Je remercie vivement tous les membres de l’institut Marocain de
l’information scientifique et technique sous l’égide de Monsieur
Mohammed Essadaoui pour leur grand support dans la réalisation de ce
sujet de mémoire. Aujourd’hui c’est à travers votre plateforme que je le
diffuse.
A notre maître, doyen de la faculté de Médecine et de Pharmacie et
Professeur de médecine interne
Pr M.Adnaoui
Soyez assuré de ma profonde gratitude, vous étiez toujours présent
quand il le faut, vous faites la fierté de tout le corps médical et
particulièrement du service de médecine interne.
Remerciement infinis pour votre présence continuelle au cours du
processus de formation, votre patience et compréhension ainsi que vos
qualités humaines et professionnelles.
A notre maîtrePr Zoubida Mezalek Tazi
Professeur de médecine interne
Pour vos qualités humaines, votre soutien indéfectible, pour votre
volonté à donner à tout moment, Veuillez accepter mes sincères
remerciements de même que le témoignage de mon profond respect et grande
admiration.
A notre maitre Pr H. Harmouche,
Professeur de médecine interne,
Veuillez accepter mes sincères remerciements pour votre présence
valeureuse ainsi que votre soutien permanent.
A notre maitre et Pr M.Maamar,
Professeur de Médecine interne,
Merci infiniment pour tous les efforts que vous déployez pour notre
formation, c’est pour nous l’occasion de vous témoigner respect et grande
considération. Je vous souhaite encore plus de réussite et prospérité.
A notre maitre et Pr Assistante O. Ammouri,
Je vous remercie vivement pour votre encadrement continuel et vous
souhaite beaucoup de succès et bonheur.
LISTE DES ABREVIATIONS
AAN : Anticorps antinucléaires
APL : Antiphospholipides
ADP : Adénosine Diphosphate
ARN : Acide Ribonucléique
AVC : Accident Vasculaire Cérébral
CBS : Cystathionine Beta-Synthase CI : Confidence Interval
EDRF : Endothelium Derived Releasing Factor
Fig : Figure
FI : Facteur Intrinsèque
FOGD : Fibroscopie œsogastroduodénale
HCY : Homocystéine
HTA : Hypertension Artérielle
HOPE : Heart Outcomes Prevention Evaluation study
Il : Interleukine
TNF : Tumor Necrosis Factor UI : Unité Internationale
Introduction-Généralités ... 1 Matériel et Méthode ... 8 Observations ... 10 CAS N°1 ... 11 CAS N°2 ... 13 CAS N° 3 ... 15 CAS N°4 ... 16 CAS N°5 ... 18 CAS N°6 ... 20 CAS N°7 ... 22 CAS N°8 ... 24 Discussion ... 28 Conclusion ... 45 Résumé... 47 Références ... 50
La vitamine B12 est une vitamine hydrosoluble qui a une structure chimique proche de celle de l’hème avec un atome central constitué par du Cobalt, d’où le nom de cobalamine (Fig. 1).
Elle existe sous plusieurs formes regroupées dans la famille des cobalamines: cyanocobalamine, hydroxocobalaine, méthylcobalamine et adénosylcobalamine.
La cyanocobalamine et l’hydroxocobalamine sont les seules formes stables. On peut considérer que les recherches sur la vitamine B12 ont commencé au XIXème siècle avec la description d’une anémie mortelle, l’anémie pernicieuse, par Thomas Addison et Michael Anton Biermer [1].
Vers 1920, George Whipple, George Minot et William Murphy, tous les trois prix Nobel de médecine en 1934, ont démontré que des extraits de foie, sous forme de compléments alimentaires étaient susceptibles de corriger certaines anémies. On en a conclu que les extraits de foie contenaient le "facteur extrinsèque" qui en réalité est de la vitamine B12 [1]. C’est William Castle qui a découvert l’existence du facteur intrinsèque, absent chez les patients atteints d’anémie pernicieuse. Il l’a nommé facteur intrinsèque par opposition au facteur extrinsèque contenu dans le foie [1].
La molécule de la vitamine B12 a été isolée en 1948 par Karl Folker du laboratoire Merck et par Lester Smith du laboratoire Glaxo. Sa configuration tridimensionnelle a été établie par Dorothy Hodgkin (Prix Nobel de chimie en 1964). En 2007, des chercheurs du Massachusetts Institute of Technology et de la Harvard Medical School ont achevé l’étude de la synthèse de la vitamine B12 par des microorganismes [1].
On parle de carence en vitamine B12 quand le taux sérique de vitamine B12 est inférieur à deux reprises à 200 pg/ml [2].
La carence en La carence en vitamine B12 est un désordre fréquent et potentiellement grave. Les manifestations cliniques sont souvent initialement frustes et s’installent de façon insidieuse. De ce fait, la carence en vitamine B12 reste très souvent méconnue et révélée à l’occasion de complications en particuliers neurologiques (sclérose combinée de la moelle), hématologiques (pseudomicroangiopathie thrombotique, pancytopénie) et rarement à l’occasion de complications vasculaires (thromboses veineuses et artérielles) [3].
En effet, la carence en vitamine B12 est une des causes d’hyperhomocystéinémie acquise. Cette dernière, constitue un facteur de risque de thrombose veineuse, d’artériopathie périphérique, de cardiopathie ischémique et de pathologie cérébrovasculaire ischémique ainsi que de mortalité cardio-vasculaire [4].
De part le cycle métabolique de l’homocystéine (Fig.3), la présence des Vitamines B12, B9 et B6 est essentielle et un déficit d’une de ces vitamines ou plusieurs est associé à des degrés variables d’hyperhomocystéinémie. Le taux sérique d’homocystéine totale est normalement inférieur à 13 μmol/L [5].
