Discussion à propos d'un cas d'hyperammoniémie : revue de la littérature des cas de déficit en carbamylphosphate synthétase

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Discussion à propos d’un cas d’hyperammoniémie :

revue de la littérature des cas de déficit en

carbamylphosphate synthétase

Bernard Quirici

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Bernard Quirici. Discussion à propos d’un cas d’hyperammoniémie : revue de la littérature des cas de déficit en carbamylphosphate synthétase. Sciences pharmaceutiques. 1988. �dumas-01699655�

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http://www.cfcopies.com/juridique/droit-auteur

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-1

UNIVERSITE SCIENTIFIQUE TECHNOLOGIQUE, ET MEDICALE DE GRENOBLE

U.F.R. DE PHARMACIE

Domaine de la Merci -La Tronche

ANNEE 1988 N"

d'ORDRE~'/

DISCUSSION A PROPOS D'UN CAS D'HYPERAMMONIEMIE.

REVUE DE LA LITTERATURE DES CAS DE DEFICIT EN

CARBAMYLPHOSPHATESYNTHETASE THESE

Présentée à l'UNIVERSITE SCIENTIFIQUE TECHNOLOGIQUE, et MEDICALE DE GRENOBLE, pour obtenir le grade : DOCTEUR EN PHARMACIE.

par

Monsieur Bernard QUIRICI

Cette thèse sera soutenue publiquement le

5

Février 1988

dev~nt · M. le Professeur A. FA VIER, Président du jury

et

Monsieur le Professeur A. BEAUDOING

Monsieur A. jOANNARD. Docteur en médecine

Monsieur C. BOUjET. Docteur es Sciences Pharmaceutiques

[Données à caractère personnel]

U.F.R. DE PHARMACIE

Domaine de la Merci -La Tronche

No d'ûRDRE

DISCUSSION A PROPOS D'UN CAS D'HYPERAMMONIEMIE.

REVUE DE LA LITTERATURE DES CAS DE DEFICIT EN

CARBAMYLPHOSPHATESYNTHETASE THESE

Présentée à l'UNIVERSITE SCIENTIFIQUE TECHNOLOGIQUE, et MEDICALE DE GRENOBLE, pour obtenir le grade : DOCTEUR EN PHARMACIE.

par

Monsieur Bernard QUIRICI

Ill 11111111 Il 1111111 111111111

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Cette thèse sera soutenue publiquement le

5

Février1988

devant M. le Professeur A. FA VIER, Président du jury et

Monsieur le Professeur A. BEAUDOING

Monsieur A. jOANNARD, Docteur en médecine Monsieur C. BOUJET, Docteur es Sciences

[Données à caractère personnel]

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toutes les fa.çU.:U:és pou.l' ta. ra;&ercfse. &wti.o9na.pki.que au.

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Nous tenon.s à.

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La&oTa.toi.Tes Lrtn..l.Zeten. pa.Tti.cuUeTCe :Docteu.T~~ D,

pou.T t"a.idema.téTi.eUe qu. •Us nous on.t a.ppOTtêpou.r[a, J"Éa(.isa.tioft.deCS mémoi.1'S.

Nous knon.s enJ i.n. À. remercier

t' atsemDW Us peTson.nels d:u. LabOTa.toke de tliocfi.i.m.i.e d.

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-2-Parmi les anomalies métaboliques du cycle de l'urée, le déficit en carbamyl phosphate synthétase type I est l'un de/r;;es et des plus discutés. Suspecté pour la 1ère fois en 1964 par Freeman, le premier déficit prouvé enzymatiquement date en fait de 1969

(HOMMES).

Le seul marqueur biochimique accessible en est

l'hyperammoniémie, mais seul le déficit de l'activité de l'enzyme apporte une preuve formelle de l'anomalie métabolique primitive. A propos d'un cas d'hyperammoniémie observé en clinique médicale infantile (CHRU de Grenoble) du Professeur BEAUDOING, nous avons fait une revue de la littérature des cas de déficit en CPS I et nous discutons de l'éventualité d'un tel diagnostic dans notre observation.

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OBSERVATION D'UN CAS D'HYPERAMMONIEMIE .... p 4

2ème PARTIE

REVUE DE LA LITTERATURE DES CAS DE DEFICIT EN CPS I...p 48

3ème PARTIE

DISCUSSION A PROPOS DE CE CAS ... p

93

4ème PARTIE

ordre chronologique.

Notre souci a été d'exposer de manière synthétique l'évolution du trouble, de même que les différentes étapes diagnostiques. Le lecteur pourra ainsi facilement resituer les principaux examens par rapport à la chronologie et suivre de cette manière le fil de la démarche.

Cette partie a été scindée en plusieurs "épisodes" qui reflètent les différentes phases qui ont permis au clinicien et au biologiste de s'orienter vers tel ou tel diagnostic.

Première hospitalisation de l'enfant Fabien B. à la Clinique Médicale Infantile de Grenoble pour crises convulsives, ne cédant pas à la DEPÀKINE, sans fièvre ni antécédent étiologique.

PRINCIPAUX EXAMENS EFFECTUES

- Recherche d'une foetopathie - Bilan neuro-radiologique - Bilan métabolique

RESULTATS

Résultats normaux mais révélation d'une hyperammoniémie persistante avec acide orotique urinaire négatif et citrulline plasmatique indétectable.

ATTITUDE ADOPTEE

- arrêt de la prise de DEPAKINE - prescription de GARDENAL

- Enfant à revoir

3

semaines plus tard pour contrôle de l'ammoniémie (suspicion d'un trouble métabolique)

-8-Fabien B. né le 10 Avril 1986 est adressé dans le Service du Professeur BEAUDOING le 29 Décembre 1986 pour un bilan de crises convulsives itératives sans contexte fébrile ni autre élément étiologique.

ANAMNESE

Les troubles ont débuté le premier décembre 1986 avec survenue d'une première crise puis récidive une semaine après, atteignant un total de 6 crises en un mois. Il s'agit de crises tonicocloniques des bras et des jambes, suivies d'une hypotonie généralisée, et d'une

perte de connaissance de 5 à 10 minutes.

L'électroencéphalogramme, effectué début décembre, montre un tracé correctement organisé, cependant un peu fourni en ondes lentes aigues temporo-occipitales. Un nouveau tracé réalisé au

milieu du mois de décembre est normal.

Les radiographies du crâne et l'échographie transfontanellaire sont normales. Compte tenu du caractère généralisé des crises, l'enfant

est mis sous traitement par DEPAKINE à 200 mg par jour, ce qui n'a

aucun effet sur les crises et n'empêche pas leur récidive.

C'est pourquoi l'enfant est hospitalisé à la Clinique Médicale

Infantile afin de réaliser un bilan plus complet (bilan neure-radiologique, foetopathie de principe et bilan métabolique).

ANTECEDENTS DE L'ENFANT

Fabien est né à terme. sans problème néo-nataL après une grossesse

qui s'est déroulée normalement. Son évolution est bonne avec acquisition de la position assise à 7 mois et debout à 9 mois. On ne retrouve aucun évènement particulier durant ces 9 mois.

Il n'existe pas d'antécédent pathologique familial notable. Fabien a une soeur de 4 ans qui est en bonne santé.

EXAMEN CLINIQUE

A 9 mois, il pèse 8 kg 850, a une taille de 70 cm et un périmètre crânien de 47 cm. Les examens cardiaques et ORL sont normaux. L'examen pulmonaire trouve des signes de bronchite, quelques ronchus. L'examen neurologique montre un bon développement psychomoteur : l'enfant est bien éveillé et tient debout avec appui. Il n'y a pas de déficit moteur. Les réflexes ostéo-tendineux sont normaux. Il n'y a pas d'hépatomégalie.

EXAMEN PARACLINIOUE

Une TDM est envisagée dans les jours prochains, elle ne révèlera aucun trouble.

-10-RESULTATS BIOLOGIQUES 1 - bilan sérologique:

. la sérologie détaillée (tox op las mo se, oreillons, rubéole, cytomégalovirus, virus herpétique, virus d'Epstein- Barr) est négative sauf pour la sérologie ourlienne positive à 256 avec des

IgM positives, signant une infection récente (il existe également une

notion d'orchite ourlienne chez le père).

