رضخل جاحلا دیــــــــــــــــقعلا ةـــــــــــعماج – ةنـــتاب ك ـــــ یل ــــ ة علا ـــــ ل ــــــــ مو مسق ةداملا مولــــــع عرــف : ءاـیمیك جرختلا ةركذم ف ریتسجاملا ةداهش لینل ءایمیكلا ي صـــصخت : یمیك ــــــ ةيوضع ءا ةبلاطلا دادعإ : ةيروــص نوــــــــشوز ناونع تحت : ةشقانملا ةنجل : دلاخ نب دمحم لا ذاتسأ ت ع يلاعلا ميل اسيئر ةنتاب ةعماج تاكرح ةنيسح ةذاتسأ ةرضاحم ةفرشم ةنتاب ةعماج ريصقل مساقلب نحتمم يلاعلا ميلعتلا ذاتسأ ةبانع ةعماج يديرد ىولس ةنحتمم ةرضاحم ةذاتسأ ةنتاب ةعماج رديوق نب ديمحلا دبع ذاتسأ رضاحم ةنتاب ةعماج نحتمم ةشقانملا خيرات : 91 / 91 / 1192
ETUDE DES REACTIONS A TROIS COMPOSES DE TYPE BIGINELLI ET HANTZSCH APPLICATION A LA SYNTHESE DES DERIVES DE LA 3,4-DIHYDROPYRIMIDINONE ET LA
ملع لا مهللا ،نيملأا دعولا قداصلا دمحم انديس ىلع ملاسلاو ةلاصلاو ،نيملاعلا بر لله دمحلا قحلا انرأو ،املع اندزو انتملع امب انعفناو انعفني ام انملع مهللا ،ميكحلا ميلعلا تنأ كنإ انتملع ام لاإ انل ب لطابلا انرأو ،هعابتا انقزراو ًاقح ،هنسحأ نوعبتيف لوقلا نوعمتسي نمم انلعجاو ،هبانتجا انقزراو ًلاطا نيحلاصلا كدابع يف كتمحرب انلخدأو . تقفو هلضفبو تلكوت هيلعف ريدقلا يلعلا للها ركشأ ءيش لك لبقو لاوأ . ربخمب لمعلا اذه زاجنا مت ةيوضعلا ءايميكلا ا فارشإ تحت ةنتاب ةعماجب ا ةذاتسلأ تاكرح ةلضافل ةنتاب ةعماجب ةرضاحم ةذاتسأ ةنيسح يتلا مدقتأ اهل تناك يتلا عطقنملا ريغ نانتملااو رفاولا ركشلاب اهتاهيجوت لضفب يقيرط يل ءاضأ يذلا ساربنلا حئاصنلاو ةميقلا لمعلا اذه زاجنلإ . نم لكل لوصوملا ركشلاب مدقتأ امك دلاخ نب دمحم ةعماجب يلاعلا ميلعتلا ذاتسأ هلبقت ىلع ةنتاب ،ةشقانملا ةنجل ةسائر مساقلب ريصقل ةبانع ةعماج يلاعلا ميلعتلا ذاتسأ ، ةرضاحم ةذاتسأ ىولس يديرد ةنتاب ةعماجب ديجملا دبع رديوق نب و ةنتاب ةعماج رضاحم ذاتسأ بق ىلع مهلو لمعلا اذه ءارث او ةشقانم . ذاتسلأا ىلإ نانتملإاو ريدقتلا لكو Patrick Pale اسنرف غروبسارتس ةعماج ءايميكلا ةيلكب ليلحتلا ةصاخ ةميقلا هتادعاسمل RMN لمعلا اذه زاجنلإ تلاعافتملاب انديوزتو . مدقتأ امك تب ركش ةصلاخلا يتا ا عيمجل ةذاتسلأ يساردلا يراوشم يف ،رامع يبيد ركذلاب صخأو أ ،دولوم يحي ،ةدامح ةباح ،فيرشلا دمحم ناكرب كوربم شيقد ، توب جما ه ةكوربم ةيزوف بيطلا ، نب ، يناورم ةعيبر ةسنلآا ،ةلبع نومح ةديسلا ،حلاصلا ةدامح ةدياتوب ةنيسحو . ةبيطلا ةملكلاب ولو يندعاس نم لكل اركش
هإ ــــــــــــــــــــــــــــــــــــــ ءاد تلا ازمر نيميركلا يدلاو ىلإ ءاطعلاو ةيحض ... ليمجلاب انافرع اوخأو يتاوخأ ىلإ ةصاخ ي .... ... ... ،ةحيلص ،حابص قوراف ،ةيدان دمحأ ، يتاوخأ ءانبأ ىلإ ياوخأو ةصاخ ... ا ةماسأ ،ميهارب يجوز ىلإ ... لمعلا اذه ءانثأ هربصو هرودب افارتعا زيزعلا ينبإ ىلإ ... سنأ دمحم مكلف نافرعلا ليمجو ركشلا ليزج ينم
تارصتخملا AcOH Ar BF4- BMIm BPH cmmim Cat. CAN CCM DBSA DFT DHP DHPEE DHPM acide acétique aryl tétrafluorure de bore 1-n-butyl-3-méthylimidazolium hyperplasie prostatique bénigne
1-carboxyméthyl-3-méthylimidazolium catalyseur
nitrate d'ammonium cérique chromatographie sur couche mince p-dodécylbenzènesulfonique théorie fonctionnelle de densité dihydropyridine
dihydropyridine éthyl ester dihydropyrimidinone كيتسأ ضمح ليرأ ورويلف يعابر ر لا ب رو 1 -ليتوب -3 -م ليث مويلوزاديمإ ديمحلا اتاتسوربلا مخضت 1 ليثم يسكوبرك -3 -م مويلوزاديمإ ليث زفحم كيريس موينملأا تارتن يفارغوتامورك لا ةقبط لا ةقيقر نازنب ةيراشع ةقلح اراب كينوفلوس ةيرظنلا ءايميكلا تاباسح نيديريبورديه يئانث نيديريبورديه يئانث رتسأ ليثيإ يئانث نونيديميريبورديه DMF Et EtOH h HBV Hmim IR Me MW min PF6- Ph PPA ppm RMC N, N- diméthylformamide éthyl éthanol heure virus de l'hépatite b 1-méthylimidazolium infrarouge méthyl microonde minute hexafluorure de phosphore phényl
acide phényl phosphonique parties par million
réaction multicomposant ليثم يئانث ديمامروف N،N ليثيإ لوناثيإ ةعاس يسوريفلا دبكلا يب 1 -مويلوزاديمإ ليثم ءارمحلا تحت ةعشأ ليثم فيووركيملا عاعشإ ةقيقد ورويلف يسادس لا ر روفسوف يف لين كينوفسوف لينيف ضمح نويلملا نم ءزج لا ددعتم لعافت تلاعافتم
T.a. TBAB TFA T.fus. THF Tfa TMSCl Ts température ambiante tétrabutylammoniumbromide acide trifluoroacétique point de fusion tetrahydrofurane triflouroacetate chlorure de triméthylsilane tosyl ةفرغلا ةرارح ةجرد موينومأ ليتويب يعابر ديمورب كيتيسأرويلف يثلاث ضمح راهصنلإا ةجرد ناروفورديه يعابر يسأورويلف يثلاث ت تا نلايس ليثيم يثلاث ديرولك ليزوت
ةيلاتلا ةزهجلأا تلمعتسا زجنملا لمعلا ءانثأ : نوتوربلل يسيطانغملا يوونلا نينرلا RMN : فايطأ طانغملا يوونلا نينرلا ي يس RMN H 1 و C 11 م ــــــ ن عونلا BRUCKER MHz 300 اسنرف غروبسارتس ةعماج ءايميكلا ةيلكب . لإا كلا حايزن ي طعم يئايم ى ملا نم ءزجلاب نويل (ppm ) . نلايسلا ليثم يعابرلا ( (TMS يلخاد عجرمك ، لمعتسا امك (CDCl3) ملا انتابكرم لكل بيذمك ةرضح . زتراهلاب جوازتلا تباوث تسيق (Hz) . * ـــلا يف ةيلاتلا تارصتخملا تلمعتسا RMN1H : s : ةيداحا ةراشإ s.l : ةيداحا ةراشإ ةضيرع dd : ةيئانث ــ ةيئانث ةراشإ q : ةيعابر ةراشإ t : ةيثلاث ةراشإ m : ةفعاضم ةراشإ td : ةيثلاث ةراشإ -ةيئانث ءارمحلا تحت ةعشلاا فايطلاا IR : عون نم لمعتسملا زاهجلا Shimadzu IR-470 ةنتاب ةعماجب ءايميكلا ربخمب ، لامعتسم أ ــلا صارق KBr ةلاح يف تابكرملا ةرضحملا ةبلص . صاصتملاا زازتهإ ــلاب cm-1 . ةجرد راهصنلاا : سيق يف راهصنلاا ةجرد ت زاهج ةطساوب ةيرعشلا بيبانلاا BUCHI B-545 ةينقتلا ةقيرطلا : لصف متت تابكرملا أ اهتيقنت و إ ةرولبلا ةداعإ قيرط نع ام أ دومع لامعتسا و اموركلا ايفارغوت سيليسلا ملاه لامعتسم (gel de silice) Merck 60 ( 012 -022 Mesh .)
