[3,4-d]pyrimidine, qui ont montré une importante activité anticancéreuse, en particulier, contre la leucémiedans le cas de la 6-amino- 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine (Figure 2). Récemment, un dérivé moins toxique, de l’allopurinol, dont la structure est basée sur l’oxypurinol associé à la 5- fluorouracil a été utilisé en clinique pour le traitement des cancers de prostate hormono-résistants [47] (Figure 2). N H NH F O O N NH N N H NH2 O N H NH N N H O O

6-amino-allopurinol oxypurinol fluorouracil

Fig 2

D’autre part, de nouveaux composés pyrazozlo[3,4-d]pyrimidine substitués en position N1, C3 et C4 (Figure 3) ont révélé, tant in vitro qu’in vivo, des activités notables contre une

variété de maladies cancéreuses[48-52] par inhibition sélective des protéines kinases (Figure 3).

N N N NH2 R N C H3C CH3 H3C CH2 R: O H2C Fig 3 , ,

Friedman et al. [53] ont préparé le 3-(azohétéro)aryl-1H-pyrazolo[3,4-

d]pyrimidine-3-amines, comme inhibiteurs de protéines kinases avec des propriétés antiangiogéniques (Figure 4). N N N N H2N N OMe N H F F3C Fig 4

(31)

19

De mȇme Radi et al [54], ont préparé et montré que certains dérivés de la

pyrazolo[3,4-d]pyrimidine, présentent des propriétés anti-tumorales (Figure 5).

N N N N HN N R N CH3 R= 4-Cl, 4-I, 4-Me Fig 5 2. Activité antiparasitaire.

L’allopurinol (figure 6) est le premier analogue d’une base purique qui a montré, in vitro, une activité antiparasitaire sur plusieurs espèces de leishmania [55-58] (leishmania donovani, braziliensis et mexicana) et trypanosoma [58,59] (trypanosoma cruzi et african). Toutes les données bibliographiques [59-67], concernant le mode d’action de l’allopurinol, suggèrent que ces deux types de parasites sont déficients dans la synthèse de purines de novo. Cette déficience métabolique rend ces parasites, particulièrement sensibles à la chimiothérapie en utilisant l’Allopurinol. N N NH N OH Fig 6

Plusieurs nucleosides pyrazozlo[3,4-d]pyrimidines ont été synthétisés et testés contre les parasites. Par exemple, la 1-ribofuranosyl-1H-pyrazozlo[3,4-d]pyrimidin-4-one (Figure 7) a révélé une activité notable contre leishmania donovani [68].

(32)

20 NH N N O N O OH OH HO Fig 7

Brown et al. [69] ont synthétisé une nouvelle série de pyrazolo [3,4-d] pyrimidine. Il ont montré que ces composés présentent une activité antimicrobienne comparable à celle du chloramphénicol, antibiotique antibactérien et à celle du Terbinafin comme agent antifongique standard (Figure 8).

N N N N S O N N CO2C2H5 NH2 Fig 8 3. Activité antagoniste

Ces dernières années, plusieurs travaux ont montré que la famille des

pyrazozlo[3,4-d]pyrimidines substitués en position N1, C4 et C6 (Figure 9), est celle qui a donné les

(33)

21 N N N N S R O H2N S R O H2N N N N N Cl HN R O R: H, CH3 R: Ar, SCH3 Fig 9 4. Activité anti-goutte

La 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one, synthétisée pour la première fois, par Robins[71], est utilisée en clinique humaine, comme médicament dans le traitement de la maladie de la goutte caractérisée par une augmentation du taux de l'acide urique dans le sang [72-74].

5. Activité antivirale

Taha et al [75-78], ont préparé et évalués les derivés de la pyrazolo[3,4-d]pyrimidine contre plusieurs types de virus. Il s’est avéré que ces composés presentent une activité antivirale intéressante. (Figure10). N N N S N CH2 Ar S H2 C C6H5 N N N S N CH2 Ar S H2 C C6H5 OH Fie 10

Un analogue original de nucléoside, de structure 4(5H)-oxo-1-beta-D -ribofuranosylpyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-thiocarboxamide [79] (Figure 11), a été évalué en culture cellulaire chez l’homme et chez les animaux, pour son activité antivirale contre des virus d'ADN et d'ARN.

