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Cancer de l'ovaire : maintien de la rémission complète par le thé vert et identification de biomarqueurs pronostiques à caractère protéolytique

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(1)

Cancer de l’ovaire : maintien de la rémission complète

par le thé vert et identification de biomarqueurs

pronostiques à caractère protéolytique

Thèse

Dominique Trudel

Doctorat en médecine expérimentale

Philosophiæ doctor

(Ph. D.)

Québec, Canada

© Dominique Trudel, 2014

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(3)

Résumé

Le développement de thérapies de maintien et l’identification de nouveaux facteurs pronostiques sont des avenues pertinentes pour améliorer le pronostic des femmes atteintes d’un carcinome de l’ovaire (CO). Dans cette thèse, une revue systématique de la littérature a montré que 1) le thé vert (TVr) et ses composantes actives, les catéchines, diminuent l’expression de protéines impliquées dans le CO 2) la consommation de TVr réduirait l’incidence du CO; 3) dans une étude épidémiologique, la consommation de TVr améliorait le pronostic des femmes atteintes de CO. Un essai clinique de phase II a été mené pour évaluer l’efficacité d’un breuvage enrichi en catéchines, le TVr infusé deux fois (DBGT), comme thérapie de maintien chez les femmes avec un carcinome séreux ou endométrioïde de stade avancé (clinicaltrials.gov, NCT00721890). Cet essai clinique n’a pas démontré que le DBGT était une intervention de maintien prometteuse. Les cibles potentielles du TVr incluent la protéase de la matrice extracellulaire membranaire MMP14. Des micropuces tissulaires ont été utilisées pour évaluer si l’expression immunohistochimique de la MMP14, mesurée en microscopie virtuelle et par analyse d’image automatisée, pouvait prédire le décès et la progression chez les femmes atteintes de CO. Des niveaux élevés de MMP14 étaient associés avec des facteurs de bon pronostic et l’expression de la MMP14 était inversement associée à la progression chez les femmes avec un CO séreux (rapport de risque (HR) : 0,48; intervalle de confiance (IC) à 95% : 0,24-0,99). Un profil protéolytique associé au pronostic des femmes atteintes d’un CO (incluant les gènes des MMP9, ADAM10 et HE4) a été identifié par une micropuce d’oligonucléotides dédiée aux protéases. Dans une étude de cohorte menée pour valider l’effet de la protéine HE4 sur le pronostic des femmes atteintes de CO, les niveaux plasmatiques préopératoires élevés de HE4 étaient associés aux facteurs pronostiques standards d’agressivité du CO et prédisaient le décès (HR : 1,67; IC à 95% : 1,08-2,59). En conclusion, pour les femmes atteintes d’un CO, le DBGT ne semble pas une intervention de maintien prometteuse et les niveaux des MMP14 et HE4 ont été respectivement associés à la progression et au décès.

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Abstract

Developing maintenance therapies and identifying new prognostic factors are pertinent to the improvement of the poor prognostic of women diagnosed with ovarian carcinoma (OC). In this thesis, the effects of green tea on OC have been examined in a systematic review of the literature: Green tea and its active components, the catechins, decrease the expression of several proteins involved in OC; Green tea intake has been associated with a decrease in the incidence of OC and, in one epidemiologic study, has been suggested to improve of the prognosis of women with OC. A phase II study was conducted to assess the effectiveness of a catechin-enriched tea, the double-brewed green tea (DBGT), as a maintenance treatment in women with advanced stage serous or endometrioid ovarian cancer (clinicaltrials.gov, NCT00721890). In this clinical trial, DBGT supplementation does not appear to be a promising intervention. The membrane type 1-matrix metalloproteinase MMP14 is a potential target of green tea in OC. Tissue microarrays have been used to evaluate if the immunohistochemical expression of MMP14, as assessed by virtual microscopy and by digital image analysis, could predict survival and progression in women with OC. Higher levels of MMP14 expression, as evaluated by both assessment methods, were associated with favourable standard prognostic factors of OC, and MMP14 expression was inversely associated with progression in women with serous OC (hazard ratio (HR): 0.48; 95% confidence interval (CI): 0.24-0.99). Comparing tumors from women with late recurrence to tumors from women with early recurrence, a proteolytic profile associated to the prognosis of women with OC (including genes encoding for MMP9, ADAM10 and HE4) has been identified using a protease-dedicated oligonucleotide microarray. In a cohort study conducted to confirm the effect of the protein HE4 on the prognosis of women with OC, high preoperative plasmatic levels of HE4 were associated with standard prognostic factors of OC aggressiveness and were independent predictors of death (HR: 1.67; 95% CI: 1.08-2.59). In conclusion, in women with OC, DBGT supplementation does not appear to be a promising maintenance intervention and the expression levels of MMP14 and HE4 have been associated to progression and death, respectively.

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(7)

Remerciements

Il me faut tout d’abord remercier chaleureusement mes directeur et co-directeur, Dre Isabelle Bairati et Dr Bernard Têtu. Vos qualités scientifiques et humaines font de vous non seulement des chercheurs de haut calibre, mais aussi des mentors précieux. Vous avez été pour moi des guides, me laissant la liberté dont j’avais besoin, à l’intérieur des limites dont j’avais besoin. Votre soutien constant m’a permis d’apprendre, de réapprendre et de donner vie à ces projets de recherche au cours des événements, des contretemps et finalement, au cours des années. Je retiendrai de vous bien plus que le contenu de cette thèse.

A large part of this work has been realized during my molecular pathology fellowship in Toronto. Drs Theo van der Kwast and Rob Bristow, I would like to acknowledge your understanding of my career objectives and your support towards the achievement of these objectives. It’s been such a pleasure to work with you.

Il me faut souligner l’apport remarquable de Mme Michèle Orain, assistante de recherche. Votre travail était un travail complexe et demandant. Vous vous êtes acquittée de la tâche avec brio, sans jamais compter votre temps et en y ajoutant rires, douceur et chocolat.

Merci à mes proches collaborateurs, Dre Marie Plante, Dr Jean Grégoire, Dre Marie-Claude Renaud, Laurent Bazinet, Monica Araya-Farias, Dr Patrice Desmeules, Dimcho Bachvarov et Stéphane Turcotte. Vous avez fait de mon travail une quête stimulante et agréable. Merci à Mme Theresa Jones, infirmière de recherche. Vos conseils et votre soutien ont été précieux et ont facilité mon travail à bien des égards. Merci à Reinhild Kappelhoff et Chris Overall qui m’ont permis de réaliser des expériences dans leur laboratoire à Vancouver.

Merci aux différents organismes subventionnaires (Fonds de Recherche du Québec – Santé, Société de Recherche sur le Cancer, Réseau de Recherche sur le Cancer, Abbott, Ovarian Cancer Canada) qui ont permis la réalisation de ces projets. Merci aussi aux examinateurs, qui ont pris de leur précieux temps pour évaluer mon travail.

De même, le type de recherche qui forme le corps de cette thèse est impossible à réaliser sans la contribution des femmes qui participent aux banques tumorales et à nos essais cliniques. Mesdames, j’aimerais tant que votre santé se résume à autre chose que « Ovarian cancer is a highly lethal disease »…

Pour terminer, j’aimerais remercier ma famille. Vous m’avez soutenue et épaulée, vous avez été ma force et mon bonheur. Merci d’avoir été si patients, disponibles et aimants. Merci maman d’être la meilleure des mamies, merci papa d’être le meilleur des papis. Finalement, un merci tout spécial à Alexandre, qui a su devenir si important pour moi. Je t’aime.

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Avant-propos

Informations à propos des manuscrits insérés

La présente thèse inclut les articles suivants, insérés aux chapitres indiqués ci-dessous.