Les mécanismes par lesquels l’hyperhomocystéinémie entraîne des lésions vasculaires sont multifactoriels. Théoriquement, l’hyperhomocystéinémie même modérée a des effets procoagulants sur les cellules endothéliales vasculaires, agit sur les cellules musculaires lisses vasculaires, et favorise l’initiation et la progression des processus d’athérothrombose [6].
La plupart des cas de carence en vitamine B12 révélés par une thrombose veineuse profonde rapportés dans la littérature sont en rapport avec une maladie de Biermer ou une insuffisance d’apport exogène [7].
Fig.2 : Structure chimique de l’homocystéine
Nous rapportons à ce propos 8 cas de carence en vitamine B12 révélés par une complication thrombotique.
Les objectifs de notre travail étaient de :
- Décrire les caractéristiques cliniques et biologiques des patients présentant une thrombose compliquant une hyperhomocystéinémie secondaire à une carence en vitamine B12.
- Comprendre au mieux la relation entre thrombose, carence en vitamine B12 et hyperhomocystéinémie en se basant sur les données récentes de la littérature.
Il s’agit d’une étude rétrospective colligée dans le service de médecine interne du centre hospitalier universitaire Ibn Sina de Rabat.
Cette étude a porté sur tous les cas des patients présentant une carence en vitamine B12 avec une hyperhomocystéinémie associées à une thrombose veineuse et/ ou artérielle.
CAS N°1 :
- Patient de 26 ans d’origine marocaine. - Antécédents : sans particularités.
- Histoire de la maladie : présente depuis 6 mois un syndrome anémique d’installation progressive, un œdème cervical et thoracique.
- Examen physique :
Pâleur cutanéo-muqueuse.
Œdème cervical et facial en pèlerine. Circulation collatérale thoracique. - Examens complémentaires :
NFS : Hb : 6 g/ dl VGM : 107 µm³
LDH : 480 UI /ml, Haptoglobine : 0, Test de coombs : négatif
AAN : négatifs, APL (anticoagulants circulants, anti-ᵦ2 glycoprotéine 1, anticardiolipine : négatifs)
Vitamine B12 : 91 ng/ml, Vitamine B9 :11,9 ng/ml, Homocystéine : 122 µM
Le bilan de thrombophilie (la protéine C, protéine S, antithrombine III, résistance à la protéine C activée, facteur II et le gène MTHFR) :
- Diagnostic retenu : Thrombose veineuse révélatrice d’une hyperhomocystéinémie dans le cadre d’une maladie de Biermer.
- Traitement : Vitaminothérapie B12 en sous-cutané et anticoagulation par antivitamines K pendant 1 an.
- Evolution : Favorable avec correction de la NFS et du taux d’homocystéine avec un recul de 8 ans.
CAS N°2 :
- Patient de 64 ans d’origine marocaine. - Antécédents :
Thrombose veineuse profonde du membre inférieur gauche il y’a 04 ans.
- Histoire de la maladie :
Claudication intermittente avec membre inférieur gauche douloureux depuis 4 mois.
Syndrome anémique depuis 1 an. - Examen physique :
Absence du pouls poplité gauche. Membre inférieur gauche cyanosé. Pâleur cutanéo-muqueuse.
- Examens complémentaires :
NFS : Hb : 8,9 g/ dl VGM : 110 µm³
Vitamine B12 : 91 ng/ml, Vitamine B9 : 11,9 ng/ml Homocystéine : 122 µM
Echographie Trans-œsophagienne: Normale.
- Diagnostic retenu : Thrombose artérielle révélatrice d’une hyperhomocystéinémie dans le cadre d’une maladie de Biermer
- Traitement :
Thromboaspiration de la thrombose artérielle au département de chirurgie vasculaire.
Vitaminothérapie B12 par voie sous-cutanée au long cours et anticoagulation par les antivitamines K pendant 11 mois puis relais par le clopidigrel jusqu’au 15ème
mois.
- Evolution : Favorable, clinique et correction des anomalies biologiques sans récidive thrombotique. Le recul était de 1 an.
CAS N° 3 :
- Patient de 30 ans d’origine marocaine. - Antécédents : Sans particularités. - Histoire de la maladie :
Céphalées intenses depuis 3 jours.
Perte subite de conscience de 10 minutes. - Examen physique : Sans particularités. - Examens complémentaires : NFS : Hb : 14,7 g/ dl VGM : 114 µm³ Vitamine B12 : 107 ng/ml, Vitamine B9 : 9 ng/ml Homocystéine : 69 µM
Le bilan de thrombophilie : mutation hétérozygote du gène MTHFR. Anticorps anti-facteur intrinsèque : positifs
FOGD et biopsies : gastrite chronique atrophique. IRM cérébrale : thrombose du sinus veineux latéral.
- Diagnostic retenu : Thrombose veineuse cérébrale révélatrice d’une hyperhomocystéinémie dans le cadre d’une maladie de Biermer.
CAS N°4 :
- Patient de 55 ans d’origine marocaine. - Antécédents :
Tabagique chronique à 20 paquets/année sevré il y’a 20 ans. - Histoire de la maladie :
Présente depuis 8 mois une tuméfaction du membre inférieur droit et syndrome anémique.
- Examen physique :
Pâleur cutanéo-muqueuse.