ةمدقملا ةماعلا ... ... .... ... ... .. ... ... ... . 1 لصفلا لولأا : عافت ـــــــــ ل Biginelli I -1 -ةمدقم ... . ... .... .. ... ... .. 3 I -2 لعافـت Biginelli . ... .. 3 I -3 لـعافــت ةيـــــــلآ Biginelli ... ... ... ... ... 4 I -3 -1 -ةيضرف Folkers و Johnson ( 1133 ) ... ... .. ... . .. ... 4 I -3 -2 -ةيضرف Sweet و Fissekis ( 1193 ) ... . ... 5 I -3 -3 -ةيضرف O. Kappe ( 1119 ...) ... . ... ... .. 6 I -4 -ـنلا ـ ـجوــلوـيـبلا طاش تابكرمل ي 4،3 -اهتاقتشمو نونيديميريبورديه يئانث ... .. .... 9 I -5 لعافت طورش نيسحت Biginelli ... 14 I -5 -1 -لا فحم تاز تابكرملا ريضحتل ةلمعتسملا 4،3 -نونيديميريبورديه يئانث .. . ... ... 15 I -5 -1 -1 أ مـح ا ـشنورب ض دتــ .... ... ... .... ... ... 15 I -5 -1 -2 أ مح ا يوــل ض سـ . ... ... ... 18 I -5 -1 -2 -1 -ــملا تاـــــنيجوــلاه نداعـ ... ... ... . ... 18 I -5 -1 -2 -2 -نداعـــــملا تلاــــــفيرت ... ... ... 2 2 I -5 -1 -2 -3 -ــمأ ىرـــــخأ حلاـــــ ... ... 23 I -5 -2 -وركيملا عاعشإ فيو ( رصقلا ةيهانتملا تاجوملا ) ... .. ... .. 26 I -5 -3 -ريضحتلا لع ى بلص حطس ... ... ... ... .. 28
يناثلا لصفلا : عافـت ـــــــ ل Hantzsch II -1 ةمدقم ... ... ... . ... 33 II -2 لعافـت Hantzsch ... . .... ... .. 33 II -3 لــعاـــفت ةيــــــــــــلآ Hantzsch ... .. ... .. .. 34 II -4 يجولويبلا طاشنلا تابكرمل 4،1 -نيديريبورديه يئانث اهتاقتشمو ... . .. .. .. .. 35 II -5 لعافت طورش نيسحت Hantzsch ... ... ... ... . ... .. 41 ثلا لصفلا ثلا : ةشقانملا و جئاتنلا III -1 ا تابكرمل 4،3 -نونيديميريبورديه يئانث ... ... ... .. ... . ... 43 III -1 -1 -لعاـــــــفتلا طورـــــش ةسارد ... . ... . 43 III -1 -2 -لعاـــــــفتلا طورـــــش ميمـــعت ... ... .. .... . ... 44 III -1 -3 -لعافـــــــتلا ةـــــــيــلآ ... . ... 46 III -1 -4 -يفيطلا ليلحتلا ... ... . ... 47 III -1 -4 -1 ءارمحلا تحت ةعشلأ صاصتملاا فيط IR ... . ... 48 III -1 -4 -2 نوتوربلل يسيطانغملا يوونلا نينرلا فيط RMN 1H ... .. .. ... 48 III -1 -4 -3 -لا فيط نوبركلل يسيطانغملا يوونلا نينر RMN 13C ... .. .... 49 III -1 -5 -ةــصلاـــخ ... 54 III -2 ا تابكرمل 4،1 -نيديريبورديه يئانث ... .. ... .. . .. ... . ... 55 III -2 -1 -لعافـــــــتلا ةـــــــيــلآ ... . ... 56
III -2 -2 -1 عشلأل صاصتملاا فيط ءارمحلا تحت ة IR … ... ... .. ... 58 III -2 -2 -2 -نغملا يوونلا نينرلا فيط ا نيتوربلل يسيط RMN 1H ... ... . . .. . ... 58 III -2 -2 -3 -ا فيط نوبركلل يسيطانغملا يوونلا نينرل RMN 13C ... . .... .. .... 59 III -2 -3 -ةصلاخ ... ... ... ... 62 لا لصفلا عبار : يلمعلا بناجلا IV -1 -ساحنلا تلايزوت زفحملا ريضحت ... 63 IV -2 تاقتشم ريضحت 4،3 نونيديميريبورديه يئانث ... . ... ... . ... .. . ... . ... 63 IV -3 تاقتشم ريضحت 4،1 -نيديريبورديه يئانث ... . ... ... .. ... ... . .... 97 عجارملا ... ... ... ... ... 79 ةصلاخلا ةماعلا ... . ... ... ... ... ... .... 15 صخلملا قحلملا
ةــــــــــمدقملا
ةــــــــــماعلا
1 ملا ـــ قـ ـ مد ــــــ علا ة ــــ ما ــــــــــ ة م ـ ن ـ ا تم حم ا م م ا ت م ت ج ا و ي سم عضعلي ايم م اعم حت نأ ذ عثك ي ع وحت ام بك م ج ا و ، عح ب صأ ـ م ه عب تي يع تتي ت او م فتي اه ام ممضت ه م ام بك م و ما حوي هععنم عضعلي ت ،ج نع م امف ص اضي ج بم م لض ت عم تم ا م جم . ج م بي ت جياه ي م بت هع ب ذ ني نأ ؤ ج م ع وحتيت ي ذكت عتع ض ي أب معج جح ي ت جئعبيمب ضت جفولت لـ . عم تم او م فتي ام ايت ذ ب ت تي او م فتي ذ ا أ ه مت ام بك ضي ( RMC ) م ح ت ا ن ات ت تي (one-pot) ت و ما حيمب ض ت م ج عنم تا ا ام بك ج عيم ج ع اياعب ج عيم ت ، ت ذ هع ب ه م م لت م جا او م فتي Biginelli ع وحت يون ه م ات مذ ي ج ع وحي ام بك ضي ج عتتزلآ 3،4 نم ن لض ت ت تي ت نان م عض عبت مع ا عم وم ، اع يملي ا م م ا عم وضك م عتلبي ام في ت نم ي ا عموم ، ذكت ك عموض ا وي مت عفي مبلي مهتي B . م و أ م جا م ضك م لت Hantzsch عن تي ام بك ضي 3،4 ه م عبت مع نم ن جو ي متت ت تي م ل ي س مي ، و ي ، ،ق جو يت مي يغض عمفت . ج عض يي ظن ذ هي ج ع اياعبي وحي ام ج عتتزلآ ت م نض ل ض ي ذ مو ن ه م ب ب ضت ج م م ع وحتي ج عب جتي ت شي ي ذ ام بك ضي م لت ه Biginelli ت Hantzsch م م فحم ممض ت ممب م حني او زا ت Cu(OTs)2 . ا وم ع اأ م ضك هعو م فتي ه ذ ل ب ه م يمض ت م م ي فحضي ذ م ا تن م ت ولم ع ت جئعبوي . ج حت ذ ض ت ج مم جمم ـ ـم يإ ج ب أ ج صونت ما ـ ج مم . مت ل ـ في هض وت ، ي ج م مي ج ع اعوبعب ل مفتي Biginelli ا عح امبك ـ ضوي ج ع اياعبي ام م شني ا أ 3،4 -نان م عض عبت مع نم ن ز ـ بأت ذهـي جوض ت ضي ا فحـضي ملتي .
2 م مأ ام ثي ل ـ في : لض شع ظني ؤ امجي ل مفتي م Hantzsch ام م شني ن بت ج ع اياعبي ي ام بك ضو 3،4 ا أت ه م عبت مع نم ن جوض ت ضي ا فحضي ذ ل مفتي . م ضنعب يمثي ل في ج عو مفتي ت شي ج م ع يإ م ن ت م لتي Biginelli ع وحتي م هعو ل حتضي نم تني ج ش منم ذ كت امبك ـ م 3،4 نم ن عبت مع نان م عض من ض م ضك ، ج عب جتي ت شي عب تب م هعو ل حتضي نم تني ج بم ي م لتي Hantzsch ام بك ضي عن تي 3،4 -ه م عبت مع نم ن م ، ج عنمعضعلي ج عنبي و تي ج عفعك م ع ام ع م و عم ضت مب IR ، RMN1H13C . ب ي ل في عنأ هض وت وض ي ؤ امجي عح ا ش ج عب جتي ق ي وتتم ي جوض ت ضي ام وحي هم امبك ضي ذ عوحت ع ي جعتتزلآ ج امجتض .