Green Tea for Ovarian Cancer Prevention and Treatment: a

Systematic Review of the in Vitro, in Vivo and Epidemiological Studies

Inséré au Chapitre 2 tel que publié dans Gynecologic Oncology 2012; 126(3): 491-498, hormis la numérotation des tableaux et figures qui a été modifiée pour faciliter la lecture et les abréviations utilisées dans les tableaux qui ont été adaptées.

Auteure principale : Dominique Trudel M.D., M.Sc. a,b

Co-auteurs : David P. Labbé M.Sc., Agr. Chm. c,d, Isabelle Bairati M.D., Ph.D. a, Vincent Fradet M.D. a,e,

Laurent Bazinet Ph.D. e, Bernard Têtu M.D. a,f

a Centre de recherche en cancérologie de l’université Laval, Hôtel-Dieu-de-Québec, Centre Hospitalier

Universitaire (CHU) de Québec, 11 Côte du Palais, Québec, Québec, Canada G1R 2J6

b Department of Pathology/ Applied Molecular Oncology, Toronto General Hospital, University Health Network,

200 Elizabeth Street, Toronto, Ontario, Canada M5G 2C4

c Centre de recherche en cancérologie Goodman, Université McGill, 1160 Pine Avenue West, Montréal,

Québec, Canada H3A 1A3

d Département de médecine, Division de médecine expérimentale, Université McGill, 1110 Pine Avenue West,

Montréal, Québec, Canada H3A 1A3

e Institut des nutraceutiques et aliments fonctionnels (INAF), Université Laval, Faculté des Sciences de

l’Agriculture et de l’Alimentation, Québec, Québec, Canada G1V 0A6

f Département d’anatomo-pathologie et de cytologie, Hôpital du St-Sacrement, Centre Hospitalier Universitaire

(CHU) de Québec, 1050 Chemin Ste-Foy, Québec, Québec, Canada G1S 4L8

Contribution de l’étudiante : Élaboration de la question de recherche, repérage des articles pertinents, analyse du contenu des articles pertinents, rédaction du manuscrit, auteure correspondante auprès de l’éditeur.

(10)

A Two-Stage, Single-Arm, Phase II Study of EGCG-Enriched Tea

Drink as a Maintenance Therapy in Women with Advanced Stage

Ovarian Cancer

Inséré au Chapitre 2 tel que publié dans Gynecologic Oncology 2013 Nov; 131(2): 357-61, hormis la numérotation des tableaux et figures qui a été modifiée pour faciliter la lecture.

Auteure principale : Dominique Trudel MD MSc a,b

Co-auteurs : David P. Labbé M.Sc., Agr. Chm. c,d, Monica Araya-Farias M.Sc. e, Alain Doyen Ph.D. e, Laurent

Bazinet Ph.D. e, Thierry Duchesne Ph.D. P.Stat. f, Marie Plante M.D. g, Jean Grégoire M.D. g, Marie-Claude

Renaud M.D. g, Dimcho Bachvarov Ph.D. a, Bernard Têtu M.D. a, h*, Isabelle Bairati M.D., Ph.D. a*

* Les auteurs identifiés par un astérisque ont une contribution équivalente.

a Centre de recherche en cancérologie de l’université Laval, Hôtel-Dieu-de-Québec, Centre Hospitalier

Universitaire (CHU) de Québec, 11 Côte du Palais, Québec, Québec, Canada G1R 2J6

b Department of Pathology/ Applied Molecular Oncology, Toronto General Hospital, University Health Network,

200 Elizabeth Street, Toronto, Ontario, Canada M5G 2C4

c Centre de recherche en cancérologie Goodman, Université McGill, 1160 Pine Avenue West, Montréal,

Québec, Canada H3A 1A3

d Département de médecine, Division de médecine expérimentale, Université McGill, 1110 Pine Avenue West,

Montréal, Québec, Canada H3A 1A3

e Institut des nutraceutiques et aliments fonctionnels (INAF), Université Laval, Faculté des Sciences de

l’Agriculture et de l’Alimentation, Québec, Québec, Canada G1V 0A6

f Département de mathématiques et de statistique, Université Laval, Québec, Québec, Canada, G1K 7P4

g Département de gynéco-oncologie, Hôtel-Dieu-de-Québec, Centre Hospitalier Universitaire (CHU) de

Québec, 11 Côte du Palais, Québec, Québec, Canada, G1R 2J6

h Département d’anatomo-pathologie et de cytologie, Hôpital du St-Sacrement, Centre Hospitalier Universitaire

(11)

Contribution de l’étudiante : Élaboration de la question de recherche et du protocole en collaboration avec les co-auteurs, rédaction de la demande de subvention et des documents pour approbation (comité d’éthique de la recherche, Santé Canada, www.clinicaltrials.gov), création des formulaires de saisie de données, identification des femmes éligibles, coordination du recrutement et du suivi, coordination de l’approvisionnement en produit de recherche, communications avec les organismes approbateurs, saisie de données, analyse des résultats, rédaction du manuscrit.

Visual and Automated Assessment of MMP14 Tissue Expression for

the Evaluation of Ovarian Cancer Prognosis

Inséré au Chapitre 3 tel que sera publié dans Modern Pathology, sauf pour (1) le tableau 3.4 qui a été rajouté; (2) des changements éditoriaux mineurs; et (3) la numérotation des tableaux et figures qui a été modifiée.

Auteure principale : Dominique Trudel* M.D., M.Sc. a,b

Co-auteurs : Patrice Desmeules* M.D., M.Sc. c, Stéphane Turcotte M.Sc. a, Marie Plante M.D. a, d, Jean

Grégoire M.D. d, Marie-Claude Renaud M.D. d, Michèle Orain a,c, Isabelle Bairati M.D., Ph.D. a, Bernard Têtu

M.D. c

* Les auteurs identifiés par un astérisque ont une contribution équivalente.

a Centre de recherche en cancérologie de l’université Laval, Hôtel-Dieu-de-Québec, Centre Hospitalier

Universitaire (CHU) de Québec, 11 Côte du Palais, Québec, Québec, Canada G1R 2J6

b Department of Pathology/ Applied Molecular Oncology, Toronto General Hospital, University Health Network,

200 Elizabeth Street, Toronto, Ontario, Canada M5G 2C4

c Département d’anatomo-pathologie et de cytologie, Hôpital du St-Sacrement, Centre Hospitalier Universitaire

(CHU) de Québec, 1050 Chemin Ste-Foy, Québec, Québec, Canada G1S 4L8

d Département de gynéco-oncologie, Hôtel-Dieu-de-Québec, Centre Hospitalier Universitaire (CHU) de

Québec, 11 Côte du Palais, Québec, Québec, Canada, G1R 2J6

Contribution de l’étudiante : Élaboration de la question de recherche, élaboration de la base de données utilisée pour le suivi des femmes incluses dans l’étude, révision des dossiers des femmes incluses dans l’étude, interprétation des lames immunohistochimiques, analyse des résultats, co-rédaction du manuscrit, auteure correspondante auprès de l’éditeur.

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Human Epididymis Protein 4 (HE4) and Ovarian Cancer Prognosis

Inséré au chapitre 5 tel que publié dans Gynecologic Oncology, 2012; 127(3): 511-515, hormis la numérotation des tableaux et figures qui a été modifiée pour faciliter la lecture.