Diminution de ballotement du mollet droit avec signe de Homans positif. - Examens complémentaires : NFS : Hb : 7,4 g/ dl, VGM : 111 µm³ Vitamine B12 < 60 ng/ml, Vitamine B9 : 13,8 ng/ml Homocystéine : 125,13 µM LDH : 1881 UI/l, haptoglobine : 0
Anticorps anti-facteur intrinsèque : positifs, Anticorps anti-cellules pariétales : positifs.
- Traitement :
Vitaminothérapie B12 par voie sous-cutanée au long cours et anticoagulation par les antivitamines K pendant 7 mois.
- Evolution : Favorable sur le plan clinique avec correction des anomalies biologiques sans récidive thrombotique. Le un recul était de 7 mois.
CAS N°5 :
- . Patient de 58 ans d’origine marocaine. - Antécédents :
Opéré pour péritonite appendiculaire il y’a 14 ans. - Histoire de la maladie :
Syndrome anémique depuis 1 mois.
Tuméfaction du membre inférieur droit depuis 5 jours. - Examen physique :
Pâleur cutanéo-muqueuse.
Diminution du ballotement du mollet droit et signe de Homans positif. - Examens complémentaires : NFS : Hb : 8 g/ dl VGM : 123 µm³ Vitamine B12 < 60 ng/ml, Vitamine B9 : 16,8 ng/ml, Homocystéine : 200 µM LDH : 699 UI/l, haptoglobine : 0
Anticorps anti-facteur intrinsèque : positifs, Anticorps anti-cellules pariétales négatifs.
- Diagnostic retenu : Thrombose veineuse du membre inférieur droit révélatrice d’une hyperhomocystéinémie dans le cadre de la maladie de Biermer.
- Traitement :
Vitaminothérapie B12 en sous-cutané au long cours et anticoagulation par les antivitamines K pendant 9 mois.
- Evolution : Favorable sur le plan clinique avec correction des anomalies biologiques sans récidive thrombotique. Le recul était de 9 mois.
CAS N°6 :
- Patient de 46 ans d’origine marocaine. - Antécédents :
Infarctus entéro-mésentérique ayant nécessité la résection d’un mètre de l’intestin grêle il y a 1 an.
- Histoire de la maladie :
présente depuis 1 mois des douleurs abdominales diffuses avec alternance de diarrhée-constipation dans un contexte d’altération de l’état général.
- Examen physique : Cachexie. - Examens complémentaires :
NFS : Hb : 11,3g/ dl VGM : 86,6 µm³
AAN : négatifs, APL : (anticoagulants circulants, anti-ᵦ2 glycoprotéine 1, anticardiolipine : négatifs).
Vitamine B12 : 130 ng/ml, Vitamine B9 : 9,1 ng/ml, Homocystéine : 26,6 µM
Calcémie corrigée : 78 mg/ml, Albumine : 27 g/l, Cholestérol total : 1,25 g/l.
- Diagnostic retenu : Thrombose digestive profonde artérielle et veineuse révélatrice d’une hyperhomocystéinémie associée à une résistance à la protéine c activée.
- Traitement : Vitaminothérapie B12 en sous-cutané et anticoagulation par les anti-vitamines K.
CAS N°7 :
- Patiente de 46 ans d’origine marocaine. - Antécédents :
Prise de contraception oestro-progestative. - Histoire de la maladie :
. Syndrome anémique depuis 2 mois.
Tuméfaction du membre inférieur gauche depuis 1 semaine. - Examen physique :
Pâleur cutanéo-muqueuse.
Diminution du ballotement du mollet gauche et signe de Homans positif
- Examens complémentaires :
NFS : Hb : 9g/ dl VGM : 120 µm³
Vitamine B12 : 83 ng/ml, Vitamine B9 : 9,1 ng/ml Homocystéine : 44 µM
Le bilan de thrombophilie : normal.
APL (anticoagulants circulants, anti-ᵦ2 glycoprotéine 1, anticardiolipine): négatifs.
- Diagnostic retenu : Thrombose veineuse du membre inférieur gauche révélatrice d’une hyperhomocystéinémie dans le cadre de la maladie de Biermer.
- Traitement : Vitaminothérapie B12 en sous-cutané au long cours et anticoagulation par les antivitamines k pendant 12 mois.
- Evolution : Favorable sur le plan clinique avec correction des paramètres biologiques. Le recul était de 6 mois.
CAS N°8 :
- Patient de 58 ans d’origine marocaine. - Antécédents : sans particularités. - Histoire de la maladie :
Syndrome anémique depuis 2 mois.
Tuméfaction du membre inférieur droit depuis 3 jours. - Examen physique :
Pâleur cutanéo-muqueuse.
Diminution du ballotement du mollet droit et signe de Homans positif
- Examens complémentaires :
NFS : Hb : 9,7 g/ dl VGM : 121 µm³
Vitamine B12 : 83 ng/ml, Vitamine B9 : 11,4 ng/ml Homocystéine : 31,77 µM
Anticorps anti-facteur intrinsèque : positifs, FOGD et biopsies : gastrite chronique atrophique
Echodoppler veineux des membres inférieurs : Thrombose poplitée droite avec un thrombus arrivant au tiers moyen de la veine fémorale
- Traitement : Vitaminothérapie B12 en sous-cutané au long cours et anticoagulation par les antivitamines-k pendant 6 mois.
- Evolution : Favorable sur le plan clinique avec correction des paramètres biologiques. Le recul était de 6 mois.
Tableau 1 : Principales Caractéristiques des patients.