لا
لولأا لصف
لعا فت
Biginelli
3 I -1 -قم ـــــــ ةمد ةصلختسملا داوملا نم اريثك دافتساو ةعيبطلا يف دجوي ام ناسنلإا لغتسا مدقلا ذنم تاتابنلا نم ةصاخ . ةيوضعلا تابكرملا نا ةليوط ةرتفل دقتعي ناك ثيح لا لوصحلا نكمي يحلا نئاكلا لخاد لاإ عنصت لاو ةعيبطلا نم لاإ اهيلع . ملاعلا ماق امدنع نكل ديوسلا ي Scheele ةنس 6771 ب ركسلا ةجلاعمب يوضع ضماح ىلع لصحو كيرتنلا ضماح نهرب ايربخم ةيوضعلا داوملا جاتنإ ةيناكمإ ىلع يحلا نئاكلا ىلع دامتعلاا نود . اهنيب نم ةديدج تلاعافت نع ثحبلا صرف ءاملعلل حاتأ مهملا روطتلا اذه نا عافت ل Biginelli تابكرملا ددعتم . I -2 ت ــــ ـ عاف ــ ل Biginelli ماع يف 6981 يلاطيلإا ملاعلا حرتقا Pietro Biginelli فثاكت تابكرم ريضحتل ةزفحملا ةسناجتملا ريغ ةيتوزآ ةيقلح ضمحب كيرولكورديه ، ثيح ثلاث نيب فثاكتلا اذه متي ديهدلأ تابكرم ) 1 ( و أ سأ وتيس يت ليثيلإا تا ( 2 ) ايرويلا و ( 3 ) ، لولحم يف لوناثيلإا . نخسي ح طيلخلا ــ غلا ىت ـ نايل لوصحلل ع ـ تابكرم ىل 3،1 -نث ـ يه يئا ـــ نونيديميريبورد ( 4 ) 6 ( ططخم 1 ) . H3C OCH2CH3 O O + H2N NH2 Ar H O O N H NH H3C H3CH2CO O Ar O EtOH reflux (2) (1) (3) (4) HCl ططخملا 1
4 I -3 -لآ ـــــــ ةي لعافت Biginelli ل لررررررعافت ةرررررريلآ ىررررررلع آرررررررعتل Biginelli تزررررررجنأ ةدررررررع ثوررررررحبو تاررررررسارد ىلإ تلصوت ةريثك ةدع تاضارتفا اهمهأ نم : I -3 -1 -ةيضرف Folkers و Johnson ( 1333 ) ةنرررررررررس يرررررررررف 6811 مارررررررررق ، Folkers و Johnson 2 فل ةرررررررررلواحم لوةرررررررررب مررررررررره ىلإ لوصولل ةحيحصلا ةقيرطلا 3،1 -نونيديميريبورديه يئانث . تاررررربكرم لكررررر ت ىرررررلإ يد ررررري يذرررررلا طيرررررسولا دررررريدحتل ةلرررررصفم ةرررررسارد ترررررمت ثررررريح DHPM . رجإب اوماقف نيب يضمح طسو يف تلاعافت ةدع ءا : ديهدللأا ( 1 ) و α ، β رتسأ وتيس ( 2 .) ديهدللأا ( 1 ) عم ايرويلا ( 3 .) ايرويلا ( 3 ) عم α ، β رتسأ وتيس ( 2 .) اورررررر حلا دررررررقلو طيررررررسولا نأ ( 5 ) لررررررعافت نررررررع فتاررررررنلا ( 1 + 3 ) درررررريحولا طيررررررسولا ورررررره كررررررررر ت ىرررررررررلإ يد ررررررررري يذرررررررررلا ل DHPM ، نيررررررررررخ ا نيطيرررررررررسولا ارررررررررمأ ( 6 ) و ( 7 ) نيلكرررررر تملا لررررررعافت نررررررم ( 2 + 3 ) و ( 1 + 2 ) يلاوررررررتلا ىررررررلع اررررررنكمي لا ن نررررررم لوررررررصولا ىررررررررلإ تارررررررربكرم لكرررررررر ت DHPM طيررررررررسولا نلأ اذررررررررهو ( 6 ) ىررررررررلإ ةلوهررررررررسب رررررررريمتي ، لارررررطنلاا تاررررربكرم ارررررمأ طيرررررسولا ( 7 ) اررررريرويلا عرررررم لرررررعافتي لا رررررنلأ رررررسم رقت ادرررررج لعافتلا اذه آورظ لظ يف . ( ططخملا 2 )
5 CH3 H3CH2CO O O + H2N H2N Ar H O O N H N H3C H3CH2CO O H Ar O (1) (3) DHPM (2) (1 + 3) HN NH2 O H N Ar NH2 O (2 + 3) (1 + 2) NH H2N O NH2 NH2 O OCH2CH3 H3C O H3C H3CH2CO O O + (3) (2) Hydrolyse ne réagit pas (4) (5) (6) (7) H2N H2N O (2) H3CH2CO OCH2CH3 O O Ar لا ططــخم 2 I -3 -2 -ةيضرف Sweet و Fissekis ( 1373 ) ةنس يف 6871 ، حرتقا Sweet و Fissekis 3 ةفلتخم ةيلآ نع ةقباسلا ثيح ضرتفا ا عينصت نأ تابكرم DHPM ب رمت ت ـ لك لا طيسو لا نويتاكوبرك ي ( 8 ) ، نع فتانلا لعافت ديهدللأا ( 1 ) و α ، β رتسأ وتيس ( 2 ) نم اقلاطنا لأ ـ ود سو يف ل ـ يضمح ط . ( ططخملا 3 )
6 ArCHO H3C H3CH2CO O O (1) + (2) i ii Aldol H CH H H3C O Ar OH2 -H2O CH H H3C O Ar (8) H CH H3C O Ar H H3C O Ar ii H i NH H2N O -H2O N H NH Ar H3C O (4) (3) H2N H2N O O H3CH2CO O H3CH2CO O H3CH2CO O H3CH2CO O H3CH2CO لا خم ـ طط 3 I -3 -3 -ةيضرف O. Kappe ( 1337 ) دمتعإ Kappe 3 ىلع يسيطانغملا يوونلا نينرلا ةيفايطم ةينقت RMN H1/ C13 نم لجأ ةسارد ةيلآ لعافت Biginelli . ه يف اهيلع لوصحلا مت يتلا فئاتنلا ترهظأ ثيح اذهل ةيسيئرلا ةوطخلا نأ ةساردلا هذ ينويلأا طيسولا لك ت وه لعافتلا N -موينميليسأ ( 3 ) يرويلاو ديهدللأا نيب ا. ( لا ططخم 4 )
7 H O H2N NH2 O OH HN O NH2 H HN O NH2 H -H2O - H H3C O -H2O N H NH H3C O H H2N NH2 O NH NH2 NH NH2 O O (9) (3) (1) (4) (2) O H3CH2CO O H3CH2CO NH H3CH2CO O H3C O O H2N ملا خ ـ طط 4 و للاخ تاونسلا ةريخلأا ديكةت مت ئاتنلا ف لصحتملا اهيلع نم آرط Kappe كلذ و ب لامعتسا تاباسح ءايميكلا ةير نلا 5 .(DFT) I -4
-نلا
ــ
بلا طاش
ـي
ـ
لو
ــ
جو
ـ
ي
تابكرمل
4،3
-نونيديميريبورديه يئانث
اهتاقتشمو
ـ ت ـــــ ملا لك ـــــ تابكر 3،1 -ث ـــــ يه يئان ـ يبورد ـ يمير ـ نيد ـ نو اهتاقت مو امسق اماه نم وضعلا تابكرملا ةي . يتلا نم ديدعلا تبثأ ه ا يمهأ ة يلاعفو ةيجلاع ة ةيجولويب لاامعتسا تقلاو لاديصلاو يبطلا لاجملا يف اعساو ن ي 1 ، 7 ، 9 وأ ةيعانطصا تابكرملا هذه تناك ءاوس ةيعيبط . ىلع اهنم ليبس لا ثم لا : نم ةصلختسملا تابكرملا تاناويحلا ةيرحبلا نيدلايزتبلا A ( 10 ) و B ( 11 ) 8 ، 61 ملاو يجلاعلا لاجملا يف ةلمعتس يذلا بثي ط ةطبار ملا صقن سوريف ــــ ةعان gp-20 ايلاخلاب CD4 تابكرملا هذهل ضفخنملا يئيزجلا نزولا لضفب اذهو . 668 N N N H H3C O R2 H H H C7H15 Batzelladine B N H N N H H3C O R2 H H H C9H19 Batzelladine A H3C N NH NH2 O O CH3 (CH2)8 R2= (10) (11) O (CH2)4 H N H2N NH2 امأ بكرملا 5 -( لينوبراك يسكوتيإ ) -1 -ليثيم -3 -( 1 -لينيف يسكورديه ) -3،1 يئانث بورديه نيديميري -2 ( 6 H ) -نويت ، لورتسانوملاب آورعملا ( 12 ) ف ايملاع لوادتم ءاود وه ، و ربتعي نم نيب تابكرملا يتلا تققح ةيلاعف ةريبك ناطرسلا جلاع يف 62 تيلاعف نمكت ثيح ، طيبثت يف ةيلخلل يطيخلا ماسقنلإا ةيلمع ثودح نع لو سملا نيزينيكلا ميزنإ . N NH H3C S O O OH CH3 H3C (S)-Monastrol ( 12 )