Auteure principale : Dominique Trudel M.D., M.Sc. a,b

Co-auteurs : Bernard Têtu M.D. a,c, Jean Grégoire M.D. d, Marie Plante M.D. d, Marie-Claude Renaud M.D. d,

Dimcho Bachvarov Ph.D. a, Pierre Douville M.D. a, Isabelle Bairati M.D., Ph.D. a,e

a Centre de recherche en cancérologie de l’université Laval, Hôtel-Dieu-de-Québec, Centre Hospitalier

Universitaire (CHU) de Québec, 11 Côte du Palais, Québec, Québec, Canada G1R 2J6

b Department of Pathology/ Applied Molecular Oncology, Toronto General Hospital, University Health Network,

200 Elizabeth Street, Toronto, Ontario, Canada M5G 2C4

c Département d’anatomo-pathologie et de cytologie, Hôpital du St-Sacrement, Centre Hospitalier Universitaire

(CHU) de Québec, 1050 Chemin Ste-Foy, Québec, Québec, Canada G1S 4L8

d Département de gynéco-oncologie, Hôtel-Dieu-de-Québec, Centre Hospitalier Universitaire (CHU) de

Québec, 11 Côte du Palais, Québec, Québec, Canada, G1R 2J6

e Département de chirurgie, Faculté de médecine, Université Laval, Québec, Québec, Canada, G1K 7P4

Contribution de l’étudiante : Élaboration de la question de recherche, élaboration de la base de données utilisée pour le suivi des femmes incluses dans l’étude, révision des dossiers des femmes incluses dans l’étude, analyse des résultats, co-rédaction du manuscrit, auteure correspondante auprès de l’éditeur.

(13)

Pour Alexandre, mes parents et mes frères.

Merci.

Pour Clément, qui a été bien patient.

(14)
(15)

Table des matières

Résumé ... iii

Abstract ... v

Remerciements ... vii

Avant-propos ... ix

Informations à propos des manuscrits insérés ... ix

Green Tea for Ovarian Cancer Prevention and Treatment: a Systematic Review of the in Vitro, in Vivo and Epidemiological Studies ...ix

A Two-Stage, Single-Arm, Phase II Study of EGCG-Enriched Tea Drink as a Maintenance Therapy in Women with Advanced Stage Ovarian Cancer ... x

Visual and Automated Assessment of MMP14 Tissue Expression for the Evaluation of Ovarian Cancer Prognosis ...xi

Human Epididymis Protein 4 (HE4) and Ovarian Cancer Prognosis ... xii

Table des matières ... xv

Liste des abréviations... xix

Texte français ... xix

Texte anglais ... xx

Liste des tableaux ... xxi

Liste des figures ... xxiii

Chapitre 1. Introduction ... 1

1.1. Néoplasmes ovariens ... 1

1.2. Carcinome de l’ovaire ... 4

1.2.1. Incidence, diagnostic et létalité ... 4

1.2.2. Facteurs pronostiques reconnus ... 5

1.2.2.1. Type histologique ... 5

1.2.2.2. Stade ... 9

1.2.2.3. Grade histologique ... 10

1.2.2.4. Niveau de CA-125 préopératoire ... 12

1.2.2.5. Âge... 12

1.2.2.6. Maladie résiduelle ... 13

1.2.3. Caractéristiques moléculaires liées à des thérapies ciblées ... 13

1.2.4. Classification moléculaire ... 14

1.2.4.1. Carcinomes de type I ... 15

1.2.4.2. Carcinomes de type II ... 16

1.2.4.3. Carcinomes à cellules claires ... 17

1.2.5. Traitement standard ... 17

1.2.6. Défis thérapeutiques ... 18

1.2.7. Avenues thérapeutiques potentielles ... 19

1.2.7.1. Thérapies ciblées ... 19

1.2.7.2. Thé vert ... 21

1.2.8. Avenues pronostiques potentielles ... 25

1.2.8.1. Métalloprotéases de la matrice extracellulaire ... 25

1.2.8.2. Autres protéases ... 29

1.2.8.3. Protéine épididymique humaine-4 (HE4) ... 29

1.3. Hypothèses et objectifs ... 32

Chapitre 2. Thé vert et carcinome de l’ovaire ... 33

2.1. Article : Green Tea for Ovarian Cancer Prevention and Treatment: a Systematic Review of the in Vitro, in Vivo and Epidemiological Studies ... 33

(16)

2.1.1. Résumé en français ... 33

2.1.2. Introduction ... 34

2.1.3. Methods ... 34

2.1.4. Results and Discussion ... 35

2.1.4.1. In vitro studies ... 38

2.1.4.2. In vivo study ... 46

2.1.4.3. Epidemiologic studies... 46

2.1.5. Conclusions ... 49

2.1.6. Acknowledgments ... 49

2.1.7. Conflict of Interest Statement ... 49

2.2. Article : A Two-Stage, Single-Arm, Phase II Study of EGCG-Enriched Tea Drink as a Maintenance Therapy in Women with Advanced Stage Ovarian Cancer ... 51

2.2.1. Résumé en français ... 51

2.2.2. Introduction ... 52

2.2.3. Patients and Methods ... 52

2.2.3.1. Study Design ... 52

2.2.3.2. Participants ... 52

2.2.3.3. Data Collection and Follow-Up ... 53

2.2.3.4. Nutritional Intervention ... 53 2.2.3.5. Statistical methods ... 54 2.2.4. Results ... 54 2.2.4.1. Patients ... 54 2.2.4.2. Outcomes ... 54 2.2.5. Discussion... 58 2.2.6. Conclusions ... 60 2.2.7. Acknowledgements ... 60

Chapitre 3. Article : Visual and Automated Assessment of MMP14 Tissue Expression for the Evaluation of Ovarian Cancer Prognosis ... 61

3.1. Résumé en français ... 61

3.2. Introduction ... 62

3.3. Material and Methods ... 63

3.3.1. Patients and Data Collection ... 63

3.3.2. Tissue Microarray Construction ... 63

3.3.3. Immunohistochemistry ... 64

3.3.4. Slide Digitization and Pathologist Visual Scoring ... 64

3.3.5. Digital Image Analysis ... 64

3.3.6. Statistical Analysis ... 65

3.4. Results ... 66

3.4.1. Population and Clinicopathological Characteristics ... 66

3.4.2. Immunohistochemistry ... 66

3.4.3. Associations between MMP14 Immunostaining, Standard Prognostic Factors, Overall Survival and Progression-Free Survival ... 67

3.4.4. Association between Visual and Digital Analysis ... 74

3.5. Discussion ... 75

3.6. Disclosure/Conflict of interest ... 77

3.7. Acknowledgments ... 78

Chapitre 4. Identification de biomarqueurs à caractère protéolytique indicateurs du pronostic des femmes atteintes d’un carcinome de l’ovaire ... 81

4.1. Introduction ... 81

(17)

4.2.1. Participantes ... 82

4.2.2. Microdissection laser et extraction d’ARN ... 82

4.2.3. CLIP-CHIPs ... 83

4.2.4. Analyses statistiques ... 84

4.2.5. Validation ... 84

4.3. Résultats... 85

4.3.1. Patientes ... 85

4.3.2. Microdissection laser et extraction d’ARN ... 86

4.3.3. CLIP-CHIPs ... 86

4.3.4. Validation ... 86

Chapitre 5. Article : Human Epididymis Protein 4 (HE4) and Ovarian Cancer Prognosis ... 89

5.1. Résumé en français ... 89

5.2. Introduction ... 90

5.3. Material and Methods ... 91

5.3.1. Patients ... 91

5.3.2. Data collection ... 91

5.3.3. Pre-operative HE4 and CA-125 assessments ... 91

5.3.4. Statistical analysis ... 92

5.4. Results... 93

5.5. Discussion ... 98

5.6. Financial Support and Acknowledgments ... 100

5.7. Conflict of Interest Statement ... 100

Chapitre 6. Discussion ... 101

6.1. Thé vert et carcinome de l’ovaire... 102

6.1.1. Revue systématique de la littérature ... 102

6.1.1.1. Inhibition de la croissance cellulaire ... 102

6.1.1.2. Mécanismes sous-jacents à l’activité du thé vert et de ses extraits ... 103

6.1.1.3. Doses optimales ... 103

6.1.1.4. Moment et durée d’administration ... 104

6.1.2. Résultats de l’essai clinique évaluant l’efficacité potentielle du thé vert comme intervention de maintien chez les femmes atteintes d’un carcinome de l’ovaire de stade avancé ... 105

6.1.2.1. Population ... 105

6.1.2.2. Événement d’intérêt et design méthodologique ... 106

6.1.2.3. Doses et schéma posologique ... 106

6.1.2.4. Moment d’administration par rapport au traitement du carcinome de l’ovaire ... 107

6.1.2.5. Intention de traiter ... 108

6.1.2.6. Toxicité ... 108

6.1.2.7. Réponses apportées ... 108

6.2. MMP14 et le pronostic du carcinome de l’ovaire ... 109

6.2.1. Associations entre la MMP14, les facteurs pronostiques du carcinome de l’ovaire et la survie du carcinome de l’ovaire ... 109

6.2.2. Analyse virtuelle ... 112

6.3. Identification de biomarqueurs à caractère protéolytique indicateurs du pronostic du carcinome de l’ovaire ... 113

6.3.1. Profil tumoral... 114

6.3.2. Profil stromal ... 114

6.4. HE4 et le pronostic du carcinome de l’ovaire ... 115

Conclusion ... 119

(18)
(19)

Liste des abréviations

Cette liste exclut les abréviations utilisées dans les tableaux et figures. Ces dernières sont précisées pour chacun de ces éléments.