Cas 1 Cas 2 Cas 3 Cas 4
Age, Sexe 26 ans,
homme 64 ans, homme 30 ans, homme 55 ans, homme
Site de thrombose Veine cave
supérieure Artères fémorale et poplitée Sinus veineux latéral Veines iliaque et poplitée Hémoglobine (g/dl) 6 8,9 14,7 7,4
Volume globulaire moyen (µm³) 107 110 114 111 Homocystéine (µM) 60 110 69 125 Vitamine B12 (ng/l) 91 <100 107 <60 Acide folique (ng/ml) 11,9 8 8 13,8 Ac anti-facteur intrinsèque + + + +
ATCD thrombotiques 0 Thrombophlébite 0 0
Facteurs de risque thrombotiques
Tableau 1 : Suite.
Cas 5 Cas 6 Cas 7 Cas 8
Age, Sexe 58 ans, homme 46 ans,
Femme
46 ans, Femme
58 ans, homme
Site de thrombose Veine
fémoro-poplitée Thrombose porte, Mésentérique supérieure et tronc caeliaque Veines fémorale, iliaques externe, primitive Veines poplitée Hémoglobine (g/dl) 8 11,3 9 9,7
Volume globulaire moyen (µm³) 123 86,6 120 121 Homocystéine (µM) 200 26,6 44 31,77 Vitamine B12 (ng/l) <60 130 83 83 Acide folique (ng/ml) 16,8 9,1 9,1 11,4 Ac anti-facteur intrinsèque + - + + ATCD thrombotiques 0 0 0 0 Facteurs de risque thrombotiques 0 0 Contraception orale 0
Dans cette étude, nous rapportons 8 cas de thromboses veineuses et artérielles secondaires à une hyperhomocystéinémie.
Les causes de l’hyperhomocytéinémie peuvent être acquises ou constitutionnelles ou les deux (Tableau 2) [8,9,10].
Tous nos patients avaient un facteur acquis à savoir une carence en vitamine B12 dont l’étiologie est la malabsorption due à une maladie de Biermer dans 7 cas et la résection intestinale dans 1 cas. En effet, l’origine la plus fréquente des carences par malabsorption de la vitamine B12 est la maladie de Biermer. Elle survient chez des patients plutôt âgés (moyenne de 60 ans) avec prédominance féminine [11].
Dans notre étude, le sexe masculin était prédominant avec un âge moyen de 48 ans. Tous les patients qui avaient la maladie de Biermer avaient une macrocytose (VGM moyen de 114 µm³), une gastrite atrophique et des ac anti-FI positifs.
La valeur moyenne de l’homocystéine était de 83 ng/ml, ce qui représente des niveaux élevés de l’homocystéine. Les déterminants du niveau d’homocystéine incluent des facteurs génétiques et physiologiques, le mode de vie, la nutrition et la prise médicamenteuse. Le taux d’homocystéine augmente avec l’âge. Après l’adolescence, il est légèrement plus élevé chez les hommes et diminue pendant la grossesse. L’homocysteinémie dépend aussi de la fonction rénale et la synthèse de la créatinine. Le mode de vie sain et une consommation
Tableau 2 : Causes de l’hyperhomocystéinémie [8,9,10] Causes génétiques 1-Déficit en CBS
2- Défauts héréditaires du métabolisme de l’acide folique
3- Défauts héréditaires de l’absorption de la vitamine B12, transport et métabolisme
4- Polymorphismes du métabolisme de l’acide folique et la vitamine B12, incluant les polymorphismes des enzymes suivants :
(a) MTHFR
(b) Méthionine synthase
(c) Méthionine synthase réductase
Causes acquises 1- Carence en vitamine B12 2- Carence en vitamine B9 3- Carence en vitamine B6
4- Quelques maladies et désordres : (a) Insuffisance rénale
(b) Psoriasis, processus malins
(c) Polyarthrite rhumatoïde, lupus érythémateux disséminé (d) Hypothyroïdie
5-Quelques médicaments : hormones sexuelles, insuline, antiépileptiques, fibrates, metformine, D-penicillamine, inhibiteurs de pompes à protons, methotrexate, L-dopa, 6-mercaptopurine, sulfasalazine, cyclosporine, mégadoses de vitamine C.
6-Mode de vie : tabac, alcool, sédentarité, consommation excessive de protéines animales riches en méthionine
7- Autres : âge, sexe masculin, postménopause, gastroplastie CBS- cystathionine beta-synthase.
Il existe aussi des différences ethniques et régionales du niveau d’homocystéine. De ce fait, la limite de référence pour l’hyperhomocystéinémie ne devrait pas être strictement définie mais devrait être intérprétée en fonction des déterminants nutritifs. Un taux de 15 mmol/l, est considéré comme la limite supérieure de référence pour la tranche d’âge 5-15 ans, 20 mmol/l pour l’âge supérieur à 65 ans et 10 mmol/l pour les enfants et les femmes enceintes alors que ces limites devraient être à 20-25٪ plus basses en cas d’une supplémentation en acide folique (Fortification nutritive) [9].
Selon le degré d’hyperhomocystéinémie, elle peut être classée en : Légère : 15-30 µmol/l (Prévalence < 10 ٪ dans la population)
Les causes possibles sont le mode de vie, le régime végétarien, le polymorphisme de la MTHFR 677T, l’insuffisance rénale, la légère carence en vitamine B9 ou B12 et une médication influençant le métabolisme ou le niveau de la vitamine B12 ou B9.
Modérée : 30- 100 µmol/l (Prévalence < 1٪) :
Elle peut se voire dans la carence modérée à sévère en vitamine B12 ou vitamine B9 ou dans l’insuffisance rénale.
Sévère : > 100 µmol/l (Prévalence < 0,02٪) :
Elle peut se voire dans la carence sévère en vitamine B12 ou dans l’homocystinurie [9,12].