2 - bilan infectieux :

la ponction lombaire est stérile avec protéinorachie normale.

3 -

bilan métabolique :

a- pas d'hypoglycémie,

b -pas d'hyperlactatémie, ni d'hyperpyruvicémie, c - le profil des acides gras volatils sanguins et

urinaires est nor mal,

d - exploration du métabolisme protéique :

profil des acides aminés sanguins et urinaires normal,

- l'ammoniémie est élevée: 140 micromoles/1 et 148 micromoles/lle 30 décembre 1986,

- l'acide orotique urinaire est négatif.

Connaissant le rôle de la DEPAKINE dans la survenue d'hyperammoniémie transitoire, il est décidé l'arrêt du traitement par le Valproate de sodium et l'instauration d'un traitement par GARDENAL 3 cg le soir (31 décembre 1986).

EVOLUTION SOUS TRAITEMENT

Cliniquement, l'état de l'enfant est satisfaisant. Il ne fait pas de nouvelle crise convulsive sous traitement.

Sur le plan biologique, l'ammoniémie s'améliore pour atteindre la valeur de 102 micromoles/lle 8 janvier 1987.

On ne retrouve pas de lactatémie pathologique.

Le profil des acides gras volatils et des acides organiques dans le sang et les urines reste normal sauf le 7 janvier où un taux de propionate sanguin est trouvé à : 32,3 micromoles/1 (normale inférieure à 25,4 micromoles/1).

Le profil des acides aminés sanguins et urinaires est normal durant cette période (sauf proline plasmatique légèrement élevée et citrulline plasmatique indétectable ). L'acide or otique est absent dans les urines.

-12-Devant la diminution de l'ammoniémie après arrêt de la prise de DEPAKINE, Fabien sort avec un traitement par GARDENAL·-

3

cg le soir.

-;

4-Nouvelle hospitalisation aux Urgences Pédiatriques de Fabien pour crise convulsive généralisée le 30 janvier 1987.

PRINCIPAUX EXAMENS EFFECTUES

- Contrôle de l'ammoniémie,

- Recherche des marqueurs biologiques révélant un trouble enzymatique au niveau du cycle de l'urée.

RESULTATS

- Persistance de l'hyperammoniémie malgré un régime hypoprotidique strict,

- Présence de marqueurs biologiques orientant vers un déficit en carbamyl phosphate synthetase type I (CPS 1) :

* acide orotique urinaire absent

ATTITUDE ADOPTEE

Traitement efficace des crises par V ALIUM intrarectal.

- Traitement de fûnd par GARDENAL et TEGRETOL - Mise sous régime hypoprotidique (le 21.02.87)

à 1 g/Kg/j

- Réalisation d'une biopsie hépatique en vue de doser la CPS I

- Mise en route d'une traitement par benzoate de sodium (le 12.02.87).

RHSULT AT DE LA BIOPSIE

Activité résiduelle valeurs normales

40 % par rapport aux

- Activité normale pour l'ornithine transcarbamy-lase.

Fabien est revu à l'Hôpital de jour pour dosage de barbitémie et ammoniémie.

-16-Deux nouvelles crises ont eu Heu dans le milieu familial entre le 9 et le 28 janvier 1987.

Devant le résultat de la barbitémie (inférieur à la zone thérapeutique) et la survenue de deux nouvelles crises, la posologie du GARDENAL est augmentée à 4 cg par jour (2 cg matin et soir). Le 30 janvier 1987, l'enfant est à nouveau hospitalisé au poste d'Urgences Médicales Infantiles pour une nouvelle crise convulsive généralisée avec hypotonie et crise ayant duré une demi-heure environ. A l'examen clinique l'enfant est apyrétique et l'examen neurologique est normal. Toutefois, on relève une hépatomégalie. Trois nouvelles crises surviennent le 30 janvier et le 31 janvier 87, elles céderont au traitement par V ALIUM intrarectal (0,5 mg/Kg). La posologie du GARDENAL est augmentée à

5

cg par jour.

L'enfant sort le 31 janvier avec un traitement par GARDENAL 4 cg par jour et adjonction d'un traitement par VALIUM pendant 48 heures. Son ammoniémie reste toujours supérieure à 110

micro moles/1.

Deux crises sont signalées le

5

février ; en conséquence le TEGRETOL est intégré au traitement à raison de 100 mg/j et un régime hypoprotidique ( 1 g/kg/j) est commencé.

Fabien reconvulse sous traitement et est hospitalisé une 3ème fois pour mise en place d'un régime et réalisation d'une biopsie hépatique. D'un point de vue clinique, l'état est toujours satisfaisant

Sur le plan biologique, l'ensemble des investigations (lonogramme, numération et formule sanguines. vitesse de sédimentation, dosage des enzymes hépatiques, profil des AGV sanguins et urinaires, profil des acides aminés sanguins et urinaires) ne décèle pas d'anomalies hormis l' hyperammoniémie qui reste aux alentours de 140

micromoles/1.

Le dosage d'acide orotique urinaire est négatif.

On associe au traitement la prise de sirop de benzoate de sodium dont la posologie initiale est de 100 mg/kg/j de benzoate pour atteindre 300 mg/kg/j à la sortie de l'hôpital :

- Benzoate de sodium 15 g - Eau distillée

- Sirop simple

60 g

450 ml

Le régime hypoprotidique (exclusion protéique complète puis réintroduction progressive jusqu'à lg/kg/j) permet de faire baisser l'ammoniémie jusqu'à 62 micromoles/1.

L'enfant n'étant plus sous DEPAKINE depuis un mois et demi (en date du 17.02.87) sa responsabilité dans la persistance de l'hyperammoniémie devient improbable.

Une pathologie enzymatique au niveau du cycle de l'urée est donc toujours suspectée. Le dosage d.'acide orotique étant constamment

-18-négatif et la citrulline plasmatique indetectable, le déficit en ornithine carbamyl tranférase a été écarté. De même, les troubles

au niveau de l'argininosuccinase, l'arginase et de

l'argininosucinate synthetase (Argininosuccinate lyase ont éte éliminés par l'absence de marqueurs biologiques de ces déficiences enzymatiques. Il reste à éliminer ou à confirmer la possibilité d'un déficit en CPS I. A cet effet, une biopsie hépatique est effectuee. Elle se déroule sans problème mais révèle un foie jaunâtre, stéatosique.

Les résultats objectivent un déficit partiel en CPS I ( 40 % d'activité

résiduelle) et une activité en OCT normale. L'examen histologique montre un aspect végétal des hépatocytes qui sont volumineux, polyédriques et pressés les uns contre les autres avec de petits noyaux centraux.

Fabien sort de l'hôpital le 21 février 1987 dans un bon état clinique. Son ammoniémie est de 82 micromoles/1.

Son traite ment est :

- GARDENAL - 4 cg le soir,

- TEGRETOL - 50 mg matin et soir,

- Benzoate de Na - 300 mg/kg/j en 4 prises. Malheureusement nous rencontrons quelques difficultés à faire accepter à Fabien le sirop de Benzoate. Le régime à 1 g/Kg/j en protéines est maintenu.

L'enfant sera revu 2 fois par sema1ne pour juger de l'évolution de l'ammoniémie.

-Contrôle de l'ammoniémle à l'Hôpital de jour, - Mise en oeuvre d'épreûves pour confirmer le diagnostic de déficit en CPS I avec pour but :

* realiser un cycle d'ammoniémie sur la journée,

* calculer l'excrétion en azote uréique par rapport à l'azote total excrété (dans les urines),

Première épreuve effectuée le 16.03.87 sous régime 1 g/kg/j de protéines et traitement par benzoate de sodium 300 mg/kg/j.

RESULTATS

- Ammoniémie toujours pathologique, - Uréogénèse déficiente,

- Excretion uréique correspondant à 19 % de

l'azote total (mais mauvaise conservation des urines) - acide orotique urinaire absent

- citrulline plasmatique indétectable.