Texte français

BSA Albumine sérique bovine CA-125 Antigène de cancer-125 Cat Catalogue

COX Cyclooxygénases

DBGT Thé vert double infusion (double-brewed green tea) EC (-)-épicatéchine

ECG (-)-épicatéchine-3-gallate EGCG (-)-épigallocatéchine-3-gallate EGC (-)-épigallocatéchine

EGFR Récepteur du facteur de croissance épidermique (epidermal growth factor receptor) ET-1 Endothéline-1

ETAR Récepteur de l’endothéline-1

FIGO Fédération Internationale de Gynécologie et d’Obstétrique FRSQ Fonds de la Recherche en Santé du Québec

GCIG Gynecologic Cancer InterGroup

HB-EGF Facteur de croissance similaire au facteur de croissance épidermique et liant l’héparine

(heparin-binding EGF-like growth factor)

HE4 Protéine épididymique humaine-4 HR Rapport de risque (hazard ratio) IC Intervalle de confiance

IC50 Concentration inhibitrice médiane

IGFBP Protéine liant le facteur de croissance de l’insuline (insulin growth factor binding protein) MAPK Protéines kinases activées par les mitogènes (mitogen activated protein kinase) MMP Métalloprotéase de la matrice extracellulaire (matrix metalloproteases)

PARP Polymérases poly ADP-ribose (Poly (ADP-ribose) polymerases) RC Rapport de cotes

RIN Numéro d’intégrité de l’ARN (RNA integrity number) RMI Index de risque de malignité (risk of malignancy index) RR Risque relatif

SSC Citrate de sodium salin SDS Dodécylsulfate de sodium

TGF-β Facteur de croissance tumoral bêta (tumor growth factor-beta) TIMP Inhibiteur tissulaire des MMPs (tissue inhibitor of MMP) TVr Thé vert

uPA Activateur du plasminogène de type urokinase (urokinase-type plasminogen activator) VEGF Facteur de croissance vasculaire endothélial (vascular endothelial growth factor)

(20)

Texte anglais

95% CI 95% Confidence Interval AQP-5 Aquaporin 5

CA-125 Cancer Antigen-125

CHU Centre Hospitalier Universitaire

CHUQ Centre Hospitalier Universitaire de Québec CIHR Canadian Institute of Health Research COX Cyclooxygenase

CTCAE Common Terminology Criteria for Adverse Events DAB 3, 3'-diaminobenzidine

DBGT Double-brewed green tea DIA Digital image analysis ECG Epicatechin gallate EGCG Epigallocatechin gallate EOC Epithelial ovarian cancer ET-1 Endothelin-1

ET-1I ET-1 induced

FIGO International Federation of Gynecology and Obstetrics FRSQ Fonds de la Recherche en Santé du Québec

GCIG Gynecologic Cancer InterGroup GTC Green tea components

HE4 Human Epididymis Protein 4

HER2 Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 HO-1 Heme Oxygenase 1

HR Hazard ratio Hsp Heat Shock Protein

IC50 Half maximum inhibitory concentration

IHC Immunohistochemistry IQR Interquartile ranges

LIS Laboratory Information System

LMPT Borderline/low malignant potential tumors LR Likelihood ratio

MAPK Mitogen-Activated Protein Kinase MMP Matrix Metalloproteinase

OC Ovarian carcinoma

OR Odd ratio

OS Overall survival

PBS Phosphate buffered saline PFS Progression-free survival TMA Tissue microarray

uPA Urokinase-type plasminogen activator uPAR Urokinase receptor

(21)

Liste des tableaux

Tableau 1–1. Classification des tumeurs épithéliales de l’ovaire, Organisation Mondiale de la Santé ... 3

Tableau 1–2. Stadification FIGO des tumeurs ovariennes et taux de survie associés ... 9

Tableau 1–3. Grade de Silverberg ... 11

Tableau 1–4. Études évaluant l’effet de l’expression de la MMP14 sur le pronostic du carcinome de l’ovaire . 28 Tableau 1–5. Études évaluant l’effet des niveaux sanguins préopératoires de HE4 sur le pronostic du carcinome de l’ovaire ... 31

Table 2–1. Studies measuring the in vitro/in vivo effects of green tea or green tea components on epithelial ovarian cancer ... 36

Table 2–2. Case-control studies regarding green tea intake on ovarian cancer incidence ... 39

Table 2–3. Studies measuring signaling events associated with exposure to tea components ... 42

Table 2–4. Characteristics of the cohort (n=16) ... 56

Table 2–5. Reported adverse events. ... 58

Table 3–1. Patients' demographics and clinicopathological characteristics ... 68

Table 3–2. Distribution of women with ovarian cancer according to MMP14 immunostaining and standard prognostic factors ... 71

Table 3–3. Adjusted hazard ratio (HR) of death and progression of ovarian cancer and their 95% confidence interval (CI) associated with quantitative MMP14 immunostaining ... 73

Table 3–4. In women with serous carcinoma (n = 118), adjusted hazard ratio (HR) of death and progression of ovarian cancer and their 95% confidence interval (CI) associated with quantitative MMP14 immunostaining by digital image analysis ... 74

Table 3–5 (Supplemental). Distribution of women with ovarian cancer according to MMP14 immunostaining (mean cell number of the highest intensity (DIA), average H-score (DIA), intensity (visual)) and standard prognostic factors (N = 170) ... 79

Table 3–6 (Supplemental). Adjusted hazard ratio (HR) of death and progression of ovarian cancer and their 95% confidence intervals (CI) associated with quantitative MMP14 immunostaining ... 80

Tableau 4–1. Données clinico-pathologiques des femmes incluses dans l’étude ... 85

Tableau 4–2. Gènes avec différence d’expression selon la durée de survie sans récidive dans des tumeurs séreuses de grade élevé, selon la méthode bayesienne. ... 87

Table 5–1. Demographics and clinical characteristics of women with ovarian cancer ... 94

Table 5–2. Baseline plasma HE4 levels according to standard prognostic factors in women with ovarian cancer (N=136) ... 95

Table 5–3. Multivariate models of standard prognostic factors of ovarian cancer (N=136) ... 97

Table 5–4. Adjusted Hazard ratios (HR) of death and progression and their 95% confidence intervals (CI) associated with HE4 (N=136) ... 97

(22)
(23)