(34)

22 NH N N O N O OH OH HO Fig 11 S NH2

Ismail et al.,[80] ont synthétisé et évalué le composé de structure ((1R,5R)-4-(4-(méthylthio)-1H-pyrazolo[3,4-d ]pyrimidin-1-yl)-3,6-dioxa-bicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)méthanol comme agents antiviraux (Figure 12).

N N N N SCH3 O OH O Fig 12

Tripathi et al. [81] ont montré que les dérivés du 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-ol constituent des inhibiteurs contre Mycobacterium (Figure 13).

N N N N SR N N N O OAc ArO R: OCH3,CH2C6H5 Fig 13

De mȇme Moukha-chafiq et al. [82] ont mis au point une synthèse facile d'une série de pyrazolo [3,4-d] pyrimidines qui ont été évaluées in vitro pour leur activité antibactérienne contre Mycobacterium tuberculosis (Schéma 14).

(35)

23 N N N N R NH2 N N H3C H3C Cl R= Phenyl 2-chlorophenyl 3-chlorophenyl 4-méthylphenyl 3-sulfophenyl 4-sulfophenyl 4-chloro-5-sulfophenyl Fig 14

Shin et al. [83] ont synthétisé une série de pyrazolo [3,4-d] pyrimidines, qui ont été évaluées dans un test de réduction des plages. Cette classe de composés présente une activité antivirale interssante, au particulier, vis-à-vis du virus Coxsacki.

N N N N N N S CH3 CH3 Fig 15

(36)

24 CONCLUSION

Les dérivés de la pyrazolo[3,4-d]pyrimidine, et du pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4-thiol constituent une classe importante de produits hétérocycliques présentant des activités biologiques intéressantes, c’est ainsi que plusieurs méthodes de synthése de ces composés ont été mises au point.

Les études réalisées sur ces dérivés ont montré que les modifications structurales permettant d’améliorer leur profil pharmacologique, leur conférant des propriétés anticancéreuses, antiparasitaires, antivirales, anti-goutte et antagonistes.

(37)

25

Chapitre II:

Etude de la réactivité des dérivés de la

1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-one

(38)

26

Introduction

Les pyrazolo[3,4-d]pyrimidines comptent parmi les hétérocycliques ayant suscité un intérêt considérable du fait de leurs importantes propriétés biologiques.

Dans ce chapitre, nous rapportons les divers travaux réalisés sur la réactivité de l’allopurinol et ses dérives.

I. Réactivité de la pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one

1. Alkylation de la

pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one

Dans notre laboratoire, Al Subari et al. [84] ont étudié l’action de la 4-chloromethylpyridine sur l’allopurinol dans les conditions de la catalyse par transfert de phase liquide-solide en utilisant le N,N-diméthylformamide comme solvant, le carbonate de potassium comme base et le bromure de tétra-n-butylammonium comme catalyseur à température ambiante. Il ont pu isoler la 5-(pyridin-4-ylméthyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-one 2 avec un rendement de 50% (Schéma 1).

HN N NH N O N N NH N O N + N Cl DMF/K2CO3 BTBA/TA 2 Schéma 1 1

La structure du composé 2 a été confirmée par une étude cristallographique [84] (Figure 1).

(39)

27

Brændvang et al [85] ont montré que la réaction d’alkylation de la 4-chloro-1H

-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine 3 dans les conditions de la catalyse par transfert de phase conduit, aux N1

-alkyl-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine et N2-alkyl-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine (Schéma 2).