9 نأ امك تابكرملا ) SW02 13 ( و MAL3-90 ) 14 ( و ) MAL3-101 15 ( نيب نم لا تابكرم لا ةينونيديميريبورديهيد ( DHPM ) ةعنطصملا اهتيلاعف ىرخلأا يه تتبثأ يتلا ناطرسلا دض . 61 -61 N NH H3C O O O H3C Br N N NH H3C O O O H3C OCH3 O SW02 Br O NH O CH3 O O Ph MAL3-90 (13) (14) N H N CH3 O N O BnO Ph O N H O H3C CH3 Ac O OCH3 O MAL3-101 (15) تابكرملل ةبسنلاب امأ 3،6 -ورديه يئانث نيبيديفين لثم نيديريب ( 16 ) ةفورعملا تاداضمب تاراسم مويسلاكلا ربتعت ابيرقت ف ةيساسأ ــــ ع ي ـــ جلا مدلا طغض عافترا ، ن بارطضا ـــ م ضبن ةيردصلا ةحبذلاو بلقلا ةنس اهلامعتسا أدب ذنم اذهو 6875 . 67
10 N H H3COOC H3C CH3 nifedipine NO2 O OCH3 ( 16 ) دقو نكمت ثحابلا Khanina هودعاسمو 69 ةنس 1978 نم ت ريضح بكرملا ( 17 ) وذ لا ةيلاعف لا ةديج دض ضارمأ ةيومدلا ةيعولأاو بلقلا . N H NH H3C O O N H Ph O ( 17 ) و نيب نم تلاثامم لأا ـل از يئانث نيديريبورديه دجن SQ-32926 ( 18 ) ، SQ-32547 ( 13 ) يتلا ست لمعت مدلا طغض عافتراو بلقلا ضارمأ جلاعل نم لضفأ تلاثامم ةينيديريبورديهلا اه ( DHP ) . 68 -26
11 N H N H3C S O O O O H3C CH3 SQ 32547 CF3 N F N H N H3C O O O NO2 O NH2 H3C CH3 SQ 32 926 (18) (19) امأ Mokale N. هودعاسمو 66 ، 21 ، 22 ماق ــــــ او يضحتب ـــ س ر ـ سل ـل ـ م ة ــ عون نم تابكرملا ن ضمح 1 -( 3،1 -لادبتسلإا يئانث -2 -وسكوأويث -3،1،2،6 نيديميريبورديه يعابر -5 -ليإ ) كيوونابورب يتلا باهتللاا دض اهتيلاعف رابتخا مت ، تابكرملا ترهظةف ( 20 -22 ) اهنأ ةيلاعف رثكأ . N H NH HOOC OCH3 OCH3 H3CO H3C S (21) N H NH HOOC R S R=H, CH3 (20) O
12 N H NH HOOC R S OH R=H, OCH3 (22) امك ا نكمي معتس ا ل تابكرملا DHPM ك قتسم تاداضم افلأ تلاب -6 مخضت جلاعل ةيلانيردلأا ديمحلا اتاتسوربلا 21 (BPH) ، لاجرلا دنع عئاش ضرم وهو . 23 دادسنا ضارعأ رثكأ نمو ةناثملا . 25 تمت ةسارد كانهو يحلا نئاكلا جراخ ( in vitro ) ؛ تبثأ ت نأ بكرملا SNAP6201 ( 23 ) وذ داضمك ةيلاع ةيئاقتنا افلأ تلابقتسم -6 و ثآ نودب را تلاضع ىلع ايلاح ةيبناج نيزوزاريتـلا سكع ،بلقلا ( 24 ) لمعتسي يئاقتناريغ ءاود جلاعل لا اذه مخضت . 21 ، 27 N N H3CO H3CO NH2 N N O O Terazosine (24) N N Et H N H O O O N F F H2N COOCH3 Ph SNAP6201 (23)
13 نيبكرملا اذكو ( 25 ) 29 ، ( 26 ) 28 هل بكرملل ةيئاقتنلإاو با تلا سفن ام ( 23 ) . N H N H3C O O H3CO F N H (CH2)3 F N O N CONH2 (25) N H N O F N H (CH2)3 F N O N CONH2 (26) O O ك رررررررم درررررررجوت ا تاررررررريلاعف ةررررررريجولويب ـرررررررل ىررررررررخأ 1 ، 3 -نونيدررررررريميريبورديه يئارررررررنث لا ةيمهأ لقت نع لا ةيجولويبلا تايلاعف ركذلا ةفلاس يلاتلا لودجلا يف ةصخلم : لودجلا 1 يجولويبلا طاشنلا بكرملا عجرملا ةدسكلأا تاداضم ايرلايفلا تاداضم N H NH O H3C O Ph O (27) N H N O H3C O H3C S F C5H11 (28) 11 16
14 I -5 لعافت طورش نيسحت Biginelli ل ةيجولويبلا تايلاعفلل ار ن تابكرم DHPM اذكو ةوطخ يف اهريضحت ةلوهس ةدحاو ( one- pot ) اهعينصتب نيثحابلا مامتها دادزا . دقف ثوحب ةدع تيرجأ 15 ةساردل فثاكت Biginelli نيسحت لجأ نم لعافتلا طورش اهنيب نم دودرملاو ملا رييغت كيرولكورديه ضمح لامعتسا نأ ثيح زفح يف زكرملا ايريتكبلا تاداضم يرلاملا تاداضم ا باهتللاا تاداضم يسوريفلا دبكلا B N H NH H3C O O O CH3 CH3 H3C (29) N NH H3C O O O O N N O NO2 O NH CH3 DMT 3024 (30) N H N F N H3C H3C O Cl (31) 12 11 13
15 ةلمعتسملا تازفحملا نيب نم ،فيعض دودرم ىلإ تدأ ةيكيسلاكلا طور لا ضامحأ دجن ،دت نورب ،سيول ةينويلأا لئاوسلا ةسناجتملا ريغ تازفحملاو . ةيلاتلا ةرقفلا هذه للاخ نمو آوس ىلإ رطتن لا مهأ تازفحم . I -5 -1 -فحملا تاز تسملا تابكرملا ريضحتل ةلمع 4،3 -نونيديميريبورديه يئانث I -5 -1 -1 أ مــــح ــشـنورــب ضا دتـ ضامحأ تلمعتسا دتـ نورب لعافت آا تكا نم لولأا نرقلا يف Biginelli ريضحتل DHPM ثيح ، لدبتسا Folkers هودعاسمو 2 زكرملا كيرولكورديه ضمح ضمحب لا نم اونكمت ثيح ففخملا كيروفلس ىلع لوصح DHPM دودرمب لضفأ تارو نم اهتلتو ، ةفلتخم دت نورب ضامحأ اهيف تلمعتسأ ةريثك . ( ططخملا 5 ) لودجلا يف اهمهأ صخلنو يلاتلا . H2N NH2 O + + Ar H O H3C OC2H5 O O N H NH H3C C2H5O O Ar O H ططخملا 5 لودجلا 2 ضمحلا زيكرتلا / لوم % طورشلا دودرملا / % عجرملا - كينوفلس وديمأ ضمح ( NH2SO3H ) 61 ،بيذملا بايغ Δ 71 -89 11
16 كيروفلس اكيلس ضمح ( H2SO4-SiO2 ) كيروبورويلف ضمح ( HBF4 ) -ضمح كيتيسأورولكلا ( ClCH2CO2H ) -كيتيسأورويلف يثلاث ضمح ( CF3-CO2H ) كينورديتإ ضمح ( C2H8O7P2 ) ضمح كينوفسوفلا لينفلا (PPA) 6 61 10 5 5 61 ،لوناثيلإا Δ ذملا بايغ و بي 35 C° و بيذملا بايغ 81 C° ،بيذملا بايغ Δ THF ، Δ لأا ليرتنوتيس 93 -81 56 -89 37 -89 91 -86 18 -87 15 – 87 17 19 18 31 36 32 و فثاكتل ةسناجتملا ريغ ضامحلأا ضعب مادختسا كلذك مت Biginelli لاثملا ليبس ىلع ضــــــــــمحلا 62 -بــيلوـــم كيروفـــسوفود ( H3PMo12O40 ) يذلا قلا آرط نم امامتها قيرف Heravi 31 ريضحتل تاقت م 3،1 -نونيديميريبورديه يئانث . ( ططخملا 6 ) H3C R2O H2N NH2 X O O +
+ acide 12-molybdophosphorique 2 mol%
N H NH H3C X R1 = Ph-, 4-Me-Ph, 4-Cl-Ph 2-furyl. etc R1 H O X= O, S R1 H R2OOC R2= Me, Et AcOH/ reflux ططخملا 6
17 ثحب قيرف آرط نم ةقيرطلا هذه تروط دقو يناريإ 33 عاعشا لامعتساب وركيملا فيو يف مب بيذملا بايغ نيب حوارتي دودر [ 71 – 81 ] % . ( ططخملا 7 ) H2N NH2 X + + R1 H O X= O, S H3C OC2H5 O O R1 = Ph, 4-MeO-C6H4-, 4-Cl-C6H4-, etc H3PMo12O40 MW(800W), sans solvant N H NH H3C C2H5O O R1 X ططخملا 7 ضمـح اضيأ لمعتساو p-dodécylbenzènesulfonique (DBSA) فرط نم Bigdeli هودعاسمو 35 ريضحتل تاقت م 3،1 ءاملا يف نونيديميريبورديه يئانث وأ بايغ بيذملا و قولا يف زفحملا اذه بعلي يحطسلا رتوتلل ضفخمو دت نورب ضمح سفن ت (Surfactant) . ( ططخملا 8 ) R1 R2 H2N NH2 O O O + R3CHO + DBSA 20 mol% N H NH R2 R3 R1 O O R1= CH3, CF3 R2= OCH3, OC2H5, OCH2Ph R3 = C 6H5, 4-OCH3-C6H5, 2-Naphthyl. etc ططخملا 8 يف تلك ي ديج دودرملا ناك نيتلاحلا ا بيذملا بايغ يف ةصاخ . ةنراقملا نيبي يلاتلا لودجلا ةرضحملا تابكرملا ضعبل .