Liste des figures

Figure 1–1. Derivation of various ovarian neoplasms and some data on their frequency and age distribution ... 1 Figure 1–2. Histologie du carcinome séreux ... 6 Figure 1–3. Histologie du carcinome endométrioïde ... 7 Figure 1–4. Histologie des carcinomes mucineux, à cellules claires et indifférencié ... 8 Figure 1–5. Voie de signalisation RAS-RAF-MEK-ERK ... 16 Figure 1–6. Domain structure of the MMPs. ... 27 Figure 2–1. Half maximum inhibitory concentration of EGCG for cell proliferation in different ovarian cancer cell lines ... 40 Figure 2–2. Flow chart... 55 Figure 2–3. Outcome, adherence and discontinuation for each of the 16 women included in the stage 1 of the

study ... 57 Figure 3–1. Study flow-chart ... 67 Figure 3–2. MMP14 expression was found in 65.6% of the cases. ... 69 Figure 3–3. MMP14 immunostaining ... 70 Figure 3–4. A) Progression-free survival and B) overall survival of ovarian cancer women according to the

quartile of percent of MMP14-positive area obtained with digitalized image analysis ... 72 Figure 3–5. Box plot distribution of MMP14-positive area assessment obtained by digitalized image analysis

according to visual assessment categories performed by pathologists ... 75 Figure 4–1. Exemple de microdissection laser ... 83 Figure 4–2. Gènes avec différence d’expression selon la durée de survie sans récidive dans des tumeurs

séreuses de grade élevé, selon les analyses SAM ... 88 Figure 5–1. Overall survival of ovarian cancer women according to the preoperative plasma HE4 median ... 96 Figure 5–2. Progression free survival of ovarian cancer women according to the preoperative plasma HE4

(24)
(25)

Chapitre 1. Introduction

1.1. Néoplasmes ovariens

L'ovaire peut être le siège de plusieurs types de tumeurs primaires : épithéliales, germinales, stromales/des cordons sexuels et autres (non classifiées) (Tavassoli 2003). Ces tumeurs proviendraient respectivement de l'épithélium de surface (une théorie aujourd'hui remise en question (Kurman and Shih Ie 2011)), des ovocytes et de leurs précurseurs (Ulbright 2005) et des différents éléments du stroma, incluant la granulosa et la thèque (Figure 1–1). Cette diversité est le reflet de la fonction complexe de l’ovaire qui doit supporter le développement de l'ovocyte et la production hormonale périphérique nécessaire à la reproduction.

De façon générale, plus la tumeur survient chez une femme jeune, plus il y a de chances qu'elle soit bénigne et de nature germinale (Tavassoli 2003). Chez les enfants, même les tumeurs malignes répondent très bien à la chimiothérapie et ont un excellent pronostic malgré les récidives possibles (De Backer, Madern et al. 2006).

Figure 1–1. Derivation of various ovarian neoplasms and some data on their frequency and age

distribution

(26)

À l'inverse, plus la tumeur survient chez une femme âgée, plus il y a de chances qu'elle soit épithéliale et maligne (Tavassoli 2003).

Représentant 65 à 70% de toutes les tumeurs ovariennes, les tumeurs épithéliales sont les néoplasies ovariennes les plus fréquentes (Tavassoli 2003). Du point de vue clinique, leur classification complexe est encore basée sur les caractéristiques histopathologiques. On reconnaît d'abord les tumeurs selon leur composante épithéliale, qui sera classée selon deux aspects principaux : le degré de malignité et le sous-type histologique. Ensuite, les composantes stromales et kystiques raffineront le sous-typage. La nomenclature des tumeurs ovariennes épithéliales reflète les composantes identifiées dans une lésion. Le préfixe « adéno » indique la nature glandulaire de la tumeur. Il est utilisé pour différencier les tumeurs épithéliales des tumeurs germinales et stromales/des cordons sexuels. Ensuite, le suffixe « carcinome » désigne une tumeur épithéliale maligne alors que le suffixe « ome » désigne une tumeur bénigne. L’appellation des tumeurs « borderlines » ou « de faible malignité » reste controversée. Les deux termes s’appliquent toutefois à une tumeur ni maligne ni bénigne, qui peut se présenter à un stade avancé et récidiver, mais qui ne mène que rarement au décès. Si le stroma fibreux est plus abondant que la composante glandulaire, le suffixe « fibrome » est utilisé. Si des kystes de plus de 1 cm de diamètre sont retrouvés, le préfixe « cyst » s’applique. À ces règles générales s’ajoutent plusieurs exceptions qui accommodent diverses variantes histologiques. Au final, à l’aide des quatre critères (sous-type histologique, degré de malignité, composante fibreuse, composante stromale), l'organisation mondiale de la santé propose la classification présentée au Tableau 1–1 (Tavassoli 2003).

(27)

Tableau 1–1. Classification des tumeurs épithéliales de l’ovaire, Organisation Mondiale de la Santé

Traduit et adapté de (Tavassoli 2003)

Type histologique Degré de malignité Sous-type histologique

Tumeurs séreuses Malignes Adénocarcinome

Adénocarcinome papillaire de surface

De faible malignité Tumeur kystique papillaire

Tumeur papillaire de surface Adénofibrome et cystadénofibrome

Bénignes Cystadénome papillaire

Papillome de surface

Cystadénome, adénofibrome et cystadénofibrome

Tumeurs mucineuses Malignes Adénocarcinome et adénocarcinofibrome

De faible malignité De type intestinal

De type endocervical-« like »

Bénignes Cystadénome, adénofibrome et cystadénofibrome

De potentiel malin variable Tumeurs mucineuses kystiques avec nodules muraux

Tumeurs endométrioïdes Malignes Adénocarcinome et adénocarcinofibrome

Tumeur mixte maligne müllérienne Adénosarcome

Sarcome stromal endométrioïde Sarcome ovarien indifférencié

De faible malignité Tumeur kystique

Adénofibrome et cystadénofibrome

Bénignes Cystadénome, adénofibrome et cystadénofibrome

Tumeurs à cellules claires Malignes Adénocarcinome et adénocarcinofibrome

De faible malignité Tumeur kystique

Adénofibrome et cystadénofibrome

Bénignes Cystadénome, adénofibrome et cystadénofibrome

Tumeurs à cellules

transitionnelles Malignes Carcinome à cellules transitionnelles Tumeur de Brenner maligne

De faible malignité Tumeur de Brenner « de faible malignité »

Bénignes Tumeur de Brenner bénigne

Tumeurs malpighiennes Malignes Carcinome épidermoïde

Bénignes Kyste épidermoïde

Tumeurs épithéliales mixtes Carcinome indifférencié

(28)

1.2. Carcinome de l’ovaire

1.2.1. Incidence, diagnostic et létalité

De toutes les tumeurs épithéliales ovariennes, environ 90% sont malignes. Au Canada, il est estimé que le carcinome de l’ovaire compte pour 3,1% des cas de cancer chez la femme (National Cancer Institute of Canada, Canadian Cancer Society et al. 2013). Le carcinome de l’ovaire serait donc le 7e cancer le plus

fréquent (National Cancer Institute of Canada, Canadian Cancer Society et al. 2013). De façon contrastante, il est estimé que 4,9% des décès secondaires au cancer chez les femmes sont dus au carcinome de l’ovaire, hissant tristement cette maladie au 5e rang des décès par cancer (National Cancer Institute of Canada,

Canadian Cancer Society et al. 2013). Ainsi, chaque année, on évalue que 2 500 Canadiennes recevront un diagnostic de carcinome de l’ovaire et que 1 750 en mourront (National Cancer Institute of Canada, Canadian Cancer Society et al. 2013). Aux États-Unis, le carcinome de l’ovaire représente aussi 3% des cas incidents de cancer chez la femme (22 430 diagnostics par année) et 5% des décès reliés au cancer (Siegel, Naishadham et al. 2013). On estime qu’annuellement, un peu plus de 14 000 Américaines mourront des suites de cette maladie (Siegel, Naishadham et al. 2013). Au niveau mondial, l’incidence est plus élevée en Amérique du Nord et en Europe qu’ailleurs et on estime que 200 000 femmes seront diagnostiquées annuellement (Permuth-Wey and Sellers 2009). En somme, le carcinome de l’ovaire est une maladie hautement létale qui mérite l’attention des chercheurs en sciences de la santé.