N N NH N Cl N N N N Cl N N N N Cl R R RI, Cs2CO3 DMF 4,6,8,10,12 5,7,9,11,13 + Schéma 2 3 4,5 R= n-Bu 6,7 R= n-Bu b 8,9 R= n-Hex 10,11 R= CH3OCH2CH2 12,13 R= i-Bu

Avasthi et al [86] ont effectué également l’alkylation du 6-(méthylsulfanyl)-1-(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one 14 par l’iodométhane (schéma 3). HN N N N O H3CS O N N N N O H3CS O H3C ICH3/DMF K2CO3 schéma 3 14 15

Pour notre part, Nous avons procédé à l’alkylation de la pyrazolo[3,4-d]pyrimidine par différents agents alkylants dans les conditions de la catalyse par transfert de phase liquide-solide dans le mélange des solvants N,N-diméthylformamide et diméthylsulfoxyde (DMF/DMSO) en présence de carbonate du potassium comme base, et du bromure de tétra-n-butylammonium comme catalyseur; la réaction conduit aux produits de structures N1,N5

-alkyl-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one 16-21 et N2,N5-alkyl-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one 22-27,

(40)

28 HN N H N O + RX N N N N N N N N O R R R O R DMSO/DMF K2CO3/BTBA R= CH2CH=CH2 R= CH2CCH R= CH2CH3 R= CH2CO2C2H5 R= CH2C6H5 R=CH3 16,17,18,19,20, 21 22,23,24,25,26,27 16,22: R= CH2CH=CH2 17,23: R= CH2CCH 18,24: R= CH2CH3 19,25: R= CH2CO2C2H5 20,26:R= CH2C6H5 21,27:R=CH3 + N Schéma 4

Les structures des composés 16-27 ont été établiers grâce aux données spectrales (RMN 1

H, 13C et spectrométrie de masse). Ainsi, le spectre de RMN 1H du composé 17, pris dans le diméthylsulfoxyde deutérié ; présente en particulier deux singlets à (8.17 et 8.52) ppm correspondant respectivement aux protons des cycles pyrazole et pyrimidine ; un doublet à 4.78ppm (J=2.4Hz) attribuable aux protons des groupes méthylènes liés à l’atome d’azote N1 (

pyrazole), ainsi qu’un doublet centré à 5.14 ppm ( J=2.4Hz) intégrant les protons de groupe méthylène lié aux groupes N5-CH2 ( pyrimidone ). Les résultats des spectres RMN 1H des

produits 16-27 sont rapportés dans le tableau 1.

Tableau 1: Données spectrales de RMN1H des composés 16-27

Composés H pyrazole H pyrimidone R

16 8.1 (s,1H,CH) 8.34 (s,1H,CH) 4.59 (d, 2H, N5CH2,3J=4.59, 4J=4.57Hz), 4.89 (d, 2H, N1CH2, 3J=4.9, 4J=4.68Hz), 4.94 (m, 2H, =CH2, 3J=4.9, 4J=4.6), 5.1 (m, 2H, =CH2, 3J=5.1, 4J=4.8), 5.95 (m, 1H, =CH, 3J=5.93 ,4J=5.63), 6.02 (m, 1H, =CH, 3 J=5.91, 4J=5.71Hz). 17 8.17 (s,1H,CH) 8.52 (s,1H,CH) 3.39 (s, 1H, acétylène ), 3.40 (s, 1H, acétylène), 4.78 (d, 2H, N1CH2, J=2.4Hz), 5.15 (d, 2H, N5CH2, J=2.4 Hz), 18 8.04(s, 1H,CH) 8.39(s, 1H,CH) 1.22 (3H, t, J=7.2Hz. CH3) ; 1.34 (3H, t, J=7.2, CH3) ; 3.96 (2H, q, J=7.2Hz, CH2) ; 4.27 (2H, q, J=7.2Hz, CH2). 19 8.16(s, 1H,CH) 8.39 (s,1H,CH) 1.17 (t ,J= 3.3Hz, 3H, CH3) ; 1.20 (t, J=7.2 Hz, 3H, CH3) ; 4.12(dd, J=4.11Hz,J=6.96Hz, 2H, CH2) ; 4.18(dd, J=6.86Hz, J=4.19Hz, 2H, CH2) ; 5.21(s, 2H, CH2) ; 4.79(s, 2H, CH2) 20 8.11 s, 1H,CH) 8.61 (s,1H,CH) 5.17 (2H, s, CH2) ; 5.48 (2H, s, CH2) ; 7.21-7.32 (q, 10HAr).