ATTITUDE ADOPTEE

- maintien de la prescription de GARDENAL, TEGRETOL et Benzoate de Sodium

- régime hypoprotidique maintenu à 1 g/kg/j. Du 22 Février 1987 au 16 Mars 1987, l'ensemble des examens cliniques ne révèle pas de trouble. (l'état staturo-pondéral et le développement psychomoteur sont normaux). Un EEG pratiqué le 4.03.87 montre .une organisation correcte de la veille et du sommeil, cependant le tracé est anormal par l'abondance de rythmes rapides (ceci peut être imputé à la thérapeutique par GARDENAL et

TEGRETOL).

L'ammoniémie fluctue entre 52 et 126 micromoles/1, l'urée est basse, une valeur est retrouvée à 0,1 mmole/1. De manière à

confirmer ou à infirmer le diagnostic de déficit en CPS I, il est décidé d'effectuer des épreuves d'explorations biologiques.

Il est proposé :

1 - cycle d'ammonièmie sur la journée avec dosage à jeûn et après chaque repas de l'ammoniaque et de l'urée

piasmatiques, dosage des acides aminés

a

jeûn et le soir

2 - bilan azoté avec :

- dosage de l'azote total urinaire, - dosage de l'urée urinaire,

calcul de l'excrétion uréique urinaire par rapport à l'azote total.

Les épreuves seront réalisées :

- avec traitement benzoate et régime lg/kg/j -sans traitement benzoate avec régime lg/kg/j - sans traitement benzoate avec régime 2g/kg/j.

Si les résultats n'orientent pas le diagnostic une charge aigue en

-24-RESULTAT DE L'EPREUVE ( 16 mars 1987)

- l'ammoniémie apparait élevée toute la journée avec des taux élevés le matin et le soir (voir courbe)

- l'uréogénèse reste insuffisante (voir courbe) - bilan azoté :

L'excrétion uréique en azote calculée est de 19 % par rapport à

l'azote total urinaire (normale supérieure à 85 %). Ce résultat est à considérer avec prudence car le prélèvement d'urines n'a pas été bien conservé (dégradation de l'urée probable).

- les deux aminoacidogrammes (du matin à jeûn et du soir) montrent une hypoaminoacidémie que l'on peut expliquer par le régime hypoprotidique. La citrulline reste toujours indétectab le.

CYCLE DE L'AMMONIEMIE DU 16 03 87

UREl

NH+

mmoletl ~ e 1 _{300 mg/kg/j o:ie benzoate} 1g/kQ/j de proteines -50 2 .. - ·-··-···---·---·-·-UREE a B B

+

+

1 0 HEURE B 10 ₁₆ 18

PRINCIPAUX EXAMENS EFFECTUES

RESULTATS

- Contrôle de l'ammoniémle à l'Hôpital de jour, - Réalisation de la deuxième épreuve (cycle

d'ammoniémie et bilan azoté) le 27.04.87. Le traitement est :

Benzoate 300 mg/kg/j Le régime est :

'*' 2 g/kg/j de protéines.

- Hyperammonlémie persistante toute la journée - Déficience persistante de l'uréogénèse

Excrétion uréique correspondant à 70 % de

l'azote total urinaire

- Acide orotique urinaire absent - Citrulline plasmatique indétectable.

-28-ATTITUDE ADOPTEE

- Devant la bonne évolution clinique on arrête la prescription du TEGRETOL,

- Maintien du GARDENAL,

- Maintien du Benzoate de Sodium (formule aromatisée pour améliorer l'observance),

- Régime passé à 2 g/kg/j de protéines le 31.03.87.

L'évolution clinique de Fabien reste satisfaisante. Le poids est de 9 kg 600, la taille de 74,5 cm et le périmètre crânien de 48 cm le 13.04.87 ( 12 mois). L'enfant tient debout avec appui et commence à faire des pas avec aide. Il prononce des syllabes et a une bonne

activité ludique.

Devant les difficultés dues au sirop de Benzoate, la formule est modifiée avec pour but de :

- aromatiser de manière satisfaisante, - diminuer la quantité de sucre.

Benzoate de Sodium Arôme artificiel banane (Laboratoires IFF) Sirop simple 15 g

35

gouttes 70 ml Eau distillée q.s.p. 450 ml

De façon extemporanée on adjoint 2 cuillères à café de poudre de CANDEREL à chaque prise.

Le régime hypoprotidique est passé à 2 g/kg/j.

De manière à alléger la thérapeutique et devant la bonne évolution clinique, la prescription de TEGRETOL est arrêtée le 13.04.87.

La deuxième épreuve est réalisée le 27.04.87.

RESULTATS DE L'EPREUVE

- Le cycle d'ammoniémie montre toujours des valeurs élevées (78 à 136 micromoles/1)

- L'uréogénèse est toujours basse (autour de 2 mmoles/1 tout au long de la journée : on ne retouve qu'une seule valeur normale : 3,1 mmoles/1 à 20 heures

-30-pour la citrulline qui est toujours indétectable

- L'examen des AGV sanguins est normal - L'acide orotique urinaire est absent

- Le bilan azoté effectué dans de bonnes conditions de conservation montre une exèrétion en azote uréiq ue correspondant à 70 % de l'azote total.

CYCLE DE L. AMMONIEMIE DU 27 04 87 300 mg; kg;i de benzoate de proteines 150 100 3 50 2 8 ₈ 8

•

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•

HEURE o._______ _.________._______ _.________ ~---~---20 8 10 12 14 16 18

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PRINCIPAUX EXAMENS EFFECTUES

- Contrôle de l'ammoniémie à l'Hôpital de jour, - Réalisation de la 3ème épreuve avec, pour régime 2 g/kg/j de protéines et pour traitement : Benzoate de Sodium à 200 mg/kg/j.

RESULTATS

- ammoniémie toujours pathologique - uréogénèse toujours déficiente

- excrétion uréique à 64 % de l'azote total

(témoin:97 %).

AIT ITUDE ADOPTEE

- Poursuite de la thérapie par GARDENAL

- Diminution de la posologie du Benzoate à 100 mg/kg/j en vue de la réalisation de la 4ème épreuve.

- Poursuite du régime hypoprotidique à 2 g/kg/j. Le jour de l'épreuve ( 17 juin 1987) l'enfant présente un bon état clinique avec néanmoins une courbe de poids qui a tendance à

-3

t-f-s'infléchir alors que l'évolution de la taille est bonne.

Les contrôles biologiques précédant l'épreuve ont montré des ammoniémies à 104 et 108 micromoles/1 et une azotémie à 2 et 2,6 mmoles/1. L'acide orotique urinaire est absent.

La posologie du Benzoate de sodium a eté diminuée à 200 mg/kg/j un mois avant l'épreuve.

RESULTATS DB L'EPREUVE

- Le cycle d'ammoniémie montre toujours des taux anormaux,

- l'uréogénèse reste insuffisante tout au long de la journée,

- on remarque un taux de lactate élevé ( 4 mmoles/1) le 17 au soir.

En outre, nous avons calculé l'excrétion uréique urinaire qui est de 64 % par rapport à l'azote total. Cette même valeur a été calculée

chez un témoin d'âge proche, de même sexe et ne souffrant pas de trouble métabolique : l'excrétion uréique est de 97 % en azote par rapport à l'azote total.

- les aminoacidogrammes sanguins et urinaires

Q ô

montrent une hypoaminàtidémie et une hypoaminocidurie,

- le profil des AGV sanguins et urinaires reste normal.

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PRINCIPAUX EXAMENS EFFECTUES

- Contrôle de l'ammoniémie à l'Hôpital de jour (par suite d'une erreur d'administration. réalisation d'une 4ème épreuve identique à la precédente ).

RESULTATS

- Ammoniémie toujours pathologique, - Uréogénèse déficiente,

Excrétion uréique correspondant à 70 % de l'azote total urinaire.

- Citrulline plasmatique indétectable, - Acide orotique urinaire absent.