L’identification des femmes atteintes d’un carcinome de l’ovaire n’est pas aisée. Les femmes atteintes se présentent avec des symptômes peu spécifiques et légers, notamment des gonflements abdominaux, de la satiété précoce, des douleurs abdominales et une augmentation de la fréquence urinaire (Le, Giede et al. 2009). Les femmes âgées de plus de 50 ans qui présentent ces symptômes subiront des investigations complémentaires qui incluront une mesure de l’antigène de cancer (CA)-125 sérique, une glycoprotéine surexprimée par les cellules ovariennes tumorales. Dans une grande majorité de cas, les niveaux de CA-125 seront élevés si la femme est atteinte d’une néoplasie ovarienne (Le, Giede et al. 2009). Ajoutant à la difficulté des symptômes vagues, la sensibilité et la spécificité associées aux niveaux de CA-125 sont respectivement de 80% et de 75% (Hogdall 2008; Medeiros, Rosa et al. 2009). À l’évaluation par le CA-125 s’ajoute souvent une étude ultrasonographique qui est associée à une sensibilité de 80%et à une spécificité de 59% (Bell and Pannu 2011). De façon générale, les études radiologiques (tomodensitogramme (CT-scan), résonnance magnétique) sont peu sensibles et peu spécifiques (Antunovic, Cimitan et al. 2012). D’autres approches sont aussi possibles, notamment la mesure des niveaux sériques de la protéine épididymique humaine-4 (HE4), une autre glycoprotéine surexprimée par les cellules ovariennes tumorales (Hellstrom, Raycraft et al. 2003).

(29)

Après avoir ciblé les femmes les plus susceptibles d’être atteintes, le diagnostic définitif du carcinome de l’ovaire repose principalement sur une approche chirurgicale (Le, Giede et al. 2009). Pour faciliter la sélection des femmes devant subir une chirurgie, différents index diagnostiques ont été développés (Risk of Malignancy

Index [RMI], (Jacobs, Oram et al. 1990), Index de symptômes, CA-125 et HE4 (Andersen, Goff et al. 2010), Risk for Ovarian Malignancy Algorithm [ROMA], (Moore, Jabre-Raughley et al. 2010)). Ces index

diagnostiques combinent différentes approches – statut de ménopause, niveaux de CA-125 sérique, apparence ultrasonographique, niveaux de HE4 sérique et/ou index de symptômes. Les autorités canadiennes recommandent actuellement l’utilisation du RMI II, basé sur le statut de ménopause, les niveaux de CA-125 sérique et l’apparence ultrasonographique de la lésion (Le, Giede et al. 2009). Cet index améliore la spécificité des tests individuels (spécificité : 89-92%, sensibilité 74-81%) (Morgante, la Marca et al. 1999; Aslam, Tailor et al. 2000; Le, Giede et al. 2009).

Une fois le diagnostic posé, plusieurs défis restent à relever. En effet, les statistiques mondiales les plus récentes, compilées par la Fédération Internationale de Gynécologie et d’Obstétrique (FIGO) et incluant des données provenant de 36 pays sur 5883 femmes avec carcinome de l’ovaire, montrent que la survie globale à 5 ans associée au carcinome de l’ovaire est de 50% (Heintz, Odicino et al. 2006). Depuis l’introduction de la chimiothérapie combinant le paclitaxel au carboplatin au milieu des années 1990, la survie globale associée au carcinome de l’ovaire ne s’est que peu améliorée (Heintz, Odicino et al. 2006; Guarneri, Piacentini et al. 2010).

1.2.2. Facteurs pronostiques reconnus

Plusieurs éléments influenceront le pronostic des femmes atteintes d’un carcinome de l’ovaire. Pris ensemble, ces facteurs pronostiques orienteront jusque dans une certaine mesure la prise en charge clinique. Bien que discutés séparément, ces facteurs pronostiques sont souvent intrinsèquement reliés les uns aux autres.

1.2.2.1. Type histologique

Chaque masse annexielle retirée par le chirurgien sera soumise à un échantillonnage extensif pour déterminer en premier lieu le degré de malignité, puis le type histologique. On reconnaîtra les carcinomes séreux, les carcinomes endométrioïdes et à cellules claires, de même que plusieurs types plus rares (mucineux, à cellules transitionnelles, malpighien) (Tableau 1–1) (Tavassoli 2003; Soslow 2008). Les carcinomes peuvent aussi être mixtes ou indifférenciés (Tavassoli 2003). Les tumeurs indifférenciées sont épithéliales mais leur nature ne peut être précisée davantage. Le type histologique est défini à partir de critères empiriques et non objectifs (Soslow 2008). Toutefois, l’évolution des critères diagnostiques et des connaissances immunohistochimiques rend l’assignation d’un type histologique de plus en plus reproductible (Kobel, Kalloger et al. 2010).

(30)

Les carcinomes séreux représentent environ 80 à 85% des carcinomes de l’ovaire (Soslow 2008). Leur apparence histologique est variable, tant du point de vue cytologique qu’architectural (Figure 1–2). L’expression des protéines Wilms Tumor-1 (WT1) et les mutations de la protéine p53 sont typiques des carcinomes séreux de l’ovaire (Soslow 2008). Les mutations de la protéine p53 sont toutefois observées surtout dans les carcinomes séreux de grade élevé (Soslow 2008). Les statistiques mondiales montrent que le carcinome séreux est associé à une survie globale à 5 ans de 41,0% (Heintz, Odicino et al. 2006). Puisque sa prévalence est élevée, le carcinome séreux sert de référence pour mesurer l’effet pronostique des autres types histologiques.

Représentant environ 10% des carcinomes de l’ovaire, le deuxième type histologique le plus fréquent est le carcinome endométrioïde. L’apparence histologique du carcinome endométrioïde est moins variable que celle du carcinome séreux. On le reconnaît principalement par sa ressemblance avec le carcinome endométrioïde utérin, dans lequel on retrouve des formations glandulaires et de l’épithélium transformé en épithélium malpighien d’aspect bénin (métaplasie malpighienne). Les carcinomes endométrioïdes de l’ovaire expriment le plus souvent les récepteurs d’œstrogènes et de progestérone, de même que la β-caténine nucléaire, mais n’expriment pas la WT1 et n’ont peu ou pas de mutations de la p53 (Soslow 2008). Le pronostic associé au carcinome endométrioïde est meilleur que celui associé au carcinome séreux (survie globale à 5 ans, 64,8%) (Heintz, Odicino et al. 2006; Mackay, Brady et al. 2010).

Figure 1–2. Histologie du carcinome séreux

Des papilles désordonnées « en verre brisé » et des cellules atypiques dépourvues de mucine sont l’apparence la plus classique du carcinome séreux.

(31)

Les autres types histologiques de carcinome de l’ovaire sont moins communs. Comme la plupart des carcinomes mucineux à l’ovaire sont en fait des métastases, les carcinomes mucineux primaires de l’ovaire représentent moins de 3% des tumeurs épithéliales de l’ovaire (Soslow 2008). Le carcinome mucineux est caractérisé par la production de mucine plus ou moins abondante. De façon générale, ils expriment la cytokératine 7, mais pas la bêta-caténine nucléaire ni les récepteurs d’œstrogènes (Soslow 2008). Les carcinomes à cellules claires, représentant environ 5% des tumeurs épithéliales primaires de l’ovaire, se reconnaissent le plus souvent mais pas exclusivement par leurs cellules « en clou de tapissier » (hobnail, dont les noyaux font protrusion dans la lumière glandulaire) au cytoplasme clair (Soslow 2008; Offman and Longacre 2012). À ce jour, peu de marqueurs spécifiques du carcinome à cellules claires ont été identifiés (Soslow 2008). Lorsque tous les stades sont pris en compte, le pronostic associé aux carcinomes mucineux et à cellules claires est similaire à celui associé au carcinome endométrioïde (survies globales à 5 ans respectives, 65,4% et 63,6%, ajustées pour l’âge et le pays d’origine) (Heintz, Odicino et al. 2006). Chez les femmes avec un carcinome de l’ovaire de stade avancé, le risque de progression et de décès associé aux carcinomes endométrioïdes et à cellules claires est environ deux fois plus élevé que le risque de progression

Figure 1–3. Histologie du carcinome endométrioïde

À gauche, l’apparence histologique typique du carcinome endométrioïde où l’on reconnaît de nombreuses formations glandulaires. Au centre (flèche), on identifie une zone de métaplasie malpighienne, dans laquelle l’épithélium glandulaire est transformé en épithélium malpighien d’aspect bénin. La métaplasie malpighienne peut être extensive (à droite).