(41)

29 21 8.14(s, 1H,CH) 8.69(s, 1H,CH) 3.80 (3H, t, J=7.2Hz. CH3) ; 3.90 (3H, t, J=7.2Hz. CH3) 22 8.3 (s, 1H, CH) 8.62 (s,1H,CH) 4.69 (dd, 2H, N5CH2,3J=4.59, 4J=4.57Hz), 5.09 (dd, 2H, N1CH2, 3J=4.9, 4J=4.68Hz), 4.99 (m, 2H, =CH2, 3J=4.9, 4J=4.6), 5.10 (m, 2H, =CH2, 3J=5.1, 4J=4.8), 6.05 (m, 1H, =CH, 3J=5.93 ,4J=5.63), 6.12 (m, 1H, =CH, 3 J=5.91, 4J=5.71Hz). 23 8.31(s, 1H,CH) 8.62 (s,1H,CH) 3.58 (s, 1H, acétylène ), 3.60 (s, 1H,acétylène), 4.72 (d, 2H, N5CH2, J=2.4Hz), 5.21 (d, 2H, N1CH2, J=2.7Hz), 24 8.22(s, 1H,CH) 8.58 (s,1H,CH) 1.24 (3H, t, J=7.4Hz. CH3) ; 1.35 (3H, t, J=7.2, CH3) ; 3.98 (2H, q, J=7.2Hz, CH2) ; 4.31 (2H, q, J=7.2Hz, CH2) 25 8.22(s, 1H,CH) 8.58 (s,1H,CH) 1.18 (t ,J= 6.9 Hz, 3H, CH3) ; 1.21 (t, J=6.9Hz, 3H, CH3) ; 4.11(d, J=4.21Hz, J=4.13Hz, 2H, CH2) ; 4.21(d, J=4.16Hz, J=4.17Hz, 2H, CH2) ; 5.25(s, 2H, CH2) ; 4.73(s, 2H, CH2) 26 8.42(s,1H,CH) 8.74(s, 1H,CH) 5.12 (2H, s, CH2); 5.49 (2H, s, CH2) ; 7.27-7.36 (q, 10HAr). 27 8.10(s, 1H,CH) 8.35(s, 1H,CH) 3.79 (3H, t, J=7.2Hz. CH3) ; 3.85 (3H, t,J=7.2Hz, CH3)

Tableau 2 : Données spectrales de RMN 13C des composés 16-27

Composés R =CH Cq 16 47.47(N1CH2),49.57(N5CH2) 118.02 117.80 135.08 151.06 105.46 , 151.06 , 156.60 17 37.06(N1CH2),53.22(N5CH2) 135.64 150.88,76.10(C≡CH) 76.82 (C≡CH) 78.36, 79.11, 105.48, 151.37, 155.99 18 15.26(CH3), 15.44(CH3), N1CH2(42.29),N5CH2(41.16) 134.55 ;150.47 105.53, 151.20, 156.79. 19 14.43(CH3), 14.46(CH3), N1CH2(47.25),61.78(CH2) N2CH2(48.98),61.88(CH2) 135.56 ;151.69 105.26, 167.89, 168.45, 156.60, 152.50. 20 48.76(N1CH2),50.80(N5CH2) 128.05,128.13, 128.19,129.07, 129.10,134.48, 137.12, 157.74 135.45, 137.45, 151.74, 156.82 21 33.56(N1CH3), 34.37(N5CH3) 134.37, 151.23 105.29, 151.91, 157.38 22 48.47(N1CH2),49.97(N5CH2) 118.52 (=CH) 117.86 (=CH) 136.08 (=CH) 106.06, 152.12, 157.26

(42)