ATTITUDE ADOPTEE

- Réaugmentation de la posologie du Benzoate de Sodium à 200 mg/kg/j (ammoniémie trop élevée)

- Maintien du GARDENAL

UREEt NH UCTATE t n~ e 1 nnuleJI 150 -100 3

CYCLE DE LAMMONIEMMIE DU 230787 200rng1 kg _{11 de benzoate} 2g/kglj de prote1nes

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A l'entrée de l'enfant, le jour de l'épreuve (23 juillet 1987), l'examen clinique est strictement normal mis à part une petite hépatomégalie.

Les résultats biologiques sont similaires à ceux de l'épreuve

pïécédente uréogénèse peu efficace,

hypoaminoacidémie et hypoaminoacidurie ).

L'excrétion uréique est de 70 % par rapport à l'azote total.

L' examen des AGV sanguins révèle 2 taux anormaux en acide propionique (normale inférieure à 25,4 micromoles/1) :

43,6 micromoles/lle 23 au matin 91,6 micromoles/lle 24 au matin

On détecte également un taux anormal d'acide butyrique sanguin

PRINCIPAUX EXAMENS EFFECTUES

RESULTATS

-Contrôle de l'ammoniémie à l'Hôpital de jour,

- Réalisation de la Sème épreuve mais sur

3

jours

* le 14 septembre : sous benzoate 100 mg/kg/j et Arginine 2 g/j

* le 15 septembre Arginine 2 g/j * le 16 septembre

Arginine 2 g/j.

sans benzoate avec

sans benzoate avec

- L'hyperammoniémie est toujours présente et n'est pas influencée par la prise de benzoate de sodium

- l'uréogénèse est toujours déficiente - l'acide orotique urinaire est absent

- la citrulline pl as matiq ue est indétectable - on décèle des taux d'acide propionique élevés - l'azotémie a augmenté mais reste insuffisante.

-42- _,~ ~~ 1 1 1 1 Q) 1 ₁ """' ca 1 ₁ 1 1 0 1 ₁ N ) 1 1 s:: 1 1 Q)

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ATTITUDE ADOPTEE

-Prescription d 'argininedu 1er au 23 septembre -Arrêt du benzoate le 22 septembre

-Poursuite du GARDENAL

-Poursuite du régime 2 g/kg/j de protéines

-Programmation d'un prélèvement plasmatique et d'une biopsie de peau pour dosage de la propionyl Co A carboxylase.

-Prescription de biotine (voie orale) 10 mg/j le 23 septembre pour améliorer un éventuel trouble en biotinidase ou un déficit multiple en carboxylases - ~

L'enfant marche depuis fin juillet et commenceàparler (syllabes redoublées). Son comportement général est satisfaisant.

LES 14,15 et 16, 3 bilans azotés ont été réalisés. Les résultats d'excrétion en azote uréique par rapportàl'azote total sont les suivants :

-91%pour le 1er jour (sous traitement)

-77%pour le 2ème jour (sans traitement)

-44-En outre, l'ammoniémie reste peu sensible à l'arrêt du benzoate de sodium. L'uréogénèse reste dans des limites basses. L'acide orotique contrôlé lors de ces

3

jours est toujours absent dans les urines.

Le profil des AGV sanguins montre à nouveau des perturbations des taux d'acide propionique :

159,9 micromoles/lle 14 au matin 9 5,18 micromoles/lle 14 au soir 29 micromoles/lle 15

Devant l'ensemble de ces résultats il est décidé de :

- Arrêter la prise du sirop de benzoate qui influence peu l'ammoniémie,

- Doser l'activité de la propionyl CoA carboxylase dans leucocytes et fibroblastes.

- Prescrire de la Biotine 10 mg/j en 2 prises sans attendre le résultat du dosage enzymatique.

RESULTAT DU DOSAGE ENZYMATIQUE

L'activité intraleucocytaire de la propionyl CoA carboxylase indique une valeur normale que l'on pourra éventuellement contrôler sur les fibroblastes en culture (biopsie de peau). L'activite en béta méthylcrotonyl CoA carboxylase est retrouvée normale elle aussi. Il reste à explorer l'activité de la biotinidase et à contrôler l'effet sur l'ammoniémie de la biotine.

RESULTATS

- Contrôle des taux de propionate -Contrôle de l'ammoniémie

- Prélèvement plasmatique pour explorer l'activité de la biotinidase le 20 octobre 87.

- Pas de nouveaux taux pathologiques en propionate

- L'ammoniémie fluctue entre 66 et 112 micromoles/1

- Activité de la biotinidase normale.

L'enfant se porte toujours bien, l'hépatomégalie n'est plus retrouvée. La posologie de la biotine est augmentée à 20 mg/j.

Le dosage sérique et la recherche des métabolites témoins d'un déficit en carboxylases dans les urines montrent qu'il n'y a pas d'anomalie au niveau de l'activité de la biotinidase ( 4 Novembre 87).

-48

-2ème

PART

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A V ANT PROPOS

Nous nous som mes attachés, dans cette revue de la littérature à

réunir les données sémiologiques, biologiques et thérapeutiques des cas de déficit en CPS I publiés depuis 1977.

Il est en effet possible de consulter ces données pour les cas antérieurs à 1977 dans l'ouvrage de j.F. Farriaux (le cycle de l'urée et ses anomalies. Editions Doin 1978 ).

Alors que pour les données sémiologiques et biologiques nous avons séparé forme néonatale de forme retardée, nous avons préféré regrouper les données thérapeutiques pour les deux formes car elles sont très. similaires.

-so-FORME NEON AT ALE

DONNEES SEMIOLOGIQUES

L'apparition des symtômes est précoce, coïncidant avec le début de l'alimentation (dans les

3

premiers jours).

1- SIGNES CLINIQUES

Ce sont:

1 - Les troubles digestifs

- vomissements

- refus d'alimentation

- l'hépatomégalie n'est retrouvée que dans le cas de GRAF

2 - Les troubles neurologiques

- léthargie, coma - convulsions

- troubles du tonus musculaire (3 enfants)

II -SIGNES PARACLINIQUES

L'électroencéphalogramme :

-52-III- ENQUETE FAMILIALE

On retrouve une consanguinité dans les cas de LAMBOTTE, MANT AGOS et OHT AKE. (On sait actuellement que la transmission de la tare se fait sur le mode autosomal récessif). L'examen de la fratrie montre une relative fréquence de troubles similaires (cas de LAMBOTTE, MANT AGOS, HOOGENRAD et VAN DE BOR) : (4 cas avec décès).

IV - L'EVOLUTION

Alors que celle-ci était dramatique (décès dans les premiers jours) jusque vers les années 80 ; l'apparition de nouvelles thérapeutiques (benzoate de sodium et phénylacétate de sodium) a permis d'améliorer sensiblement le pronostic.

Le meilleur exemple est l'enfant décrit par V AN DE BOR qui est en bonne santé à l'âge de 15 mois (développement psychomoteur et état staturopondéral normaux).

Il est surprenant de constater que le cas d'HOOGENRAD n'a pas bénéficié de ces nouvelles thérapies mais a tout de même survécu grâce à un régime hypoprotidique et un traitement anticonvulsivant (phénytoïne). Son développement psychomoteur est normal à l'âge de 4 ans et 6 mois.

Le cas de WALSER a vu son espérance de vie prolongée probablement grâce à l'adjonction d'arginine (posologie non précisée) dans son régime mais l'enfant est tout de mè me décédé à

-54

-Données séliologiques des observations de déficit en CPS

LAMOOTIE MAli! AGOS (1) MANT AGOS (2) VAN GENNIP

.

---

.