L’hyperhomocystéinémie est un facteur de risque de maladie thromboembolique reconnu sur les deux versants artériel et veineux et suscitant un intérêt grandissant [8]. Elle a été impliquée tout d’abord dans la pathogénie de l’athérosclérose et la thrombose artérielle. Des études prospectives et cas témoins ont montré que même des taux modérément élevés d’homocystéine augmentaient également le risque à la fois d’athérosclérose, de thrombose des artères coronaires cérébrales et périphériques mais aussi de la mortalité cardiaque [13]. Une métaanalyse réalisée par "Homocysteine studies collaboration" incluant 16786 sujets sains a démontré que l’augmentation de 25٪ de l’homocystéine plasmatique était associée avec l’augmentation du risque de la pathologie cardiaque ischémique (OR=11) ainsi que du risque de l’accident vasculaire ischémique (OR=19) après ajustement des autres facteurs de risque vasculaires connus [14]. Une autre métaanalyse de 20 études prospectives, a démontré que l’augmentation de 5 µmol/l de l’homocystéine était associée à l’augmentation du risque de la pathologie cardiaque ischémique (OR=32) et du risque de l’accident vasculaire cérébral (OR=59). Concernant la pathologie artérielle périphérique, une métaanalyse de 14 études a montré que l’hyperhomocystéinémie a été significativement élevée par rapport aux sujets témoins avec une différence moyenne de 4,31 µmol/l [59]. Enfin pour ce qui est de la pathologie rétinienne vasculaire occlusive, 10 études dont 9 rétrospectives et 1 à conception longitudinale (incluant 614 patients et 762 cas contrôles), ont montré que tous les patients présentant une occlusion veineuse rétinienne
Quelques anciens travaux ont mis en exergue le rôle de l’hyperhomocystéinémie comme un facteur de risque d’événements thromboemboliques récurrents. En effet, dans notre travail, une récidive thromboembolique était notée chez un patient. Dans une étude allemande (incluant 185 patients ayant une thrombose veineuse récurrente et 220 cas témoins), l’odds ratio était de 2 (1,5-2,7, IC : 95٪) [7]. AUREC (Austrian study of reccurent venous thromboembolism), une étude autrichienne prospective multicentrique a suivi 264 patients après le premier événement thromboembolique idiopathique (sans association avec une chirurgie, plaies, grossesse, déficit en protéine C ou S, antithrombine ou plasminogène, ni syndrome des antiphospholipides, lupus ou néoplasie). Les auteurs ont évalué l’incidence de la récurrence thromboembolique après le retrait de l’anticoagulation. Il y avait une augmentation significative du risque thromboembolique veineux chez les patients ayant une hyperhomocystéinémie avec un risque relatif de 2,6 (1,1-6,1, IC: 95٪) ajusté en fonction de l’âge, le sexe et la présence du facteur V de Leiden [8].
L’hyperhomocystéinémie a été reconnue ultérieurement comme un facteur de risque d’accidents thrombotiques veineux [19]. Une métaanalyse datant de 1998 incluant 9 études cas contrôles a démontré une association significative entre l’hyperhomocystéinémie et l’événement thromboembolique. Une récente métaanalyse résumant les données de 24 études rétrospectives (n= 3289) et 3 études prospectives (n=476) indiquaient la relation entre
Dans notre étude, la thrombose veineuse au niveau des membres inférieurs était la localisation la plus fréquente. Cependant des sites inhabituels de thromboses sont reportés dans la littérature [21]. En effet, dans une étude cas-témoins (121 patients, 242 cas contrôles), l’hyperhomocystéinémie a été associé à un risque de thrombose veineuse cérébrale multiplié par 4 [22]. Dans notre étude, un patient a thrombosé au niveau du sinus latéral gauche. Par ailleurs, une association potentielle entre l’hyperhomocystéinémie et la thrombose veineuse viscérale est rapportée. Dans une série de 65 patients, ayant une thrombose porte extra-hépatique, la prévalence de l’hyperhomocystéinémie était plus élevée chez les patients que chez les sujets contrôles [23]. Une autre série, incluant 12 patients avec thrombose de la veine mésentérique a objectivé une association significative entre le génotype MTHFR 677 TT en comparaison aux sujets contrôles sains [24,25]. Dans notre étude, une patiente avait une thrombose du tronc porte et mésentérique supérieure. Cette même patiente avait une légère hyperhomocystéinémie à 26,6 µM associée à une résistance à la protéine c activée majorant ainsi le risque thrombotique. En regard de la littérature, l’hyperhomocystéinémie légère est associé à un risque thrombotique minime et ne demeure un facteur de risque que si l’homocystéine est additionnée à d’autres facteurs de risque [8,10,26].
Tableau 3 : Risques thrombotiques en fonction des données des récentes métaanalyses [14,20,15,16].
Thrombose Veineuse
27 % (1 % – 59 %, IC : 95٪) pour chaque 5µmol d’homocystéine (Etudes prospectives).
60 % (10 % – 134 %, IC: 95٪) pour chaque 5µmol d’homocystéine (Etudes rétrospectives).
Pathologie Coronaire
Risque relatif 1.18 (1.10 – 1.26, IC : 95٪) pour chaque 5µmol d’homocystéine
Pathologie artérielle périphérique
Différence moyenne + 4.31 µmol/L (1.71 – 6.31 µmol/L, IC:95٪) chez les patients en comparaison aux sujets témoins.
Accident Vasculaire cérébral
OR 0.81 (0.69 – 0.95, IC:95٪) pour 3 µmol/L de niveau d’homocystéine inférieur.