(32)

associé au carcinome séreux (Mackay, Brady et al. 2010). Les autres types de carcinomes – à cellules transitionnelles (similaires aux néoplasies vésicales) et malpighien – sont extrêmement rares (Soslow 2008; Mackay, Brady et al. 2010). Par ailleurs, les carcinomes indifférenciés sont associés à une faible survie globale (survie globale à 5 ans, 36,3%, ajustée pour l’âge et le pays d’origine) (Heintz, Odicino et al. 2006).

Figure 1–4. Histologie des carcinomes mucineux, à cellules claires et indifférencié

En haut à gauche, on reconnaît un carcinome mucineux avec des formations glandulaires et des cellules atypiques produisant de la mucine. En haut à droite, une des apparences classiques du carcinome à cellules claires, où l’on voit des cellules au cytoplasme clair à éosinophile, occasionnellement en « clou de tapissier ». En bas, un carcinome indifférencié qui montre seulement des feuillets de cellules fortement atypiques.

(33)

1.2.2.2. Stade

Le stade est une mesure de l’étendue de la maladie cancéreuse. Depuis 1987, l’Union Internationale contre le Cancer (UICC) et le American Joint Committee on Cancer (AJCC) émettent conjointement une classification qui décrit l’étendue locale de la tumeur (T), l’atteinte ganglionnaire (N) et la présence de métastase(s) à distance (M), le TNM. L’étendue des cancers gynécologiques peut être évaluée à l’aide de ce système ou à l’aide du système de la FIGO puisque les deux stadifications sont superposables. La dernière révision de la stadification des tumeurs ovariennes a été effectuée en 1988 (FIGO Committee on Gynecologic Oncology 2009) et est présentée au Tableau 1–2, avec les taux de survie associés à chaque stade.

Tableau 1–2. Stadification FIGO des tumeurs ovariennes et taux de survie associés

Traduit et adapté de (FIGO Committee on Gynecologic Oncology 2009) et de (Heintz, Odicino et al. 2006). La survie globale à 5 ans est ajustée pour l’âge et le pays d’origine.

Stade principal Sous-classification Survie globale à 5 ans (%) I tumeur limitée aux

ovaires IA tumeur limitée à un ovaire, capsule intacte sans tumeur à la surface ovarienne, absence de cellule maligne dans l’ascite ou le lavage péritonéal 89,6

IB tumeur limitée aux deux ovaires, capsule intacte sans tumeur à la

surface ovarienne, absence de cellule maligne dans l’ascite ou le lavage péritonéal

86,1

IC tumeur limitée à un ou aux deux ovaire(s) avec

capsule rompue OU

tumeur à la surface ovarienne OU

cellules malignes dans l’ascite ou le lavage péritonéal

83,4

II tumeur touchant un

ou deux ovaire(s) avec extension pelvienne ou implants

IIA extension et/ou implants sur l’utérus ou les trompes. Absence de

cellule maligne dans l’ascite ou le lavage péritonéal. 70,7

IIB extension et/ou implants sur d’autres tissus pelviens. Absence de

cellule maligne dans l’ascite ou le lavage péritonéal. 65,5

IIC extension pelvienne et/ou implants sur d’autres tissus pelviens mais

avec cellules malignes dans l’ascite ou le lavage péritonéal. 71,4

III tumeur touchant un

ou deux ovaire(s) avec métastase péritonéale extrapelvienne histologiquement confirmée

IIIA métastase péritonéale extrapelvienne microscopique (pas de tumeur

macroscopique) 46,7

IIIB métastase péritonéale extrapelvienne macroscopique de 2 cm ou

moins dans sa plus grande dimension 41,5

IIIC métastase péritonéale extrapelvienne macroscopique de plus de 2 cm

dans sa plus grande dimension avec ou sans métastase ganglionnaire lymphatique régionale

32,5

IV métastase à distance

(exclut les métastases péritonéales)

(34)

La survie globale à 5 ans associée à chaque stade varie de près de 90% pour les femmes avec un cancer de stade IA à moins de 20% pour les femmes avec un cancer de stade IV (Tableau 1–2) (Heintz, Odicino et al. 2006). Le taux de survie des femmes avec un carcinome de stade III ou IV chute dramatiquement comparativement au taux de survie des femmes avec un carcinome de stade I ou II (survie globale à 5 ans, stades I ou II : 88,9 à 61,9 % versus 48,2 à 13,7%) (Heintz, Odicino et al. 2006). On identifie donc généralement les carcinomes de l’ovaire de stade III et IV comme étant « avancés » et ceux de stade I et II comme localisés. Il est à noter qu’environ deux tiers des femmes sont diagnostiquées à un stade avancé de la maladie (Heintz, Odicino et al. 2006; Permuth-Wey and Sellers 2009).

Bien que le type histologique soit considéré comme un facteur pronostique indépendant du stade, on observe une certaine corrélation entre les deux facteurs. Ainsi, près de 95% des carcinomes épithéliaux de l’ovaire de stade avancé sont de type séreux (Soslow 2008). De même, la plupart des carcinomes localisés au pelvis (stades I et II) sont des carcinomes endométrioïdes (50%), des carcinomes à cellules claires et des carcinomes mucineux (Soslow 2008). Les analyses multivariées stratifiées selon le stade réalisées à partir des statistiques mondiales montrent une association significative entre certains types histologiques et la survie à 5 ans chez les femmes avec un carcinome de stade avancé (prise en compte de l’âge, du type histologique, du grade, du sous-stade, de la maladie résiduelle et du type de traitement) (Heintz, Odicino et al. 2006). Par contre, dans les mêmes analyses, cette association entre le type histologique et la survie à 5 ans n’est plus que marginalement significative chez les femmes atteintes d’un carcinome de l’ovaire localisé (Heintz, Odicino et al. 2006).

1.2.2.3. Grade histologique

Le grade histologique est une mesure du degré de différenciation tumorale. Plus le grade est élevé, moins la tumeur ressemble au tissu d’origine. L’Organisation Mondiale de la Santé (Tavassoli 2003) recommande d’utiliser un système d’évaluation à trois échelons tel le grade de Silverberg (Tableau 1–3) pour établir le grade du carcinome séreux. Toutefois, on propose maintenant un système à deux échelons (haut et bas grade) (Malpica, Deavers et al. 2004). Ce système, basé sur l’évaluation nucléaire des cellules tumorales, est superposable au système de Silverberg (grade 1 versus ≥ 2) (Malpica, Deavers et al. 2004).

Le grade des autres types histologiques de carcinome de l’ovaire est établi selon différents systèmes (Malpica 2008). Ainsi, pour établir le grade des carcinomes endométrioïdes, on propose d’utiliser le système FIGO reposant sur le pourcentage de zones tumorales solides (par opposition à glandulaire). Pour leur part, les carcinomes à cellules claires et les carcinomes indifférenciés sont d’emblée considérés comme étant de grade élevé. L’apparence architecturale des carcinomes mucineux semble avoir plus de signification pronostique que le spectre des atypies cytologiques de ces tumeurs.

(35)

Tableau 1–3. Grade de Silverberg

Évalué selon trois critères (Silverberg 2000) (photos reproduites avec permissiona, © Wolters Kluwer Health).

Abréviations : rég, régulier ; var, variation ; diam, diamètre ; N :C, ratio nucléo-cytoplasmique ; ¢, cellules ; mb nucl, membranes nucléaires.