---

:

---

:

---

:

---:GENERALITES :sexe :initiales du not :age debut diagnostic :CLINIQUE :signes digestifs

VOiiSSeJents refusd' ~~ent t n

hépatolégalie :signes neurologiques

lethargie cota convulsionssansfièvre develop.psycholoteur divers :état staturopondéral :DIVERS :PARACLINIOUE EEG FO :ENQUETE FAMILIALE consanguinité fratrie.collatéraux :EVOLli!ION Il n.p 3 JOURS POS!-I!ORTEI! + n.p n.p : hypertonie : n.p

: détresse respiratoire

: n.p : n.p Il n.p 2 JOURS POST HORTI!I! n.p n.p n.p : hypotonie : n.p

: détresse respiratoire : tachypnée

: distension abdolinale : n.p

: n.p

: parents cousins gertains : arrieres grands parents : cousins F n.p 22 HEURES POST MORTEl! n.p n.p : hypotonie : n.p : haleineàodeur : d'auoniac : n.p : n.p

: activite bioélectrique : n. p : peu fournie

: n.p : n.p

: 1frère en bonne santé : frère DCD à12 heures : soeur du précédent : n.p : 2soeurs DCD dans letête :dans un tableau identique :

: tableau clinique à8 : et 10 jours de vie

MORT A 9JOURS MORT A 56 HEURES MORT A 96 HEURES

F N.A 1 JOUR POST I!ORTEM n.p n.p n.p n.p n.p n.p MORT A 2 JOURS

-ss-Données séliologiques des observations de déficit en CPS

HOOGENRAD(2) WALSER VAN DE BOB OHTAlŒ(l)

.

---

.

---

.

---

. --- . . . . . : GElŒRALITES :sexe :initiales du no1 :age debut diagnostic :CLINIQUE :signes digestifs vo1isse.ents refus d 1 aliaentation hépatolégalie :signes neurologiques lethargie coaa conwlsions sans fièvre develop.psychoaoteur divers :état staturopondéral :DIVERS : PABACLIHIQUE m; FO :ENQUETE FAMILIALE consanguinité fratrie. collatéraux :EVOLUTION F n.p 3 JOURS n.p n.p n.p n.p F n.p 2 JOURS n.p n.p n.p n.p n.p n.p n.p HOBHAL n.p : •acrocéphalie : cécité corticale : obésité durant la lére an : HOBHAL

: née : héllorragie intracrannie-: ne en période néonatale : n.p : n.p : n.p : n.p : non : n.p

: intolérance aux protéines : n.p : chez la lére. (restriction : : volontaire dans son régi- :

: le)

: en vie à 4 ans et 6 1ois HORT A 5 HOIS

: NORMAL : n.p : n.p : non F n.p 12 HEURES 3 SEMAINES n.p n.p n.p NOBHAL F n.p début de 1 1 aliaentation POST HORTEM : n.p : n.p : n.p n.p n.p n.p n.p

: parents cousins geraains

: 1 frére DCD en léthargie : 1 1e1bre de la fratrie

: 2 soeurs en bonne santé : en bonne santé

-56

-Données séiiologiques des observations de déficit en CPS

OIITAKE(2) .

---

.

---

.

---

.

---

.

---. . :GENERALITES :sexe :initiales du no• :age debut diagnostic :CLINIQUE :signes digestifs

F n.p

début de l'alilrentation POST HORID!

v e~ent n. p

refus d' alilentation n.p hépatolégalie n. p :signes neurologiques

lethargie cou + convulsions sans fièvre + develop. psychototeur n. p divers :état staturopondéral : n.p :DIVERS :PARACLINIOOE EEG FO :OOUETE FAMILIALE consanguinité fratrie.collatéraux :EVOLUTION : n.p : n.p

: parents cousins ger1ains

: soeur de la précédente

-57-Donnees sèaiologiques des observations de déficit en CPS

:GENERALITES :sexe :initiales du no• :age debut diagnostic :C'LIHIOOll :signes digestifs voaisseaents GRAF F n.p 1 JOUR POST HORTEM refus d' aliaentation n. p hépatolégalie :signes neurologiques lethargie cota convulsions sans fièvre

develop. psychoaoteur n. p divers : ayoclonie :état staturopondéral : n.p : n.p ASAHUHA(l) n.p n.p 2 JOURS POST MORTE!! n.p n.p n.p n.p n.p :DIVERS : oligurie : PARACLINIOOE EiG FO :EHOOETE FAMILIALE consanguinité fratrie. collatéraux :EVOLUTION : n.p : n.p : n.p : n.p : non : n.p 1 aeabre de la fratrie en : n. p bonne santé

MORT A 6 JOURS MORT A 43 JOURS

: n.p : n.p : n.p : n.p n.p ASAHUHA(2) n.p n.p 2 JOURS POST HORTEM n.p n.p n.p n.p n.p n.p MORT A 42 JOURS SUZUKI F n.p 1 JOUR POST MORTEM n.p n.p n.p n.p : hypotheraie : n.p : n.p : n.p : non : n.p MORT A 9 JOURS

-58-DONNEES BIOLOGIQUES

1 - AMMONIEMIE (en micromoles/1)

Les chiffres varient de 9

3

à 7 48 2 pour la première valeur dé pistee, entre la normale et 939 pour la valeur minimum atteinte, entre 368 et 7482 pour la valeur maximum atteinte.

La valeur du chiffre n'est pas toujours corrélée avec l'importance du déficit enzymatique puisque le cas de LAMBOTTE a atteint 1117 micromoles/ 1 avec 12 % d'activité CPS alors que celui de

MANT AGOS n'atteint que 578 micromoles/1 avec une absence totale d'activité CPS.

Il est raisonnable de penser que les premières méthodes de dosage prenaient en compte à ·la fois l'activité CPS I et CPS II ce qui a pu avoir pour conséquence la non révélation d'un déficit marqué en CPS I masqué par l'activité CPS II.

II- LES ACIDES AMINES

Les principales perturbations sont :

1 - au niveau sanguin: (8 cas documentés)

-Abaissement de la citrulline. L'abaissement de l'arginine et de l'ornithine n'est rapporté que dans l'observation de GRAF.

- Augmentation de la glutamine, de l'alanine, de la lysine. Seul HOOGENRAD a noté une augmentation de la glycinémie chez son patient.

2 - au niveau urinaire (5 cas) - Abaissement de la citrulline ( 1 cas)

Augmentation de la glutamine, de l'alanine. Les augmentations d'acide glutamique, d'ornithine ou de praline ne sont relevées chacune que dans un seul cas.

III -AZOTEMIE

Elle n'a été mesurée que chez 3 patients : - normale pour les 2 cas de MANT AGOS - abaissée pour le cas de LAMBOTTE

IV - ACIDES ORGANIQUES (Acide méthylmalonique et acide

propionique ).

-60-V - ENZYMES DU CYCLE DE L'UREE

1 - CPS I - CPS I I

Tous les dosages ont été effectués sur tissu provenant d'une biopsie hépatique sauf pour l'observation d'HOOGENRAD où l'activité a été

mesurée sur le tissu intestinal. Le dosage différentiel entre CPS I et CPS II n' a pu être réalise que dans les cas de GRAF, WALSER. V AN DE BOR, OHT AKE et SUZUKI (signalé dans les tableaux par le sigle ( +) ).

Les résultats montrent des activités allant de 0 à 12 % au niveau du tissu hépatique.

Celle du patient d'HOOGENRAD est de 32 % (patient en vie à 4 ans et

6 mois).

Les déficits profonds sont létaux sauf dans le cas de V AN DE BOR qui a instauré un traitement rapide et efficace (patient en vie à 15 mois).

Les patients de V AN DE BOR et HOOGENRAD constituent les deux seuls cas ayant survécu à une révélation dans la période néonatale d'un déficit en CPS I.

Seuls deux auteurs (OHT AKE et SUZUKI) l'ont dosé ( 3 cas en tout). Les resultats sont normaux et permettent d'éliminer de façon

formelle un éventuel déficit en cet enzyme activateur de la CPS I.

3 -

Autres enzymes

Les autres enzymes du cycle de l'urée ont été retrouvées normales quand elles ont été dosées, sauf dans le cas n'' 2 de MANT AGOS où l'OCT, l'Argininosuccinate synthetase et l'arginase sont également abaissées (par mauvaise conservation probable).

VI -L'ACIDE OROTIQUE

1 - sanguin : un seul résultat a été mentionné : normal.

2 - u.r in aire ( 5 cas)

On retrouve 4 cas où il est absent ou abaissé et 1 cas où il est normal.