18 لودجلا 3 R1 R 2 R3 ءاملا بيذملا بايغ ا نمزلا دودرمل h % نمزلا دودرملا min % CH3 OCH3 C6H5 CH3 OC2H5 C6H5 CH3 OC2H5 4-MeO-C6H5 CH3 OC2H5 2-Naphthyl 7 90 7 89 8 78 7 69 30 96 30 92 20 80 20 72 I -5 -1 -2 -ـمحأ ــ ــيوــل ضا سـ يتلا تارو نملا نم ريبك ددع رهظ ،نور علاو دحاولا نرقلا ةيادب ذنم تمدختسا سيول ضامحأ عساو لك ب حلامأ وأ تلافيرت ،تانيجولاه لكش ىلع تازفحمك ىرخأ ريضحتل DHPM ريصق نمز يف ديج دودرمب . دجن ةرو نملا لامعلأا مهأ نمو : I -5 -1 -2 -1 -لاه ــ نيجو ـــــ ملا تا ـــ نداع زربأ نم نداعملا تانيجولاه فثاكت زيفحتل لاامعتسا Biginelli دجن لك ــ و تادير : Ni 31 ، In 37 ، V 39 ، Ca 38 ، Cd 51 ، Zn 56 ، Ru 52 ، Mg 51 ، Sb 53 ، La 55 ، Ti 51 ، Si 57 ، Yb 59 ، Ce 58 ، Cu 11 ، Fe 16 ، ... خلإ . ف لمعتسا دق Reddy هودعاسمو 12 موينوكريزلا ريرولكلا يعابر ZrCl4) ) زيكرتب 61 لوم % تابكرم ىلع لصحت و DHPM نيب حوارتي دودرمب [ 91 -87 ] % . ( ططخملا 3 ) + H3C OC2H5 O O R CHO H2N NH2 X + , 4-6h ZrCl4 N H NH H3C C2H5O O R X Ethanol X= O, S R= Ph, 4-NO2-C6H4-, 4-F-C6H4-, 4-Cl-C6H4-, 4-OH-C6H4-, etc ططخملا 3
19 مدختسا امك Pan هودعاسمو 11 ليليسلا ليثيم يثلاث ديرولك ( TMSCl ) تاقت م عانطصلإ DHPM نيب حوارتي ديج دودرمب [ 71 87 ] % . ( ططخملا 10 ) H2N NH2 X + + R1CHO H3C R2 O O N H NH R1 X H3C R2 O (CH3)3SiCl 1-3 h, T.a. DMF/CH3CN 76- 97 % X= O, S R1= aryl, alkyl R2= OC 2H5, CH3 ططخملا 10 نكمتو Sandhu هونواعم و 13 تابكرم ريضحت نم 3،1 يئانث ريغ نونيديميريبورديه عضولا يف ةلدبتسملا 5 عفترم دودرمبو لامعتساب موينيميللأا ديرولك نم نوكتي طيلخ ( AlCl3 ) مويساتوبلا ديدويإ و ( KI ) ليرتنوتيسلأاو زفحمك (CH3CN) بيذمك لعافتل Biginelli تانوتيكلاو ايرويلاو ةيرطعلا تاديهدللأا نيب . ( ططخملا 11 ) H2N NH2 O + + RCHO N H NH R O CH3CN/ reflux CH3 O AlCl3 + KI 82-90% R= aryl ططخملا 11 قباسلا قيرفلا سفن لمعتسا دقو 15 لكزفحمك نم ( CoCl2. 6H2O ) أ و ( MnCl2. 4H2O ) وأ ( SnCl2. 2H2O ) ، و ب اذه نيخستلا وأ يكيسلاكلا تحت عاعشإ ريثةت لا وركيم فيو . دقو عفترم دودرم ىلع اولصحت نأ نيح يف مل لعافتلا نمز دعتي 3 نيخستلا دنع قئاقد فيووركيملاب . ( ططخملا 12 )
20 H2N NH2 O + + H3C R2 O O N H NH R1 O H3C R2 O R1 H O CoCl2. 6H2O or MnCl2. 4H2O or SnCl2. H2O R2= OC2H5, CH3 R1= Ph, 4-(OCH3)C6H4,
2-Furyl, n-Bu, etc.
MWI or CH3CN/ reflux ططخملا 12 قيرفلا اذه لبق نم اهيلع لصحتملا فئاتنلا صخلي يلاتلا لودجلاو . لودجلا 4 نايلغلا / CH3CN MWI زفحملا نمزلا (h) دودرملا % نمزلا (min) دودرملا % 3 – 4 3 – 4 5.5 - 7 72 – 92 67 – 82 72 - 90 2 – 3.5 2 – 3.5 3 - 4 75 – 99 73 – 88 80 - 96 CoCl2. 6H2O MnCl2. 4H2O SnCl2. 2H2O لمعتسا ثيح تانيجولاهلل ىرخأ تازفحم اضيأ تلمعتسأ نداعملا تاديرولك ىلإ ةفاضلإاب Shen هودعاسمو 11 مويرامسلا ديدويإ ( SmI2 ) زيكرتب 21 لوم % م اونكمتو، لوصحلا ن تاقت م ىلع DHPM نيب حوارتي دودرمب [ 12 -85 ] % . ( ططخملا 13 ) + H3C R2 O O R1CHO H2N NH2 X + 20 mol% SmI2 N H NH H3C R2 O R1 X R1 = aryl, alkyl; R2 = OC2H5, CH3; X = O, S 100°C (32 - 95)% ططخملا 13
21 كلذك لوصحلا مت تابكرملا هذه ىلع لبق نم Lier Van هونواعمو 17 يب حوارتي دودرمب ـ ن [ 91 – 89 ] % زفحملا مادختساب لاتنتلا ديمورب ي مو ( V ) ( TaBr5 ) بايغ يف بيذملا . ( ططخملا 14 ) + R1 R2 O O R CHO H2N NH2 X + TaBr5, N H NH R1 R2 O R X X= O, S R= Ph, 4-NO2-C6H4-, 4-Br-C6H4-, 4-F-C6H4-, 4-OH-C6H4-, etc sans solvant 75°C, 40min. -H2O R1= CH3, CF3 R2= OC2H5, OCH2C6H5 ططخملا 14 لعافت زيفحت يف اهتيلاعف نداعملا تاديرولف تتبثأ دقو Biginelli نكمت ثيح Pandiarajan 19 و Chitra 18 ىلع لوصحلا نم DHPM نيب حاورتي عفترم دج دودرمب [ 81 -88 ] % مادختساب 61 لوم % نم لكل ديرولف كلا مويسلا ( CaF2 ) أ لكينلا ديرولف و ( NiF2 ) . ( ططخملا 15 ) + R2 CH3 O O H2N NH2 X + N H NH H3C R2 O X R1 = H, 4-Cl, 4-F, 4-CH3, etc ; R2 = OC2H5, CH3, OiPr; X = O, S R1 CHO R1 1 2 3 4 5 6 1' 2' 3' 4' 5' 6' CaF2 , EtOH, reflux
ou
NiF2 , sans solvant, 60°C
ططخملا 15
22 I -5 -1 -2 -2 -نداعـــــملا تلاــــــفيرت نداعملا تلافيرتلا ربتعت M(CF3SO3)n ةقفرملا ةدعاقلا نلأ ةيوق سيول ضامحأ ( CF3SO3 ) تلافيرت ةدع تلمعتسا دقو ةرقتسم دج فثاكت زيفحتل Biginelli اهنيب نم : مويبراتإ تلافيرت Yb(OTf)3 آرط نم اهمادختسا مت يتلا Dondoni قيرفو 71 يف دوجو THF ةيجولويبلا ةيلاــــعفلا وذ لورــــتسانوــــملا ريضحت نــم اونكمت ثيح ،بيذمك ناطرسلل داضمك . ( ططخملا 16 ) EtOOC H3C O THF, reflux 12h N H NH OH S H3C EtO2C (+/-) Monastrol H2N NH2 S H O HO + Yb(OTf)3 لا ططخم 16 امك ساحنلا تلافيرت تتبثأ Cu(OTf)2 تابكرم ريضحتل اهتيلاعف DHPM زيكرتب 6 لوم % عفترم دج دودرم ناكو . 76 ( ططخملا 17 ) + CHO H2N NH2 O + Cu(OTf)2 , 1mol% N H NH H3C C2H5O O R O CH3CN, T.a. R CH3COCH2CO2C2H5 ططخملا 17 ىرخأ ةهج نمو رضح Shirini هودعاسمو 72 تابكرملا 3،1 -نونيديميريبورديه يئانث مب حوارتي دودر نيب [ 71 -85 ] % سيليسلا تلافيرت لامعتساب ( SiO2(OTf) .) ( ططخملا 18 )
23 S O O CF3 Cl S O O CF3 O + O2Si T. a. O2Si OH + HCl triflate de silice + H3C OR2 O O R1 CHO H2N NH2 X + 90°C triflate de silice N H NH H3C R2O O R1 X sans solvant, R1= Ph, 2-MeOC6H4, 4-ClC6H4, 2-furyl, etc. X= O, S R2= CH3, C2H5 ططخملا 18 I -5 -1 -2 -3 -مأ ـــــــ خأ حلا ـــــ ىر ةدع تلمعتسا تلافيرتلا و تانيجولاهلا حلامأ ىلإ ةفاضإ سيول حلامأ لكش ىلع : تافلس ونيجورديه (HSO4 -) . -تارتن (NO3 -) . تامفلس (NH2SO3 2-) . تارولكرب (ClO4 -) . -تاتيسأ (CH3COO -) . لعافتلا نمزو دودرملا ثيح نم اهمهأ ركذن . ونيجورديه تافلـس (HSO4)n نم لكل Ca ، Zn ، K آرط نم ةمدختسملا ، Niknam هونواعمو 71 زيكرتب 1.5 لوم % ةرارح و بيذملا بايغ يف 81 ةجرد ةيوئم ، ثيح اونكمت تاقت م ىلع لوصحلا نم DHPM نيب حوارتي دودرمب [ 11 -81 ] % ف ـــ ىدعتي لا نمز ي 1 تاعاس . ( ططخملا 19 )
24 H2N NH2 O + + Ar H O H3C R O O N H NH H3C R O Ar O M(HSO4)n sans solvant , 90°C Ar= Ph, 4-Cl-C6H4, 4-CH3-C6H4,..etc R= CH3, OC2H5 ططخملا 19 امك مدختسا Debache هونواعمو 73 لكينلا تارتن Ni(NO3)3 زيكرتب 61 لوم % اذكو صاصرلا تارتن Pb(NO3)3 زيكرتب 5 لوم % و دق يب حوارتي ديج دودرملا ناك ــــــــــ ن [ 11 -81 ] % . ( ططخملا 20 ) + H3C C2H5O O O H2N NH2 X N H NH H3C C2H5O O R X
R= Ph, 2-OCH3-C6H4, 4-OH-C6H4,etc.