Pathologie rétinienne vasculaire occlusive
Standard différence + 0.867 µmol/L (0.735 – 0.999 µmol/L, IC:95٪) chez les patients en comparaison aux sujets témoins.
L’association de l’hyperhomocystéinemie et la thrombose peut être expliquée par plusieurs mécanismes, généralement un déséquilibre entre les facteurs procoagulants et anticoagulants [26]. Cependant, il est important de réaliser que la plupart de notre connaissance sur les effets de l’homocystéine ont pour origine les études des cultures cellulaires en utilisant l’homocystéine à des doses supraphysiologiques, et de ce fait on se demandait si les résultats de ces études in vitro peuvent être extrapolés à la pratique clinique. Une autre source de recherche concerne les modèles animaux avec régimes induisant l’hyperhomocystéinémie [27,28]. Dans ce cas, les potentielles différences métaboliques entre modèles animaux et humains doivent être prises en considération. Les propriétés prothrombotiques de l’homocystéine ont également étaient documentées dans des prélèvements sanguins obtenus d’individus avec différents taux d’homocystéine. Les différents effets de l’hyperhomocystéinémie ont été rapportés dans la littérature (tableau 4) [26,27, 28,29]. L’hyperhomocystéinémie peut causer une dysfonction endothéliale dans la mesure comparable à un dysfonctionnement induit par l’hypercholestérolémie et l’HTA [29]. Le mécanisme n’est pas complètement compris, le plus probable, c’est le lien avec le stress oxydatif augmenté. Quel est donc cet effet biochimique dont la conséquence serait principalement une action physiologique prothrombogène ?
Tableau 4 : Les multiples effets de l’hyperhomocystéinémie sur l’endothélium et l’hémostase [26, 27, 28,29].
Endothélium vasculaire
Dysfonction endothéliale
- Réduction de la vasodilatation endothéliale
- Phénotype prothrombotique et proinflammatoire de l’endothélium
Plaquettes Augmentation de la synthèse du thromboxane Augmentation de la réactivité plaquettaire
Fibrinolyse Réduction de la fibrinolyse
- Diminution de la liaison de l’activateur tissulaire du plasminogène
- Diminution de la génération du plasminogène
- Augmentation du taux de la TAFI (thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor)
Facteurs de la coagulation et inhibiteurs de la coagulation
Augmentation de la synthèse du facteur tissulaire Augmentation de l’activité du facteur VII
Diminution de l’inactivation du facteur Va Augmentation de l’activation du facteur V Dimunition de l’activité de l’antithrombine Augmentation de la génération de thrombine Modification du fibrinigène
Augmentation de l’activité de la thrombomoduline Inhibition de l’activation de la protéine C
L’homocystéine, bien que disposant d’un groupement thiol réducteur, possède paradoxalement des propriétés prooxydantes [30]. En effet, l’oxydation de l’homocystéine en homocystine libère du peroxyde d’hydrogène (H2O2). Le groupe thiol de l’homocystéine se lierait aussi aux ions ferreux ou cuivreux pour former un mélange oxydant générant H2O2. Ce complexe participe à l’inactivation des systèmes ezymatiques. La forme cyclique de l’homocystéine, l’homocystéine thiolactone, est oxydée en sulfate par un processus mettant en jeu l’ascorbate, le thiorétinamide (Produit de conjuguaison entre l’homocystéine et l’acide rétinoique) et le superoxyde, sous contrôle de la throxine et de l’hormone de croissance. L’hormone de croissance stimule la production de sulfates à partir de l’homocystéine thiolactone [31]. Une carence en thiorétinaco mithochondrial, un produit de la réaction entre cobalamine, homocystéine et acide rétinoïque, est associée à une formation excessive d’espèces radicalaires dans les cellules malignes et sénescentes. L’homocystéine entraine une baisse des ARN messagers et de l’activité de la glutathion peroxydase des cellules endothéliales, augmentant ainsi la teneur intracellulaire de H2O2 mais aussi en peroxydes organiques et en peroxynitrite qui sont habituellement détruits par la glutathion peroxydase [32]. Le stress oxydant induit par l’homocystéine peut être mis en évidence sur différents modèles cellulaires. Ainsi la potentialisation par l’homocystéine de la toxicité de la protéine amyloide, qui induit l’apoptose de cellules de neuroblastome humains différenciées SH-SY-5Y, est entièrement supprimée par les antioxydants tels que la vitamine E et la
N-acétylcystéine-homocystéine, alors qu’une exposition supérieure à trois heures diminue cette sécrétion [34,35]. La S-nitroso-homocystéine, qui se forme lors d’expositions de courte durée, a une action très différente de l’homocystéine étant antiagrégante et ne générant pas d’ H2O2. Sa formation diminue réciproquement la toxicité du NO et de l’homocystéine qui ne peuvent plus produire de radicaux oxygénés par oxydation. L’homocystéine augmente d’ailleurs la synthèse du NO induite par l’IL1 sur des cellules musculaires lisses de vaisseaux, en activant le gène de NOS par un mécanisme Médie par H2O2 [35,36]. Dans les conditions normales, l’endothélium vasculaire joue un rôle important dans la prévention de l’athérosclérose, en produisant du NO. Sur le plan expérimental, l’homocystéine provoque une atteinte des cellules endothéliales, freine la libération de NO et affecte la vasotonicité dépendant du flux sanguin. L’effet des doses élevées et chroniques d’homocystéine s’expliquerait aussi par la formation de peroxynitrite très toxique par réaction entre le NO et les superoxydes générés par l’oxydation de l’homocystéine [37,38,39]. Ainsi, l’homocystéine possède de nombreuses actions sur le système cardiovasculaire : une perturbation du relargage et de l’effet du NO, la prolifération des cellules musculaires lisses, une modification de la matrice extracellulaire et l’oxydation des lipoprotéines. L’homocystéine initie aussi la production de TNFα et de nombreux signaux cellulaires impliqués dans le processus inflammatoire [40,41].