30 152.06 (=CH) 23 34.74(N2CH2),42.81(N5CH2) 129.74 (=CH) 149.67 (=CH) 75.76 (C≡CH) 77.85 (C≡CH) 77.89, 79.39, 106.70, 157.27, 158.69 24 15.16(CH3), 15.34(CH3), N1CH2(41.06),N2CH2(41.29) 133.55 (CH) 149.47(CH) 104.53, 150.20, 15.79. 25 14.45(CH3), 14.55(CH3), N1CH2(46.95),61.69(CH2) N2CH2(54.26),61.97(CH2) 131.47 (CH) 150.49 (CH) 106.72, 167.79, 168.68, 158.03, 157.8 26 49.26(N1CH2),51.30(N5CH2) 128.05,128.13, 128.19,129.07, 129.10,134.48, 137.12, 157.74 135.45, 137.45, 151.74, 156.82 27 34.56(N1CH3), 34.77(N5CH3) 135.33, 150.34 106.13, 150.90, 156.28

(43)

31

Figure 3 : Spectre RMN 13C du produit 16

(44)

32

Figure 5: Spectre RMN 13C du produit 17

(45)

33

Figure 7: Spectre RMN 13C du produit 19

(46)

34

Figure 9 : Spectre RMN 1H du produit 20

(47)

35

Figure 11: Spectre RMN 1H du produit 21

(48)

36

Figure 13: Spectre RMN 1H du produit 23

(49)

37

Figure 15 : Spectre RMN 1H du produit 25

Figure 16 : Spectre RMN 13C du produit 25

(50)

38 2. Réaction d’acylation

Nous avons étudié la réaction d’acylation de l’allopurinol par le chlorure d’acyle dans les conditions de la catalyse par transfert de phase. Nous avons utilisé le carbonate de sodium comme base dans un mélange de solvants N,N-diméthylformamide et diméthylsulfoxyde (DMF/DMSO); nous avons ainsi obtenu les composés 28 et 29 (Schéma 8).

N N N N O O H3C HN N N H N O Na2CO3/ClCOCH3 DMF/DMSO 28 CH3 O N N N N O O H3C CH3 O 29 Schéma 8 +

Les structures des composés 28 et 29, ont été établies sur la base des données spectrales : RMN 1H, 13C, IR. L’analyse des spectres de RMN 1H de composés 28 met en évidence, en particulier, un singulet à 2.16 ppm intégrant trois protons de groupe méthyle, du l’acétyle lié à l’azote N1, un singulet à 2.28ppm attribuable aux protons du groupe

méthyle de N5, ainsi que deux singulets à 7.93 et 8.09 ppm correspondant respectivement

aux protons H3 et H6 du système bicyclique.

3. Chloration de l’allopurinol

Les réactions de chloration de l’allopurinol constituent une étape clé pour réaliser des réactions engageant les dérivés chlorés, dans des réactions d’alkylation, de sulfuration et de substitution. Nous rapportons dans cette partie un ensemble de travaux sur les réactions de chloration de l’allopurinol, citons par exemple la chloration du 1-cyclohexyl-1H

-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-ol 30 , réalisée par Chern et al[87], au reflux de l’oxychlorure de phosphore pendant 12 heures. (Schéma 9).

(51)

39 N N N N Cl HN N N N O POCl3 ClCH2CH2Cl 90°C. 30 31 Schéma 9

Le chauffage, en présence de l’oxychlorure de phosphore dans le diméthylformamide, du 1-méthyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one 32, permet de préparer la 4-chloro-1-méthyl-1H -pyrazolo[3,4-d]pyrimidine 33 [88 et 89] (Schéma 10).

N N N N Cl HN N N N O CH3 CH3 POCl3/DMF reflux schéma 10 32 33

Pour notre part, nous avons procédé à la chloration de l’allopurinol au reflux de l’oxychlorure de phosphore. Ainsi, nous avons isolé la 4-chloro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine

34 avec un rendement de 50%. (Schéma 11).