VII- HISTOLOGIE HEPATIQUE

Elle ne montre aucun signe pathologique dans les deux articles y faisant allusion.

VIII -DIVERS

On remarque une augmentation des temps de céphaline kaolin et de Quick dans le cas d 'HOOGENRAD.

Données biologiques des observations de déficit en CPS

LAMOOTTE MANTAGOS(l) MANTAGOS(2) VAH GENHIP

:---

:

---

:

---

---

. ---:A!tiOIIIEMIE (!liOle/1)

lere valeur dépistée valeurtiniiUIatteinte valeur1axiluaatteinte :ACIDES Alf!IŒS

sang

urines

:AZOTEMIE(IIole/1) :ACIDES

léthyaalonique propionique

:ENZi'HES DU CYCLE DE L' UREE CPS I

CPSII

N ACETYL GLU SYNTHETASE

OC1 AS SYNTHETASE AS LYASE ARGINASE :ACIDE OROTIQUE sang urines :HISTOLOGIE HEPATIQUE :DIVERS n.p 939 1117 alatcitrulline t acideglutaliquet 1.16 absent n.p ~ n.p n.p nomle n.p nomle nor1ale n.p absent n.p 570 n.p n.p glut glut 3.3 n.p n.p n.p n.p n.p n.p n.p n.p n.p n.p n.p nonale (post torta) glycélie noraale

93 93 578

glutalal

citrulline absente glutalat citrulline absente

3.8 nortal nortal 01 n.p n.p 18:1 m noraale 351 n.p n.p nonale (post 1orta) glycéJie nonale bilirubine nonale

2200 n.p n.p glulalatlyst n.p n.p n.p n.p a n.p n.p n.p n.p n.p n. P n.p traces n.p

excrétion urinaire de purine et pyriaidine non

ales uridine:16uaole/l pseudouridine: 8581!/L : acide urique: 1100UJole/l

créatinineà890Jg/ 1

:---64

-Données biologiques des observations de déficit en CPS HOOGENRAD(2) WALSER

:

---

.

---

.

---:A!H)NIEMIE (J,œole/1)

lere valeur dépistée valeur1ini1U1 atteinte valeur1axi1U1 atteinte :ACIDES AHINES sang urines :AZOTEMIE (aole/1) :ACIDES

Jéthytalonique propionique

:ENZYMES DU CYCLE DE L'liREE CPS I

CPSII

N ACETYL GLU SYNTHETASE OCT AS SYNTHETASE AS LYASE ARGINASE :ACIDE OROTIOOE sang urines :HISTOLOGIE HEPATIQUE :DIVERS 7482 831 7482 glyt protglut ornithinet n.p nop nop

32% (intestinale) n.p n.p nortale n ~ e n ~ e nonale nop n.p n.p teJpsde Quick t : tetpsde céphaline kaolint:

n.p n.p n.p n.p n.p n.p n.p n.p 1.9%( +) n.p n.p n.p n.p n.p n.p n.p n.p n.p VAN DE BOR .

---

. 0 0 158 valeur nor1ale 368

citrulline absente glut n.p n.p n.p n.p ~ n.p n.p nop n.p nop n.p nop nor1al n.p OHTAJŒ(l) valeur anor;ale n.p n.p n.p n.p n.p nop n.p 0:1( +) nop nor1ale nor1ale nop nop nop n.p nop nop

:---Données biologiques des observations de déficiten CPS

OHTAJŒ(2)

:---;

---

;

---

:

---

:

---:A!K>NIEMIE (IJIOle/1) lere valeur dépistée valeur aini1u. atteinte valeurJaiiiUJatteinte :ACIDES AMINES sang urines :AZOTEMIE(uole/1) :ACIDES

lléthyaalonique propionique

:ENZYMES DU CYCLE DE L'UREE CPS I

CPS II

NACITYL GLU SYNTIIETASE OCT AS SYNTHKT ASE AS LYASE ARGINASE :ACIDE OROTIQUE sang urines :HISTOLOGIE HEPATIQUE :DIVERS valeuranonale n.p n.p n.p n.p n.p n.p n.p OX(t) n.p nor1ale nomle n.p n.p n.p n.p n.p n.p

-66

-Données biologiques des observations de déficit en CPS

GRAF ASANUMA

.---:

---

:

---:A!KJNIEMIE (IJ.Iole/1) lere valeur dépistée valeur 1ini1UJ atteinte valeur aaxi1u1 atteinte :ACIDES AMINES sang urines :AZOTEMIE(oole/1) :ACIDES

Jléthy.alonique propionique

:ENZYMES DU CYCLE DE L1_UREE

CPS I CPS II

N ACEffi GLU SYNTHE!ASE OCT AS SYNTHETASE AS LYASE ARGINASE :ACIDE OROTIQUE sang urines :HISTOLOGIE HEPATIQUE :DIVERS 1100 n.p n.p glu talat traces d1arginine traces d1orni thine glut alat n.p n.p n.p . ~ n.p n.p nonale n.p n.p n.p n.p absent n.p n.p n.p n.p n.p n.p n.p n.p n.p

abaissé (valeur n. pJ

n.p n.p n.p n.p n.p n.p n.p n.p n.p ASANUMA .

---

. . . n.p n.p n.p n.p n.p n.p n.p

abaissé (valeur n. p) n.p n.p n.p n.p n.p n.p n.p n.p n.p SUZUKI 516 n.p n.p

citrulline absente glu t lyst n.p n.p absent absent ~ n.p noraale noraale normale normale noraale noraal abaissé n.p

FORME RETARDEE

Revue de 9 cas observés

-68-DONNEES SHMIOLOGIQUES

L'apparition des symptômes est plus tardive que dans la forme néonatale puisqu'elle s'échelonne entre 3 semaines et 8 mois.

1- SIGNES CLINIQUES

Ils sont identiques à ceux de la forme néonatale. Il est possible d'apprécier l'évolution staturopondérale en plus.

1 - Troubles digestifs.

Ils sont similaires à la forme néonatale. L'hépatomégalie est retrouvée plus souvent ( 4 cas sur 6 documentés). On retrouve un cas de splénomégalie (GLASGOW).

2 - Troubles neurologiques.

Ils ne diffèrent pas de la forme néonatale mais au vu de l'âge on peut observer le développement psychomoteur : 6 patients ont un retard plus ou moins important.

3 -

Développe ment staturopondéral.

Trois patients sont retardés dont un souffrant d'un rachitisme important. Trois autres patients ont un développement normal.

II- SIGNES PARACLINIQUES

Les cinq traces électroencéphalographiq ues effectués sont anormaux dont un qui a objectivé un trace de mal épileptique.

III- L'ENQUETE FAMILIALE

1 - Consanguinité

Elle n'apparait qu'une seule fois (GLASGOW C.) (parents, cousins germains).

2 - Fratrie et collatéraux

6 des 7 cas documentés montrent des antécédents dont 4 avec décès. (le dernier malade n'a pas de fratrie).

IV- L'EVOLUTION

On n'enregistre qu'un seul décès (âge non précisé). 3 adultes sont atteints du déficit :

- le malade de CALL (en vie à 33 ans)

:GENERALITES :sexe :initiales du no• :age debut diagnostic :CLINIQUE :signes digestifs

votissetents refus d'alilentation hépatolégalie :signes neurologiques

lethargie coaa

convulsions sans fièvre develop. psychototeur divers :état staturopondéral :DIVERS :PARACLINIQUE UG ro :ENQUETE FAMILIALE consanguinité fratrie.collatéraux :EVOLUTION -70

-Données séliologiques des observations de déficit en CPS

SALLE GATTFIELD KLINE GLASGOW

:

---

:

---F n.p 3 SiMAINES 3 HOIS + H n.p 6 lt'JIS 9 ANS t t

: QI=SO stat.ass.non acquis retard : hypertonie~e~ e hypoto :

: nie nuque ROT -1

: NORMAL : RETARD : NORMAL

: tracé de aal épileptique : trace de fond lent et : n. p : irregulier.pointes ondes. : hyperhetie choroïdienne :n. p : n.p : bilaterale transitoire

: non : non : n.p

: 2oncles paternels DCD en : 2 DECES dans les collate-: n.p : periode neonatale :raux

: deti soeur avec encephalo : : pathie

: frereDCD d'une insuffisa : : nee surrenalienne

en vieà 14•ois en vieà 9ans M n.p 6 MOIS n.p n.p n.p n.p n.p n.p n.p : RETARD M n.p 6 SEMAINES n.p n.p n.p n.p + n.p : splénoaégalie : n.p : n.p

: parents cousins ger1ains

: n.p

Données sélliologiques des observations de déficit en CPS

MC REYNLODS (1) MC RI!YHOLDS (2) HOOGENRAD( 1) QURESHI

.