L’homocystéine se lie aux lipoprotéines et augmente ainsi leur capacité de liaison à la fibrine, potentialisant le risque athérogène. L’homocystéine inhibe
isolées de rat. Ainsi une charge en L-méthionine (100mg/kg) chez 17 sujets normaux entraîne, dans l’heure suivante, une baisse de la dilatation artérielle médiée par le flux sanguin. Cet effet est prévenu par une supplémentation d’une semaine en vitamine C, sans que le taux d’homocystéine ne soit modifié, démontrant que l’effet de l’homocystéine est médié, en moins en partie, par le stress oxydant. Ainsi la culture de cellules musculaires lisses en présence de l’homocystéine se traduit par une croissance et une prolifération accrue qui jouent un rôle dans l’athérogenèse [44,45]. Ainsi, l’hyperhomocystéinémie a un effet prothrombogène prouvé in vitro. Ses taux sériques peuvent être abaissés par une supplémentation des vitamines de la famille B [46].
L’homocystéinémie est inversement corrélée au taux de vitamine B12, d’acide folique et à moindre degré à la vitamine B6 [47]. La supplémentation en ces vitamines réduit et/ ou même normalise le taux d’homocystéine. Une métaanalyse publiée en 1998 a étudié l’éfficacité des différentes doses de ces vitamines sur la réduction du niveau de l’homocystéine [48]. Une réduction plus importante de taux de l’homocystéine a été obtenue par l’administration de l’acide folique. La vitamine B12 (à une dose moyenne de 0,5 mg) conduit à une baisse supplémentaire du taux d’homocystéine de 7٪ tandis qu’une dose moyenne de 16,5 mg/jour de vitamine B6 n’a pas d’autres effets supplémentaires. Ces résultats ont ensuite été confirmés par des métaanalyses plus étendues de 25 études incluant 2596 patients [49,50]. La réduction maximale du taux d’homocystéine (de 23 à 25٪) a été obtenue par l’acide
augmentation peut être prévenue par une comédication avec l’acide folique (0,65 mg/jour), la vitamine B12 (50 µg/jour) et la vitamine B6 (5mg/jour) [51,52]. Une étude norvégienne a prouvé l’effet de la supplémentation vitaminique (à des doses journalières de 0,4 mg d’acide folique, 120 µg de vitamine B6 et 75 mg de riboflavine) sur la réduction de l’hyperhomocystéinémie induite par les antiépileptiques [53].
Ainsi; la supplémentation vitaminique est efficace sur la réduction des taux d’homocystéine. Mais le bénéfice clinique (c'est-à-dire l’efficacité de la supplémentation en vitamines sur la prévention de la thrombose veineuse) reste discutable.
L’hyperhomocystéinémie sévère (par exemple, l’homocystinurie) nécessite sans aucun doute une vitaminothérapie. Dans une étude multicentrique [54]. 158 patients avec une homocystinurie (causée par une carence en CBS) ont été traités par les vitamines (Vitamine B12, B9, B6) et une diète pauvre en méthionine, l’incidence des événements vasculaires a été comparée à une cohorte historique de 629 patients sans supplémentation vitaminique. La supplémentation vitaminique a conduit à une réduction significative du taux d’homocystéine ainsi qu’à une réduction du risque d’évènements vasculaires y compris thromboemboliques. Néanmoins, les données sur l’indication de la vitaminothérapie dans l’hyperhomocystéinémie légère à modérée est moins convaincante. Les auteurs d’une métaanalyse de 92 études, évaluant le risque d’AVC et de thrombose veineuse en association avec l’hyperhomocystéinémie,
Les résultats de l’étude HOPE 2, incluant 5522 individus avec un âge supérieur à 55 ans souffrant d’une maladie cardiovasculaire ou de diabète sucré et au moins un facteur de risque vasculaire, ont montré à 5 ans de suivi que la vitaminothérapie (2,5 mg d’acide folique, 50 µg de vitamine B6 et 1mg de vitamine B12 par jour) était efficace sur la réduction du taux d’homocystéine mais pas sur le risque thromboembolique veineux [56].
L’efficacité de la vitaminothérapie sur la réduction de l’homocystéine dans la prévention secondaire thromboembolique veineuse a été évaluée dans une étude in vitro incluant 701 patients avec un premier épisode de thrombose veineuse profonde non provoquée ou embolie pulmonaire [57]. L’effet de la supplémentation vitaminique a été comparé à l’effet placebo dans 2 groupes – « hyperhomocystéinemique» (Au dessus du 75ème percentile du groupe de référence) ainsi que « normocystéinémique». Après un suivi de 2 ans et demi, le hazard ratio pour la récurrence thromboembolique veineuse associée à une vitaminothérapie était de 1,14 (0,65-1,98, IC:95٪) pour le groupe hyperhomocystéinémique et 0,58 (0,31-5,0 7, IC:95٪) pour le groupe normocystéinémique.