N N N H N Cl HN N N H N O POCl3/DMF reflux schéma 11 34

La structure du produit chloré 34 a été élucidée grâce aux spectres de RMN 1H, 13C, et masse. Nous remarquons d’après le spectre de RMN 1H que le signal du proton lié à l’azote de la pyrazolo[3,4-d]pyrimidine a disparu (Il apparaît avant chloration à 14.10 ppm).

Notons que le spectre RMN1H du produit 34 présente exclusivement les signaux relatives (attribuables) aux protons H3 et H6 respectivement à 7.34 et 7.36ppm. Le spectre de masse (IE)

(52)

40

met enévidence une masse isotopique relatif à l’ion moléculaire à m/z=154 confirmant ainsi la structure proposée.

4. Thiation de derivés de l’allopurinol

Plusieurs méthodes de sulfuration de dérivés de la 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H )-one, ont été rapportées dans la litérature; citons l’exemple de la sulfuration de la 4-chloro-1-alkyl-1H-pyrazolo[3,4-d] pyrimidine 36 par thiourée dans l’éthanol[90].

N N N N Cl HN N N N S O N N R R R= Schéma 12 35 36 EtOH NH2 C S H2N

Rashad et al[91 et 92] ont procédé à la sulfuration de la la 4-chloro-1-alkyl-1H

-pyrazolo[3,4-d] pyrimidine par le pentasulfure de phosphate au reflux dans la pyridine, pendant 10 heures.

N N N N Cl HN N N N S O N N R R P2S5 / Pyridine reflux schéma 13 R= 35 36

Mustaphi et al [93] ont procédé à la sulfuration de la quinoxaline 39, par le pentasulfure de phosphore au reflux de la pyridine pendant 4 heures; les deux groupes carbonyles ont été affectés, conduisant à la quinoxaline-2,3-dithione 40, (schéma 15).

(53)

41 N H H N O O N H H N S S P2S5 / Pyridine reflux 39 40 schéma 15

Une méthode alternative pour obtenir la 3-méthylquinoxaline-2-thione a été mise au point par Nishio[94] qui a fait réagir la 3-méthylquinoxaline avec le réactif de Lawesson au reflux de toluène pendant 3 heures. La 1,3-diméthylquinoxalin-2-one est convertie en 1,3- diméthylquinoxaline-2-thione dans les mêmes conditions.

Le réactif de Lawesson été également utilisé pour réaliser des reactions de sulfuration de la quinoxalin-2-one. Ainsi, Katoh et al. [95] ont réussi la sulfuration de la 1-(2-phényléthyl)quinoxalin-2-one 41 au bout de 2 heures , avec un rendement de 85%, ( Schéma 16)

N H N OH O N N S + OCH3 P S S S P S OCH3 PhMe, , 2h Réactif de Lawesson schéma 16 41 42

Une mécanisme a été proposé pour expliquer les réactions de sulfuration des groupes carbonyles en présence du réactif de Lawesson. Par chauffage, le réactif de Lawesson se décompose en deux molécules, les ylures de dithiophosphines qui peuvent réagir, avec le groupe carbonyle pour former un intermédiaire de structure thiaoxaphosphétane, qui se décompose pour conduire a la formation d’une double liaison stable P=O déplace la comppsé thiocarbonylé correspondant [96] (Schéma 17).

(54)

42 H3CO P S P S S S OCH3 H3CO P S S 2 H3CO P S S 2 H3CO P S S O R' R + H3CO P S S O C R R' H3CO P O S R R' S H3CO P S O S R R' + Schéma 17

Pour notre part, nous avons procédé à la sulfuration de la pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one par la méthode décrite précédemment, en présence de pentasulfure de phosphore P2S5, au

reflux de la pyridine. La réaction conduit à la pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4-thione, avec un rendement de 90% (Schéma 18). HN N NH N O HN N NH N S P2S5/ Pyridine 43 Schéma 18

La structure de produit soufré 43 a été élucidée par l’analyse des spectres de RMN 1H, 13C et Masse. Le spectre RMN 1H du produit 43, pris dans le DMSO, montre, en particulier, les signaux relatifs aux protons pyrazolique et pyrimidique, ainsi que deux signaux attribuables aux deux groupements NH pyrimidique et NH pyrazolique. Le spectre de RMN 13C met en évidence, en particulier, les signaux des carbones quaternaires et les carbones tertiaires du composé bicyclique. Le spectre de masse du composé 43, pris en mode impact électronique, indique un pic moléculaire à m/z=152 [M+].