R H O X= O,S cat. CH3CN, ططخملا 20 كلذك تاقت م ريضحت مت DHPM نيب حوارتي ديج دودرمب [ 58 -86 ] % مادختساب 6 لوم % ساحنلا تامفلس نم ( Cu(NH2SO3)2 ) يسلأا ضمح دوجو يف بيذمك كيت . 75 ( ططخملا 21 ) + H 2N NH2 X R1 H O R2= OC2H5, CH3 R1= Ph, 2-Furyl, 4-Cl-C6H4-, etc. 1mol% , Cu(NH2SO3)2 H3C OR2 O O + N H NH H3C X X= O, S AcOH, reflux H R1 R2O2C ططخملا 21
25 ةنس 2116 لعافت زيفحت مت Biginelli لامعتساب مويثيللا تارولكرب ( LiClO4 ) لبق نم Yadav هودعاسمو 71 نايلغلا ةرارح ةجرد دنعو يرورض بيذمك ليرتنوتيسأ دوجوب نيب حاورتي دودرملا ناكو [ 75 -81 ] % ، نكمت نيح يف Jing قيرفو 77 لامعتسا يدافت نم لا مادختساب نيخستلاو بيذملا زفحم مويدوصلا تادويرب ( NaIO4 ) نود لا نيخست ريضحتل تابكرملا DHPM م اونكمتو ــ ع لوصحلا ن ـ م ىل ـ يب حوارتي لضفأ دودر ــ ن [ 91 -81 ] % . طور لا هذه نيب ةنراقم نيبي يلاتلا لودجلا . لودجلا 6 ودرملا د (%) نمز لعافتلا (h) لعافتلا طورش زفحملا DHPM بيذملا ةرارحلا 89 96 6 6 CH3CN بيذملا بايغ نايلغلا T.a. LiClO4 NaIO4 N H NH H3C C2H5OOC Ph O 81 83 1 1 CH3CN بيذملا بايغ نايلغلا T.a. LiClO4 NaIO4 N H NH O O H3C C2H5OOC ت ىطعأ لعافت زيفح Biginelli دودرملا ثيح نم ةديج فئاتن تاتيسلأا حلامأ لامعتساب نمزلاو . نكمت دقف Karamat هونواعمو 79 نم زواجتي دودرملا ىلع لوصحلا 91 % يف نمز 1 تاعاس . ( ططخملا 22 ) .
26 O C2H5OOC H3C O H2N H2N O Ar H N H NH H3C C2H5OOC Ar O acétates de métal Ethanol, reflux ططخملا 22 ف ةصخلم اهيلع لصحتملا فئاتنلا لا لودجلا ي يلات : لودجلا 5 ندعملا تاتيسأ دودرملا ( % ) لعافتلا نمز ( h ) Pb(OAc)4 Cr(OAc)3 Ca(OAc)2 Sr(OAc)2 Ni(OAc)2 Zn(OAc)2 Cu(OAc)2 85 84 85 85 83 85 85 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 I -5 -2 -عاعشإ وركيملا فيو ( رصقلا ةيهانتملا تاجوملا ) ملا لثمت وركي فيو ل ةليدب ةقيرط يديلقتلا نخسملا ما نل ( ةرارحلا ) للاخ نمف ، ناردجلا اهتسملام نود سناجتم لك ب تلاعافتلا طيلاخم نخست ،لزاعلا نيخست . ثيح ةلوبقم ةيئاقتنلإا ءاقب عم ظوحلم لك ب لعافتلا نمز ضفخني . لا ايجولونكت سيسةت عجري وركيم فيو ذنمف ،ليلقب ةيناثلا ةيملاعلا برحلا لبق ام ىلإ 6871 لا لمعتسا ، وركيم فيو ةيئاذغلا تاعانصلا يف . يضاملا نرقلا نم تانينامثلا يفو
27 ره ت ةيعانصلاو ةيربخملا تلااجملا يف ثاحبلأا تأدب . يف يئايميك لعافت لوأ ر ن ثيح ماع يف يوضعلا عينصتلا لاجم 6891 لبق نم Gedye . 78 ، 91 لعافت يف ظوحلم لك ب ةينقتلا هذه تمدختسا دق و Biginelli دوجو يف رط ةدعب وأ بيذملا بايغ . دقف مت عينصت تاقت م 3،1 -نونيديميريبورديه يئانث ايريتكبلا تاداضمك ةيجولويب ةيلاعفب م ـــ آرط ن Kidwai 96 ف ةينقتلا هذه لامعتساب ـــ ب بيذملا بايغ ي ـ يب حوارتي دودرم ــــــ ن [ 95 – 82 ] % . ( ططخملا 23 ) R-CHO + + H3C H3C O O H2N C X NH2 X= O, S R= N Cl Cl O O , , , N H NH O H3C H3C X R 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 MW sans solvant ططخملا 23 نكمت امك Liu هودعاسمو 92 تابكرم عانطصا نم 3،1 نونيديميريبورديه يئانث لعافتل ةثلاثلا تلاعافتملل Biginelli عاعشإ تحت زفحملا لامعتساب فيووركيملا Cu(OTf)2 بيذمك لوناثيلإا دوجو يف . ( ططخملا 24 ) + H3C OC2H5 O O R1 CHO H2N NH2 O + 100°C, 1h, MW Cu(OTf)2 N H NH H3C C2H5O O R1 O Ethanol R1= Ph, 2-BrC6H4, 4-ClC6H4, 2-Naphtyl, etc. ططخملا 24
28 تاقت م ىلع لوصحلا مت DHPM حوارتي عفترم دودرمب [ 81 -85 ] % آرط نم Jain هودعاسمو 91 ب يعابر ديمورب زفحملا لامعتساب و موينومأ ليت ( TBAB ) تل ــ يئانث فثاك β -لأا تاديهدل-لأا ،نوتيك ايرويلا ،ةلدبتسملا ةيتامور / ثلا فيو وركيملا ةعشأ تحت ؛ايروي ز تقو يف ةرارحلل ردصمك ىدعتي لا ريصق ينم 1 -3 تابيذملا بايغ يف اذهو قئاقد ةيوضعلا . ( ططخملا 25 ) N H3C H3C H3C CH3 Br TBAB= H O + H3C OC2H5 O O H2N NH2 X + R1
TBAB, sans solvant MWI, 3-4 min N H NH C2H5O O X H3C R1 X= O, S R1= H, 4-NO2, 4-CH3, 4-Cl,
4-OCH3, 4-OH, 4-F, 2-furyl,
C6H4-CH=CH ططخملا 25 I -5 -3 ىلع ريضحتلا بلص حطس امومع بلص حطس ىلع لعافتلا تلاعافتملا دحأ طبتري ثيح ،ةدحاو ةوطخ يف متي ب مث رميلوب آاضي لا طيلخ ىلإ ريخلأا اذه لعافت . ( ططخملا 26 ) A + B AB + AB réactif réactif réactif phase solide phase liquide filtration ططخملا 26
29 تابيذملا لامعتسا نم دحلا ةقيرطلا هذه تازيم نم و ةلوهس حيشرتلاب بكرملا لصف ( بلص / لئاس ) و نم نكمت امك ىرخأ ةرم لامعتسا ةداعإو رميلوبلا عاجرتسا . كررررررر ب لمعترررررررست ةرررررررينقتلا هذررررررره تحبرررررررصأ ةرررررررريخلأا ةرررررررنو ا يرررررررفو دررررررريازتم ل ءارضخلا ءايميكلا يف ةصاخ ( chimie verte ) 93 لعافت ءارجإب ماق نم لوةف Biginelli وه بلص حطس ىلع Wipt و Cunningham 95 ايرويلاب طبترم رميلوب لامعتساب . لاصوتو تابكرم ريضحت ىلإ DHPM دنع ةلدبتسم N 6 عفترم دودرمب . ( ططخملا 27 ) O NH NH2 O O R H O N NH CH3 C2H5O2C OH R O O R= Ph, Ar C2H5O2C CH3 O TFA O Wang Resin لا ططخم 27 دقو نكمت Kappe قيرفو 91 لعافت قيبطت نم اضيأ Biginelli حاجنب بلص حطس ىلع . ليثيلإا تاتيسأوتيسةب طبترم رميلوب مادختساب كلذو . ( ططخملا 28 ) Ar H O NH NH CH3 Ar X TFA O HO H2N NH2 X + X= O, S O H3C O O لا ططخم 28