De ce fait, le bénéfice de la supplémentation vitaminique est incertain. Du moment que cette thérapeutique n’est pas coûteuse et relativement sûre il est important de réaliser quelques risques potentiels. Des doses élevées de vitamine B6 peuvent causer une neuropathie sensorielle périphérique. D’autant plus
paramètres biologiques. Tous les patients avaient un taux de vitamine B9 normal. En regard de la littérature, peu de cas d’anémie pernicieuse révélée par une thrombose ont été rapportés. Dans une étude rétrospective, Fernandez-Miranda et al. ont découvert une anémie pernicieuse chez 5 de 80 patients présentant une embolie pulmonaire ou une thrombose veineuse et hyperhomocystéinémie. Les taux d’homocystéine et de vitamine B12 se sont normalisés dans tous les cas après 6 mois de traitement par vitamine B12 [59]. Parmi 120 cas d’hyperhomocystéinémie modérée (20 ± 9 µm³) due à la carence en vitamine B12, Andres et al. n’ont pas trouvé un risque élevé de thrombose veineuse ou atypique [62]. Seulement, un cas d’embolie pulmonaire chez un patient avec anémie de biermer et hyperhomocystéinémie associés à une mutation hétérozygote G20210A du facteur II a été publié. Le patient a reçu des doses élevées de vitamine B12 et une anticoagulation orale pendant 6 mois. Les taux de vitamine B12 et d’homocystéine se sont normalisés après 3 mois [60]. Kharchafi et al. a rapporté 2 cas d’anémie de biermer révélée par une thrombose de la veine cave supérieure et une thrombose veineuse profonde du membre inférieur [60]. Gradman et al a rapporté une thrombose artérielle mésentérique révélant une carence en vitamine B12 et une hyperrhomocystéinémie et dont l’évolution était favorable sans récurrence d’épisodes thrombotiques [61].
Le traitement de la carence avérée en vitamine B12 repose sur l’administration de cyanocobalamine par voie intramusculaire. Son efficacité est démontrée sur la totalité des signes et manifestations cliniques. L’efficacité de la
vitamine B12 fait appel à l’anticoagulation classique ainsi qu’à la supplémentation en cyanocobalamine dont les modalités pratiques ne sont pas bien déterminées. Cette dernière aurait un rôle protecteur contre les récidives thrombotiques [62].
La carence en vitamine 12 peut se compliquer d’événements thrombotiques par le biais d’hyperhomocystéinémie. La complexe relation Hyperhomocystéinémie- Carence en vitamine B12- Thromboses rend compte de la nécessité de plus d’études expérimentales et d’essais cliniques afin de clarifier encore mieux le mécanisme moléculaire à l’origine du phénomène thrombotique.
En pratique, une thrombose associée à une anémie arégénérative, une macrocytose ou une hémolyse et/ ou des manifestations neuropsychiatriques doit faire rechercher une carence en vitamine B12. La supplémentation vitaminique reste la clé du traitement. Ce traitement simple, peu coûteux améliore l’état clinique des patients et évite la récidive thrombotique.
Notre travail présente quelques limites : le caractère rétrospectif de l'étude et l’absence de certaines données exploitables à savoir certains paramètres biologiques (bilan de thrombophilie complet, le dosage de la vitamine B6 et la mutation de la CBS) qui permettent de mieux apprécier tous les facteurs de risque associés.
Résumé
La thrombose est une complication grave et rare au cours de la carence en vitamine B12. Elle serait liée à l’augmentation de l’homocystéine reconnue prothrombogène.
Nous rapportons à ce propos 8 cas de thromboses veineuses et artérielles associés à une carence en vitamine B12 colligés entre Janvier 1998 et Mai 2014.
L’âge moyen des patients était de 48 ans avec prédominance masculine (6 hommes). Une anémie macrocytaire était présente dans 6 cas. Aucune atteinte neurologique n’a été rapportée. Les principaux antécédents rapportés étaient une thrombose veineuse profonde dans un cas et la contraception oestroprogestative dans un autre cas. La thrombose était de type veineux dans 7 cas intéressant les membres inférieurs dans 4 cas, le sinus veineux latéral dans 1 cas et la veine cave supérieure dans 1 cas. Une patiente avait de façon simultanée une thrombose de la veine porte, mésentérique supérieure et du tronc cœliaque. Une thrombose des artères fémorale et poplitée a été notée chez un patient. Le taux de vitamine B12 était <130 pg/ml dans tous les cas et une hyperhomocystéinémie >30µM était notée chez 7 patients. Le diagnostic de la maladie de Biermer a été retenu dans 7 cas. Tous les patients ont reçu un traitement à base de vitamine B12 et une anticoagulation. L’évolution était favorable dans 7 cas. Un décès a été noté dans 1 cas.
Abstract
Thrombosis is a rare and serious complication in the vitamin B12 deficiency. It is linked to increased homocysteine recognized thrombogenic.
We report in this regard 8 cases of venous and arterial thrombosis associated with vitamin B12 deficiency collected between January 1998 and May 2014.
The average age of patients was 48 years with male predominance (6 men). Macrocytic anemia was present in 6 cases. No neurologic events have been reported. The main antecedents reported are deep vein thrombosis in one case and the estrogen contraception in another case. The thrombosis was veinous in 7 cases, lower in 4 members, concerning the lateral venous sinus in 1 case and the superior vena cava in 1 case. A patient has simultaneously thrombosis of the portal vein, superior mesenteric and celiac trunk. Thrombosis of femoral popliteal arteries was recorded in a patient. The level of vitamin B12 was <130 pg / ml in all cases and hyperhomocysteinemia> 30 microns was observed in seven patients. The diagnosis of pernicious anemia was retained in 7 cases. All patients received treatment with vitamin B12 and anticoagulation. The outcome was favorable in 7 cases. One death was noted in 1 case.
In conclusion, thrombotic vascular disease is an unusual complication, sometimes indicative of hyperhomocysteinemia secondary to vitamin B12 deficiency. It deserves to be known by clinicians. Its simple and effective
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