La sulfuration de la 1-éthyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-one 44 a été réalisée dans la pyridine, en présence du pentasulfure de phosphore à reflux pendant 4 heures.

La structure du composé isolé a été établir grâce aux données spectrales RMN, IR, masse et RX. Le spectre infrarouge du composé 44 montre la disparition de la fréquence de vibration caractéristique de la fonction carbonyle (1685-1665cm-1) du produit de départ et l’apparition de celle attribuable au groupe thiocarbonyle à 1100cm-1. (Schéma19).

(55)

43 HN N N N O CH3 HN N N N S CH3 P2S5/ Pyridine reflux 45 Schéma 19 44

Une étude cristallographique de diffraction des rayon-X, a confirmé la structure proposée à précédement (Figure 9).

Figure 9 : ORTEP du composé 1-éthyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4(5H)-thione 45. Par la suite, nous avons réalisé la sulfuration des trois dérivés alkylés de la

pyrazolo[3,4-d]pyrimidne 46, 47 et 48, obtenus précédemment via une une réaction d’alkylation de l’allopurinol avec l’iodure de méthane, le bromure d’éthyle et le chlorure de benzyle, (schéma 20). N N N N O R N N N N S R P2S5/ Pyridine reflux Schéma 20 R R 49 R=CH3 50 R= C2H5 51 R= CH2C6H5 46 R=CH3 47 R= C2H5 49 R= CH2C6H5

Ainsi, l’identification des composés 49, 50 et 51 a été réalisée à partir des données spectrales RMN 1H, 13C, masse et rayon-X. Le spectre de masse des composés 49, 50 et 51, pris en mode impact électronique, montre des pics moléculaires à m ⁄ z = 180 [M+], à m/z= 208 [M+] et m/z= 332 [M+] respectivement.

(56)

44

Il est à noter qu’une étude par diffraction des rayons-X, a permis de confirmer la structure attribuée composé 51 (Figure 10).

Figure 10: ORTEP de la 1,5-dibenzylpyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4(5H)-thione 51.

Dans les même conditions que précédemment, il nous a été possible d’isoler les produits 54 et 55 avec un rendement de 70-80%. (Schéma 21).

N N N N O N N N N S P2S5/ Pyridine reflux Schéma 21 R R 54 R= C2H5 55 R= CH2C6H5 R 52 R= C2H5 53 R= CH2C6H5 R

Les structures hétérocycliques 54 et 55 ont été établies à partir des données spectrales RMN 1H, RMN13C, IR et spectre de masse, sur le spectre IR du composé 54 on noté, en particulier, la disparition de la bande caractéristique de groupement carbonyle vers 1610 cm-1 et l’apparition de la bande caractéristique de groupe thiocarbonyle à 1070 cm-1. (Figures 12et 13).

(57)

45

(58)

46

(59)

47

5. Alkylation de la 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4(5H)-thione

L’action d’un équivalent des différents agents alkylants: (le bromure d’ethyle, le bromure d’allyle, le bromure de propargyle, le chlorure de benzyle et chloroacétate d’éthyle) sur la pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4(5H)-thione dans le DMF, pendant 48 heures, dans les conditions de la catalyse par transfert de phase en utilisant le BTBA comme catalyseur et le carbonate de potassium comme base, permet l’alkylation exclusive de l’atome de soufre et conduit, ainsi, à la formation du produit de S-alkylation avec un rendement de 65% (Schéma 22).

HN N NH N S N N NH N S R 56 R=C2H5 57 R=CH2CHCH2 58 R=CH2CCH 59 R=CH2CO2Et 60 R=CH2C6H5 RX/ DMF K2CO3 Schéma 22

Les structures des composés 56-60 ont été déterminées par les méthodes spectroscopiques usuelles RMN 1H, 13C et RX. Les spectres de RMN 1H, pris dans le DMSO, montrent, en particulier, les signaux relatifs aux groupes alkyles, ainsi que les signaux relatifs aux protons H3

et H6 du systéme bicyclique.