30 ماق هرودب Sabitha هودعاسم و 7 8 مويريسلا ديسكوا مادختساب ( CeO2 ) رميلوب حطس ىلع ديريب لينيفلا و ني فثاكثل تيلاعف تبثأ يذلا Biginelli دنع بيذمك ءاملا دوجو يف ةرارح 91 ةيوئم ةجرد . ( ططخملا 29 ) R H O N NH R2 R X O R1O H2N NH2 O + R1 R2 O O H 51- 92 % R= Ph, 4-NO2-C6H4-, 4-F-C6H4-, 4-CH3-C6H4-, 4-OCH3-C6H4-,etc R1=OCH3, OC2H5, CH3. R2= CH3, c-Pr cat. / H2O 80°C, 4,5-10h cat.= N N N N N N CeO2 CeO2 CeO2 CeO2 CeO2 CeO2 oxyde de cerium ططخملا 29 فـ نيح ي مدختسا Jetti و هونواعم 8 9 ــــــيلوـب حــطـس ىلع كينوفلس ضمـــــــح رمـــــ Amberlyst 15 DRY لعافتل زفحمك Biginelli لصحتملا تابكرملا دودرم ناكو نيب حوارتي زاتمم اهيلع [ 93 – 82 ] % . ( ططخملا 30 ) + H2N NH2 O + Amberlyst 15 DRY EtOH, reflux R= C6H5, 4-(Cl)-C6H4, 4-(CH3O)-C6H4, 4-(CH3)-C6H4, 2-(Cl)-C6H4 3-(CH3O)-C6H4 R-CHO CH3 O N H NH R O 84 - 92 % S OH S OH O O O O Amberlyst 15DRY = ططخملا 30
31 I -5 -4 -لا ــ س ـــ ئاو ــ ـ يلأا ل ـ ــ ينو ــ ــ ة اوسلا ةينويلأا لئ ريغ يئايميكلا عينصتلا لاجم يف ةدعاولا تابيذملا نم ديدج مسق يه ادج ضفخنملا اهراخب طغض ببسب اذهو ،ةئيبلاب ةراضلا . 98 ، 81 رـضـح دقف Deng و Peng 86 تاـــبكرــم DHPM ادخـتساب ــــــيلأا لئاــــــــسلا م ينوــــ [ BMImBF4 ] و [ BMImPF6 ] دنع 611 °C لا ناكو لا اتلك يف دودرم نيتلاح عفترم تي ــ يب حوار ـــــــــ ن [ 81 -89 ] % . ( ططخملا 31 ) H2N NH2 O + + H3C R1 O O R= Ph, 4-CH3O-C6H4-, 4-Cl-C6H4-, etc Ionique liquide 100°C, 0.5 h N H NH H3C R1 O R O RCHO R1= OC2H5, CH3 ططخملا 31 ةنس 2162 ماــــــــق ، Dadhania قيرــفو 82 يدـــــــيلقتلا نـــيخستلا ةنراقم ةساردب لع هريثةتو فيووركيملا عاعشإب نـــــــــــــيخستلاو ى تابكرم ريضحت 1،3 يئانث ةسناجتملا ريغ ةيقلحلا نونيديميريبورديه ب ـيلأا لئاـــــسلا لامعـتسا ينوـــ [cmmim][BF4] و تناك فيووركيملا عاعشإب نيخستلا مادختساب اهيلع لصحتملا فئاتنلا دودرملاو نمزلا ثيح نم يديلقتلا نيخستلا نم لضفأ . فئاتنلاو اهيلع لصحتملا يف ةنيبم ا يلاتلا لودجل . ( ططخملا 32 ) + CH3 OC2H5 O O NH2 NH2 X + MW or 80°C NH NH CH3 C2H5O O X [cmmim][BF4] R H O X= O, S R= Ph, 4-NO2-C6H4-, 4-F-C6H4-, 3-Cl-C6H4-, 2-Furyl, 2-Cl-C6H4-, 3,4,5-(CH3O)3-C6H2-, 2-Thienyl, 2-Br-C6H4-, etc N NH O H O BF4 [cmmim][BF4]= R ططخملا 32
32 لودجلا 7 80°C MWI زفحملا نمزلا (min) دودرملا % نمزلا (min) دودرملا % 90 - 270 79 - 94 1.5 - 3 89 - 97 [cmmim][BF4]
لا
يناثلا لصف
لعا فت
Hantzsch
33 II -1 ةـمدـــــــقم لاجم يف ايجولويب ةلاعف تابكرم عانطصاب مامتهلاا ةريخلأا تاونسلا يف داز يغ ةيقلحلا ءايميكلا ـ ةـــــــــيتوزلآا ةيقلحلا دجن تابكرملا هذه نــيب نـــمو ،ةسناجتملا ر 1،4 ةيجولويبلا اهصاوخ و يئايميكلا اهطاشنب زيمتت يتلا ،نيديريبورديه يئانث ةمهملا . دقلو تبستكا لا ددعت ببسب ةيبطلا ءايميكلا يف ةريبكلا ةيمهلأا هذه ةينيديريبورديهلا تابكرم ةيئاودلا تاعانصلا يف اهتامادختسا . لعافت ىقبي اذه انموي ىلإو Hantzsch مهأ نم ريضحتل تابكرملا ةددعتم تلاعافتلا تاقلحلا هذه . II -2 -عافت ـ ل Hantzsch ماــع يـف 4881 لاـعــلا رـضــح ، مـ
Arthur Rudolf Hantzsch 39 ةرـــم لولأ 1،4 -ورديه يئانث -2،1 -نيديرب ليثم يئانث -3،9 ليثيلإا تلايسكوبرك يئانث ( 33 ) قفو ديهدلزنب فثاكت ( 1 ) نيتئيزجو ليثيلإا تاتيسأ وتيسأ نم ( 2 ) كاينوملأا و ( 32 ) ، نخسي نايلغلا ىتح طيلخلا ناثيلإا دوجو يف لو كيتسلأا ضمح وأ ، امومع لعافتلا اذه نأ لاإ هدودرم فيعض . ( ططخملا 33 ) (2) (1) (32) (33) ou CH3COOH CH3 OR O O ArCHO H3C N H CH3 Ar NH4OH EtOH, reflux OR O RO O + ططخملا 33
34 II -3 ةيــــــــــــلآ لــعاـــفت Hantzsch رمي فثاكت Hantzsch ـب : ليثيلإا تاتيسأ وتيسأ نم اقلاطنا تلاونيلإا لكشت ( 2 ) كاينوملأا ةئيزجو ( 32 ) هيلي تاتيسأ وتيسأ تلاونيلإ ةيئانثلا ةطبارلا موجه للاخ نم كلذو يلودلأ فثاكت ديهدللأا لينوبرك ىلع ةلكشتملا ليثيلإا ( 1 ) طيسولا ىلع لوصحلل ( 33 ) . ( ططخملا 33 ) RO CH3 OH O H RO CH3 O O H formation d'enolate (2) CH3 O OR O H Ar + H2O (34) Ar H O (1) ططخملا 33 -نيمانيلإا لكشت ( طيسولا 35 ) يناثلا ةئيزجلا لعافت قيرط نع ليثيلإا تاتيسأ وتيسلأ ة ( 2 ) كاينوملأا عم ( 32 ) ( . ططخملا 35 ) NH3 H 3C OR O O RO O H NH2 CH3 -H2O (35) (2) (32) ططخملا 35
35 ةقلح لكشت 1،4 -نيديريبورديه يئانث ب نيطيسولا فثاكت ( 33 ) و ( 35 ) قيرط نع ةفاضإ Micheal ( . ططخملا 33 ) NH2 H3C OR O O OR CH3 O Ar O Ar CH3 N H3C O OR OR O H H O Ar CH3 N H3C O OR OR O H O Ar CH3 N H3C O OR OR O H O Ar CH3 N H3C O OR OR O H tautomérisation O Ar CH3 N H3C O OR OR O H N H O OR O OR Ar CH3 HO H3C -H2O N H O OR O OR Ar CH3 H3C NH3 NH3 (34) (35) NH3 (33) ططخملا 33 II -3 -اشنلا يجولويبلا ط تابكرمل 3،1 -نيديريبورديه يئانث اهتاقتشمو تابكرم ترهظأ 1،4 -نيديريبورديه يئانث اهتاقتشمو ،ةدكؤملا ةيجولويبلا اهتيلاعف تسا ثيح لمع نم ديدعلا هذه ةجلاعمل تابكرملا ةدع لثم ضارمأ : ،قلقلا ،يركسلا ءادلا را ،مارولأا ،ملالآا ،بائتكلإا ،باهتللإا ،قرلأا جلاتخلإا ،لسلا ،مدلا طغض عافت ( جنشتلا ) ، ةحرقلا ... خلإ . تابكرملا هذه ضعب ركذن يليام للاخ ةيبطلا اهتلاامعتسا ضعبو . نيبيدوليفلا ربتعي (36 a) نيبيدولمأ و ( 36 b ) نيبيدراكــينلا ، ( 33 ) نيبيديفينلا ، ( 13 ) ، 31 ، 33 تاقتشم نم 1،4 -طبثمك ةلمعتسملا نيديريبورديه يئانث مويسلاكلا تاونقل تا و ءاخرتسا ىلإ يدؤي امم ةيومدلا ةيعولأاو بلقلا ةلضع ايلاخل مويسلاكلا لوخد عنمت ثيح