---

.---:

---

:

---

: ---:GENERALITES :sexe :initiales du no1 :age debut diagnostic :CLINIQUE :signes digestifs

VOIÏ.SSelelltS refusd' ~ent t n

hépatolégalie :signes neurologiques

lethargie co1a convulsions sans fièvre develop.psycholoteur divers :étatstaturopondéral :DIVERS :PARACLlNIQUE EEG FO :ENQUETE FAMILIALE consanguinité fratrie.collatéraux :EVOLUTION F L.A 8~ 16 ANS F K.A 6~ 10 ANS + n.p n.p + n.p QI=49 retard : 1icrocephalie relative : hypereactive aux ROT : n.p : n.p

: atrophie frontale : de 1oyenne ilportance : trace de fond lent et : n.p : irregulier.pointes ondes : n.p :n.p

: non : non

: père et Ière àactivité : soeur de L. A : CPSI •oyennetent di1inuée :

: pére:32% : e ~ : trés tolérants aux proté -ines en vie à 16 ans en vieà 10 ans H n.p 4~ 10 HOIS n.p n.p n.p n.p retard : retard(rachitiste) :n ~ : n.p : n.p : n.p n.p 2~ n.p n.p n.p n.p : arrêt cardiorespiratoire : léthal

: ulcére duodénal (autopsie)

: n.p

: n.p

: n.p

: 3soeurs en bonne :pas de fratrie : santé.3 frèresDCD en

: période néonatale

: 1tetbre de la fratrie : DCD in utéro

-72-Donnees séliologiques des observations de déficit en CPS CALL .

---

.

---

.

---

.

---

.

---. . . . . :GENERALITES :sexe :initiales du not :age debut diagnostic :CLINIQUE :signes digestifs voaisseaents refus d'aliaentation hépatoaégalie :signes neurologiques lethargie co.a convulsions sans fièvre develop. psycboaoteur divers :état staturopondéral :DIVERS : PARACLINIOOE EEG FO :ENQUETE FAMILIALE consanguinité fratrie. collatéraux :EVOLUTION F n.p 1ère année de vie

33 ANS

n.p n.p

QI=74 : pot. évoqués auditifs et : visuels nor.aux : NORMAL : scanner noraal : tracé de fond lent

: n.p

: n.p

: pére DCD à 42 ans d'une : encéphalite virale : aere DCD à 52 ans (diabète : : te) 1 frère légéreJellt

: retardé .1 deli -soeur : retardée.

: cousin paternel retardé en vie a 33 ans

DONNEES BIOLOGIQUES I - AMMONIEMIE

Les chiffres sont moins importants que dans la forme néonatale. Pour la première valeur dépistée : de 96 à 283 micromoles/1 Pour la valeur minimale atteinte : de 26.4 à 126 micromoles/1 Pour la valeur maximale atteinte : de 66 à 420 micromoles/1.

On remarque également que comme pour la forme néonatale, ce ne sont pas les enfants atteints du déficit le plus marqué qui ont les chiffres d'ammonièmie les plus élevés.

II - ACIDES AMINES

l - au niveau sanguin ( 6 cas)

Abaissement de la citrulline, de l'arginine. La thréonine et l'alanine ne sont abaissées que dans un seul cas.

Augmentation de la glutamine et de l'alanine. L'ornithine, la proline, la lysine et l'asparagine ne sont augmentées que dans un seul cas.

-74-2 - au niveau urinaire (5 cas).

Augmentation de la glutamine, de l'alanine et de l'ornithine. La thréonine, la sérine, l'asparagine, la carnosine et l'homocitrulline ne sont augmentées que dans un seul cas.

La thréonine et la serine ne sont diminuées que dans un seul cas. Le cas de GLASGOWT a également un profil normal.

III - AZOTEMIE

Les deux dosages effectués ont montré des valeurs très inférieures

à la normale.

IV- ACIDES ORGANIQUES

Aucune perturbation n'a été signalée.

V- ENZYMES DU CYCLE DE L'UREE 1 - CPS I

Tous les dosages ont été effectués sur tissu hépatique. Seuls les patients d 'HOOGENRAD, QURESH I et CALL ont bénéficié d'un dosage différentiel. L'activité CPS I du patient d'HOOGENRAD est de 0 %

avec pourtant un début des troubles retardés à 4 mois d'âge. A la différence, l'activité CPS I du patient de SALLE est de 50 % mais

On remarque donc une disparite entre l'activité enzymatique et la précocité d'apparition des symptômes.

2-NAGS

Aucun article ne fait état de son activité.

3-OCT

Abaissée dans le cas de SALLE elle a eté trouvee normale chez 7 autres patients.

Abaissée dans le cas de SALLE, normale chez

3

autres patients.

5

-

A.S.L.

Abaissée dans le cas de SALLE, normale dans les

3

autres cas documentés.

6-ARGINASE

Abaissée dans les 2 cas de Mc REYNOLS, normale dans les 4 autres cas documentés.

En conclusion 6 cas semblent être des déficits purs alors que ceux de SALLE et Mc REYNOLDS ont d'autres perturbations enzymatiques.

-75-VI - ACIDE OROTIQUE

1 - dans le sang : 1 seul dosage qui ne trouve aucune trace d'acide orotique.

2 - dans les urines on le trouve 3 fois normal et 2 fois absent.

VII- HISTOLOGIE HEPATIQUE (4 observations)

Sur les 4 cas, 2 ont une histologie normale ; dans 1 cas on trouve une stéatose accompagnée de cholestase ; dans le dernier, sont mises en évidence de multiples vacuoles qui sont probablement de nature lipidique. On peut remarquer que les 2 cas de Mac Reynolds qui ont, semble-t-il, un déficit marqué ( 6 % d'activité résiduelle) ont

une histologie hépatique normale. VIII -DIVERS

On retrouve 2 cas d'acidose, 2 cas où les transaminases sont augmentées, 2 cas où les transaminases sont normales. Est signalé également un cas d'hypoglycémie associé à une hyponatrémie.

Données biologiques des observations de déficit en CPS

SALLE GATTFIELD KLINE GLASGOW

:---

:

---

:

---

:

---

:

---:MtK)NIEMIE (!mOle/Il

lere valeur dépistée valeurainiauaatteinte valeuraaxiluaatteinte :ACIDES AMINES

sang

urines

:AZOTEMIE (uole/1) :ACIDES

léthyaalonique propionique

:OOYMES DU CYCLE DE L1_UREE

CPS I CPSII

N ACETYL GLU SYNTHETASE OCT AS SYNTHETASE AS LYASE ARGINASE :ACIDE OROTIOOE sang urines :HISTOLOGIE HEPATIQUE :DIVERS 158 26.4 402

glutalatcitrulline1

glutalatcarnosinel n.p n.p n.p 50% n.p n.p ~ m SS:t NORMALE n.p n.p n.p

: transa.noraales LCR nor-Ial.pH sanguin nonal glycélie nonale n.p 157 thréo1pro1ala1 glutorni thinet

thréotsérinetargt hoaoci trullinet

ornithinet n.p n.p n.p 19,; n.p n.p noraal noraal nonal nonal n.p n.p n.p

baisse du taux d1

hélio-globine transa.l n.p 126 282 n.p n.p n.p n.p n.p aoins de 5% n.p n.p n.p n.p n.p n.p n.p n.p n.p n.p 47 66 prof ilnoraal prof ilnonal n.p noraal normal m n.p n. P no!'lal normal normal noraal n.p normal n.p

acidosetransitoire

:---78

-Donnees biologiques des observations de déficit en CPS

MC REYNOLDS( 1) MC REYNOLDS(2) HOOGENRAD (1) OORESHI

:---

:

---

:

---

:

---

:

---:Al!OONIEMIE (I.IIOle/1)

lerevaleur dépistée valeurliniiUIatteinte valeur 1axi1u1atteinte :ACIDES AMINES sang urines :AZOTEMIE (nole/1) :ACIDES

léthyelonique propionique

:ENZYMES DU CYCLE DE !.'UREE CPS I

CPS Il

HACETYL GLU SYNTHETASE

OCT AS SYIITHETASE AS LYASE ARGIHASE :ACIDE OROTIQUE sang urines :HISTOLOGIE HEPATIQUE :DIVERS n.p 90 134 lystglutas par ag .t alatglutasparag.t ornithinet 0.1 nor1al nor1al 61 n.p n.p 95:1 n.p n.p 64:1 n.p n ~ n ~ e n.p 82 158 n.p n.p n.p ll.p n.p 61 n.p n.p nor1ale n.p n.p m n.p n.p nor1ale 283 90 283 n.p n.p n.p n.p n.p 0:!(+) n.p n.p n ~ e n.p n.p n.p n.p absent n.p % n.p n.p alatprot citrulline absente

arginine absente alatprotsérl thréot n.p n.p n.p 25:1{+) n.p n.p nor1ale n.p noraale noraale n.p nor1al stéatose+cholestase

transat acidose hypoglycéllie hyponatrélie

---Données biologiques des observations de déficit en CPS CALL

:

---

:

---:Ait!OIIIEMIE (JJaole/1) lere valeur dépistée valeur ainiiUJ atteinte valeur 1axi1UJ atteinte :ACIDES AMINES sang urines :AZOTEMIE (uole/1) :ACIDES léthyulonique propionique

: ENZYI!ES DU CYCLE DE L 'UREE CPS I

CPSII

N ACETYL GLU SYNTHETASE OCT AS SYNTHETASE AS LYASE ARGINASE :ACIDE OROTIQUE sang urines :HISTOLOGIE HEPATIQUE :DIVERS 256 70 420 glu t ala t traces de citrulline traces d 'arginine n.p 0.16_1.16 n.p n.p IOins de 5%( +) n.p n.p nor1ale n.p n.p n.p absent absent 1ul tiples vacuoles

intracellulaires (graisse?) trans a. noraales glycélie nor1ale bilirubine nonale :

---·---

-80-DONNEES THERAPEUTIQUES

On distingue 2 grands types de thérapeutique dans le traitement du déficit en CPS I.

- le traitement symptomatique - le traitement étiologique

Les objectifs et les moyens de la thérapeutique peuvent ètre consultés dans la partie "DISCUSSION" de ce travail.

Le but de ce résumé est d'indiquer les résultats des différents traitements sur l'ensemble des patients que nous avons recensé.

1 - TRAITEMENT SYMPTOMATIQUE :

1 - La ventilation

Utilisée pour 3 enfants atteints de la forme néonatale (MANT AGOS, GRAF, SUZUKI).

Les 3 enfants sont décédés.

2 - La dialyse péritonéale Utilisée dans 3 cas :

- 2 sont décédés (WALSER. GRAF) - le 3ème est en vie à 14 mois (SALLE)

-82-3 -

L'exanguinotransfusion Utilisée dans 2 cas (MANT AGOS no 2. GRAF)

Les 2 enfants sont decédés.

4 - La réhydratation glucosée Utilisée dans 3 cas (MANT AGOS n' 2, GRAF, SALLE). Deux enfants sont décédés, le 3éme est en vie à 14 mois.

5 - La restriction hydrique (traitement de l'oedème cérébral)

Aucune des publications n'en fait état.

6 - Traitement barbiturique

Utilisé dans 6 cas dont 1 associé à la phénytoïne et l'autre à la carbamazépine.

On n'observe qu'un seul décès (MANT AGOS).

7 - Traitement par diazepam

Utilisé dans 2 cas, l'un est décédé ( LAMBOTTE), l'autre est en vie à

II -TRAITEMENT ETIOLOGIQUE

1 - La restriction protéique Elle peut aller de 0,6 g/kg/j à 2 g/kg/j.

On note 2 décès sur les 11 enfants mis sous régime. 2 - Alpha cétoanalogues

Une seule publication (KLINE) le rapporte : l'evolution n·est pas précisée.

3-

L'arginine

Utilisée dans 4 cas, on observe 2 décès (WALSER et GRAF), une évolution non précisée (KLINE), un patient en vie

a

33

ans (CALL).

4 - La citrulline

Utilisée dans un seul cas (V AN DE BOR), l'enfant est en vie à 15 mois.

5 -

Le benzoate de sodium

Utilisé dans 3 cas (V AN DE BOR. GRAF et CALL) on ne relève qu'un seul décès (GRAF).

6 - Le phénylacétate de sodium

Utilisé dans un cas (V AN DE BOR). après arrêt du benzoate de sodium. L'enfant est en bonne santé à 15 mois.

-84-7 - Folates et pyridoxine

CONCLUSION

En 1987, le traitement contre l'hyperammoniémie est encore loin

d'être satisfaisant. L'examen des différentes tentat19e.s indique que

le schéma thérapeutique le plus satisfaisant est celui qui associe restriction protéique, benzoate de sodium, phénylacétate de sodium et arginine et/ou citrulline.

D'après Batschaw (5) l'arme la plus efficace sera le diagnostic

anténatal non pas sur amniocytes, car l'activité CPS I n'y est pas exprimée, mais sur hépatocytes foetaux dans les cas retrouvés dans les familles à risque.

-86-données thérapeutiques des observations de déficit en CPS

LAMBOTT! MANT AGOS ( 1) MANTAGOS(2) VAH G!NNIP

:

---

: ---~--~--- :

---

:

---

:

---: TRAil'iHEHT SY!!P'fOHATIQUE ventilation dialyse péritonéale exsanguinotransfusion réhydratation glucosée restriction hydrique barbiturique diazepaJ :TRAIIEHENT ETIOLOGIQUE a cétoanalogues arginine citrulline benzoate de sodiua pbénylacétate de sodiua folates pyridoxine :restriction proteique :!VOLUfiOO n.p n.p n.p n.p n.p n.p n.p n.p n.p non non non non non + : MORT A 9 JOURS + n.p n.p n.p n.p n.p non non non non non non n.p : MORT A 56 HEURES n.p n.p n.p n.p + n.p + n.p n.p n.p n.p n.p n.p n.p n.p n.p non n.p non n.p non n.p non n.p non n.p non n.p n.p n.p

: I[IRT A 96 HEURES : MORT A 2 JOURS

---données thérapeutiques des observations de déficit en CPS

HOOGEHRAD(2) WAI.SER VAN DE BOR OHTAIŒ(l)

.

:---

:

---

:

---

:

---

:

---: !RAITEMENT SYHPTOfiATIOOP---: ventilation dialyse péritonéale exsanguinotransfusion réhydratation glucosée restriction hydrique barbiturique diazepaJ :TRAITEMENT ETIOLOGIQUE a cétoanalogues arginine citrulline benzoate de sodiua phénylacétate de sodiua folates pyridorine :restriction proteique :EVOLUTION non non non non non non non non non non non non 2g/kg/j : en vie à 4 ans et 6 aois

n.p n.p n.p n.p n.p n.p n.p + non non non non non l.lg/kg/j : MORT A 5 MOIS n.p n.p n.p n.p n.p n.p n.p n.p n.p n.p n.p n.p n.p n.p non n.p non n.p luole/kg/j n.p : 250ag/kg/30 'puis stoppée n.p 12Sag/kg/ j n.p

non n.p

non n.p

: 0.6g/kg/j puis n.p

: en vie à 15 10is : MORT A 40 JOURS