Tableau 3: Données spectrales de RMN 1H des composés 56-60

composés R Hpyrazole et Hpyrimidine NH

56 1.37-1.32 (t, 3H, CH3, 3J=7.2Hz) 3.32-3.36 (q, 2H, SCH2, 3J=12Hz) 8.23, 8.70 14.04 57 4.03-4.06 (d, 2H, SCH2 ,J= 0.9Hz) 5.12-5.38 (2d, 1H, =CH2 , J=9Hz) 5.94-6.02 (1m, 1H, CH=) 8.27, 8.72 14.08 58 4.03 (d, 2H, SCH2) 1.98 (s, 1H, HC≡) 8.23, 8.62 13.98 59 4.68 (s, 2H, SCH2) 4.08-4.15 (q, 2H, OCH2, 4J=6Hz) 1.14-1.27 (t, 3H, CH3, 3J=6Hz) 8.33, 8.68 14.12 60 4.64 (s, 2H, SCH2) 7.20-7.45 (m, 5H, HAr) 8.25, 8.76 14.09

(60)

48

Les spectres RMN 13C montrent les signaux relatifs aux carbones des groupes alkyles portés par l’atome du soufre (Tableau 4).

Tableau 4: Données spectrales de RMN 13C des composés 56-60.

Composés R C=H Cq 56 15.11 (CH3), 23.28 (SCH2) 132.62, 152.16 111.50, 154.49, 164.37 57 31.22 (SCH2), 119.01 (=CH2) 132.63, 133.72, 151.34 111.41, 149.59, 154.44 58 21.09 (SCH2), 73.01 HC≡ 133.03, 155.07 78.01, 112.15, 155.07, 162.39 59 14.47 (CH3), 31.26 (SCH2) 61.68 (OCH2) 132.65, 154.30 111.15, 152.66, 162.97, 168.82 60 32.44 (CH2) 154.45, 132.60 129.50, 129.70, 127.78 111.15, 137.37, 152.77, 163.94

(61)

49

Figure 15: Spectre RMN 13C du produit 56.

(62)

50

Figure 17: Spectre RMN 13C du produit 57.

(63)

51

Figure 19: Spectre RMN 13C du produit 59.

(64)

52

Figure 21 : Spectre RMN13C du produit 60.

Une étude par diffraction des rayons-X a permis de confirmer la structure proposé, précédemment sur la base des spectres RMN des composés 57 et 60, (Figure 21 et Figure 22).

(65)

53

Figure 44: ORTEP du la 4-(benzylsulfanyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidine 60.

Par la suite, nous avons examiné l’action de 2 équivalents d’iodure de méthyle sur le 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4-thiol dans le DMF, pendant 48 heures, dans les conditions de la catalyse par transfert de phase en utilisant le BTBA comme catalyseur et le carbonate de potassium comme base. Cette réaction a permis la formation du produit dialkylé 61 avec un rendement de 70% (schéma 23). Elle montre que l’atome de soufre et l’atome d’azote en position 1 du systéme bicyclique constituent les centres les plus réactifs.

N N NH N SH N N N N S ICH3/DMF K2CO3 H3C CH3 Schéma 23 61

La structure du composé 61, a été établie grâce aux données spectrales de RMN 1H, 13C et RX. Le spectre de RMN 1H du composé, pris dans le DMSO, montre, en particulier, les signaux relatifs à 2.33 et 2.94 ppm au groupes méthyles. Une étude par diffraction aux rayouns-X a permis de confirmer la structure proposée précédemment (Figure 23)

Figure

Figure 1  8.  Réactions de couplage
Figure 3 : Spectre RMN  13 C du produit 16
Figure 11: Spectre RMN  1 H du produit 21
Figure 15 : Spectre RMN  1 H du produit 25
+7

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