36 طغضلا ضافخنا يلاتلابو بلقلا تاضبن ءاطبإ و ةيومدلا ةيعولأا عيسوت . 32 هذه لمعتست نييارشلا ضارمأو ةيردصلا ةحبذلا ،مدلا طغض جلاع يف ةيسيئر ةروصب ةيودلأا طيحملا ةي . 39 NH CO2C2H5 CO2CH3 CH3 R1 Cl R2 R1= Me, R2= Cl R1= CH2O (CH2)2NH2 , R2= H (36 a) (36 b) NH CO2(CH2)2N CO2CH3 CH3 CH3 (37) CH3 CH2Ph NO2 (36) N H CO2CH3 H3CO2C H3C CH3 (16) NO2 مأ ـ نلا ا ـــ ثلا عو ـــ نا ـــ م ي ــــــ ن بثم ـــ نق تاط ـــــــــــ مويسلاكلا تاو فرعت يتلا ـب لا يئانث نيديريبورديه لثم : لا تليد ازاي م ( 33 ) و لا ليماباريف ( 33 ) 38 نلامعي اضيأ ضفخ ىلع لا طغض كب عفترملا مد ةيفي ةظوحلم اهل و ةيفرطلا نييارشلل عسوملا امهريثأت للاخ نم كلذو تلابقتسم تاداضم ريثأتل هباشم ريثأت β بلقلا ىلع ةيلانيردلأا نم ةعومجملا هذه زيمتتو عفترملا مدلا طغض طبضو ةرطيسلا يف ةيلاع حاجن ةبسنب ةيودلأا . دحأ مادختسا مزل ذإو نيذه نيئاودلا -يد ليماباريف وأ مازايتل تلابقتسم تاداضم دحأ ةبحاصمب β نم هنإف
37 تاعرج مادختسا بجاولا ةيضابقنلاا ةردقللو بلقلا ضبن لدعمل ةقيقدلا ةبقارملا عم ةبسانم بلقلا ةلضعل . N S O CH3 O O H3C O N CH3 H3C (38) H3CO H3CO N CN CH3 H3C CH3 OCH3 OCH3 (39) ف نيبيديفينلا لمعتسا دقو دونير ةرهاظ جلاع ي ( phénomène de Raynaud ) و يه فنلأاو نذلأاو عباصلأا ةصاخو فارطلأل بذبذتم و بوانتم ضابقنا نع ةرابع و مت ارخؤم ةقيقد ةيغامد نييارش راجفنا نم جتانلا ثيدحلا يغامدلا فيزنلا جلاعل نيبيديفنلا لامعتسا . يف ةيودلأا نم عونلا اذه لوح ثاحبأ كانهو ةلواحم ل رمياهزلا ضرم جلاع . 33 ، 411 نكمت Hadizadeh هودعاسم و 414 ريضحت نم 9 تاقتشم نيبيديفينلل ( 34 ) مت ثيح ا يف لينيفورتين وثروأ ةعومجم لادبتسا عضول 1 تلادبتسمب 1 ليكلأ -4 -ويث -3 -ولاه ليلوزاديميلإيزنب . تاداضمك اهمييقت متو ل تاونق ةديج ةيلاعف تاذ مويسلاكلا . N H COOR' R'OOC H3C CH3 N N SR X X= 4-F, 2-Cl R= R'= CH3, C2H5 (40) ةريخلأا ةنولآا يفو ، ت مت ريضح ديدج بكرم 411 ( 31 ) عون نم DHPEE ( يئانث رتسأ ليثيإ نيديريبورديه ) رهظأ يذلاو مويسلاكلا تاونقل داضمك ةيلاع ةيلاعف و لبقتسم طبثم
38 نيسنيتويجنلأا 1 ، ا مت يذل جمد قيرط نع هيلإ لصوتلا تلاعافتملا رلا نم لكل ةيسيئ ناترازيملاتلا ( 32 ) نيبيديفينلا و . N H COOCH2CH3 H3CH2COOC H3C CH3 N N SR (41) CO2H HO N N H3C CH3 N N H3C O (42) نابكرملا زاتمي امك 2،1 -ليثم يئانث -3،9 لينوبراك يسكوأ ليثيإ يئانث -1،4 يئانث نيديريبورديه ( 33 ) و 2،1 -ليثم يئانث -3،9 -براك يسكوأ ليتوب يئانث لينو -1،4 يئانث نيديريبورديه ( 33 ) ةيلاعف عم ةنراقم ةدسكلأل تاداضمك ةيلاع ةيلاعفب سكولورت و لاامعتسإ رثكلأا ةدسكلأل نيداضملا لوكوبورب . 419 N H H CO2C2H5 C2H5O2C H3C CH3 (44) N H H CO2C4H9 C4H9O2C H3C CH3 (43) دقو تابكرمل ةديدج تاقتشم عانطصا مت 1,4-DHP ( 45 -47 ) اهتيلاعف ةسارد مت يتلاو ويبلا يحلا نئاكلا جراخ ةيجول (in vitro) ب وريف ايلاخ لامعتسا (vero) ، ف زيمتت اهنأ تتبثأ ايلاخلا ةيّمسب . 411
39 N H R H3C CH3 N H NH O O F F R= 4-pyridyl R= 2-hydroxyphenyl R= 3-nitrophenyl (45) (46) (47) مك ن كمت ا Subudhi هودعا سم و 413 ري ضحت ن م ثلا ث تا عومجم ( 48 ، 49 ، 50 ) تاقت شم ن م 1،4 ل عافت ق يرط ن ع نيد يريبورديه يئا نث Hantzsch ت يتلاو زيم ت ةيلاعفب ةديج جنشتلا دض . ( ططخملا 33 ) د قو تر هظأ نأ ة ساردلا هذ ه قت شملا تا ( 54 ) لدبت سملا ى لع يو تحت ي تلا وأ ور تينلا ة عومجمب ةلدبت سملا ة يتامورلآا ةاو نلا اذ كو ديملاينافل س يسكوتيملا اهنأ ةيلاعف رثكأ . N R' CO2R RO2C H3C CH3 (49) C O CH2Cl ClCH2COCl (50) N R' CO2R RO2C H3C CH3 C O CH2 NH SO2NH2 H2N SO2NH2 R'= Ph, 4- MeO-Ph, 3-MeO-4-HO-Ph 2-NO2-Ph, 2-furyl, 2-HO-Ph
H3C O RO2C CH3 O CO2R NH3 R' CHO N H R' CO2R RO2C H3C CH3 (48) R= Et, Me ططخملا 33
40 ةسارد كانهو ىرخأ 412 تاقتشم نم ةديدج ةلسلس عانطصا ىلإ تلصوت 1,4-DHP قفو لعافت Hantzsch . تاداضمك اهمييقت متو لو ايريتكبلل تايرطفل و أ تبث ةساردلا هذه ت نأ بكرملا ( 51 a ) وذ ةيلاعف ربكأ نم ciprofloxacine دض S. aureus organisme . و نأ بكرملا ( 51 b ) م ةيلاعف رثكأ ن clotrimazole دض c. albicans . N H H3C CH3 R O O N H NH HN NH2 S H N H2N S (51) a R= OHb R= Cl تاقتشم نيب نمو 1،4 -نيديريبورديه يئانث ، ةيجولويبلا اهتيلاعف تتبثأ يتلا و تانكسمك ل تاداضم باهتللإ ، بكرملا نا ( 52 ) و ( 53 ) ، ةيلاعف ارهظأ ناذللا عم ةنراقم ةعفترم ماكيسكوريب proxicam ( ةعرجب 91 kg/mg مسجلا نزو نم .) 419 N H H3C CH3 (52) C O H3C CH2 0H OH N H H3C CH3 (53) C O H3C CH2 OH متها دقو Fassihi هودعاسم و 418 ةساردب لل لسلا دض ةيجولويبلا ةيلاعفلا تابكرم 1،4 مادختساب نيديريبورديه يئانث لا رطف مويريتكبوكيم لسلا ضرم نع لوؤسملا ( H37Rv .) ثبتأ ثيح نابكرملا ( 54 ) و ( 55 ) ةيلاعف ةديج .