Patron architectural

Il s’agit du patron architectural reconnu dans la majorité des champs

histologiques.

Score nucléaire

Le score nucléaire est déterminé dans le champ à 40X (oculaire 4X, objectif 10X) avec le plus grand polymorphisme sur au moins la moitié du champ.

Décompte mitotique

Évaluer > 30 champs; choisir le décompte le plus élevé pour 10 champs à 400X (oculaire 10X, objectif 40X, diam 0,663 mm) Poi nt age Prédominance glandulaire : les glandes ont des cellules perpendiculaires à la lumière. Noyaux rég. vésiculaires (var. du diam. < 2 :1), N :C faible, sans amas de chromatine et sans nucléoles proéminents. 9 ou moins 1 Prédominance papillaire : les papilles ont des axes fibro-vasculaires. Le patron « en fente » est un patron papillaire.

Noyaux avec var. de diamètre de 2 :1 à 4 :1, variation moyenne de forme, quelques amas de chromatine, sans ¢ bizarre. 10 à 24 2 Prédominance solide : les zones de dégéné-rescence micro-kystique, avec des cellules sans orientation particulière en regard du centre et avec des débris centraux, sont incluses dans ce patron.

Noyaux avec var. marquée du diamètre (> 4 :1) et de la forme, un N :C élevé, chromatine en amas ++, une mb nuc. épaisse et des nucléoles éosinophiles de grande taille. Présence fréquente de ¢ bizarres.

25 ou plus 3

Selon la 4e colonne, additionner le pointage associé à chaque élément (patron architectural, score nucléaire, décompte

mitotique) pour déterminer le score final : 3, 4 ou 5 : carcinome bien différencié 6 ou 7 : carcinome modérément différencié 8 ou 9 : carcinome pauvrement différencié

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(36)

Quelque soit le système utilisé, le grade semble être associé au pronostic du carcinome de l’ovaire (Heintz, Odicino et al. 2006). Ainsi, dans une analyse multivariée stratifiée selon les stades, les rapports de risque associés à un grade élevé (2 ou 3) varient entre 1,82 et 2,98 (prise en compte de l’âge, du type histologique, du grade, du sous-stade, de la maladie résiduelle et du type de traitement) (Heintz, Odicino et al. 2006).

1.2.2.4. Niveau de CA-125 préopératoire

L’antigène de cancer (CA)-125, aussi appelé MUC16, est une glycoprotéine surexprimée par plus de 80% des tumeurs épithéliales de l’ovaire (Hogdall 2008; Gadducci, Cosio et al. 2009). Alors que les niveaux sériques de cette protéine sont utilisés pour orienter le diagnostic des masses ovariennes (Le, Giede et al. 2009), l’utilisation des niveaux sériques préopératoires de CA-125 comme facteur pronostique demeure controversée (Hogdall 2008; Gadducci, Cosio et al. 2009; Gupta and Lis 2009). Trois études suggèrent que les niveaux sériques préopératoires de CA-125 sont associés au pronostic chez les femmes atteintes de carcinome de stade FIGO I (Nagele, Petru et al. 1995; Paramasivam, Tripcony et al. 2005; Petri, Hogdall et al. 2006). Par contre, les études s’intéressant au pronostic des femmes atteintes de carcinomes ovariens de tous stades rapportent des résultats contradictoires (révisé dans (Hogdall 2008; Gadducci, Cosio et al. 2009; Gupta and Lis 2009)). Deux études montrent une association significative entre les niveaux de CA-125 préopératoires et la survie, mais uniquement dans les analyses statistiques sans ajustement (Makar, Kristensen et al. 1992; Geisler, Miller et al. 1996). L’association entre les niveaux de CA-125 préopératoires et la survie disparait après ajustement pour le stade, le type histologique et le grade (Makar, Kristensen et al. 1992; Geisler, Miller et al. 1996). Une seule étude présente des résultats d’analyses multivariées montrant une association significative entre les niveaux de CA-125 préopératoires et la survie, mais cette association est non linéaire et les résultats ne sont que sommairement présentés (Cooper, Sood et al. 2002). On suggère que les niveaux de CA-125 peuvent indiquer le risque que la chirurgie effectuée ne soit pas optimale, sans être un facteur pronostique indépendant une fois les facteurs pronostiques connus après la chirurgie (dont le volume tumoral résiduel) pris en compte (Diaz-Padilla, Razak et al. 2012).

1.2.2.5. Âge

Dans le carcinome de l’ovaire, plus la femme est âgée au moment du diagnostic, moins elle a de chances d’être en vie après 5 ans de suivi (Heintz, Odicino et al. 2006). Dans une analyse multivariée stratifiée selon les stades, les rapports de risque associés à l’âge (50 ans et plus versus moins de 50 ans) varient entre 1,01 et 1,85 et sont significatifs pour les stades I, II et III (prise en compte de l’âge, du type histologique, du grade, du sous-stade, de la maladie résiduelle et du type de traitement) (Heintz, Odicino et al. 2006).

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L’influence de l’âge sur le pronostic du cancer est une notion complexe (Pal and Hurria 2010). D’une part, les femmes plus âgées au moment du diagnostic peuvent être plus frêles et avoir plus de comorbidités, limitant ainsi l’utilisation des thérapies standards. D’autre part, plus une personne est âgée au moment du diagnostic, plus elle risque de décéder d’autres maladies que du carcinome de l’ovaire. Aussi, dans le cadre spécifique du carcinome de l’ovaire, les femmes les plus jeunes au moment du diagnostic ont tendance à avoir des tumeurs de stade plus précoce (Heintz, Odicino et al. 2006).

1.2.2.6. Maladie résiduelle

Alors que tous les autres facteurs pronostiques reconnus sont non modifiables puisque reliés à la tumeur et à l’âge de la femme atteinte, la tumeur résiduelle est un facteur associé à l’extension de la tumeur et à la procédure chirurgicale. En effet, le traitement standard du carcinome de l’ovaire inclut une chirurgie cytoréductive (Stuart, Kitchener et al. 2011; Salani and Bristow 2012). L’objectif de cette chirurgie est d’enlever toute la tumeur existante (Stuart, Kitchener et al. 2011). S’il existe de la tumeur résiduelle, elle sera classée comme microscopique ou macroscopique, puis selon le diamètre du plus gros nodule visible (Wimberger, Wehling et al. 2010; Stuart, Kitchener et al. 2011). La cytoréduction optimale augmenterait la survie médiane de 50% chez les femmes atteintes d’un carcinome de l’ovaire de stade avancé (Salani and Bristow 2012). Selon le rapport annuel de la FIGO, on reconnaît deux groupes de femmes : celles sans tumeur résiduelle macroscopique ou microscopique, qui ont une survie globale à 5 ans respective de 63,5% et 62,1% et celles avec de la tumeur résiduelle (≤ 2 cm ou > 2 cm), qui ont une survie à 5 ans respective de 32,9% et de 24,8% (Heintz, Odicino et al. 2006). Les femmes dont la quantité de tumeur résiduelle n’a pas été évaluée ont une survie à 5 ans similaire à celle des femmes avec de la tumeur résiduelle, soit 24,1% (Heintz, Odicino et al. 2006).

Au fil du temps, la détermination du succès de la chirurgie (complète, optimale, sous-optimale) a été basée sur différents critères de taille. Ainsi, la limite utilisée entre tumeur résiduelle optimale et sous-optimale est parfois de 2 cm, parfois de 1 cm (Guarneri, Piacentini et al. 2010; Salani and Bristow 2012). Pour la conduite des essais cliniques, le Gynecologic Cancer InterGroup (GCIG) recommande d’utiliser 1 cm comme seuil, et d’au moins documenter si la tumeur résiduelle est macroscopique ou microscopique (Stuart, Kitchener et al. 2011). Par contre, la taille de la tumeur résiduelle est une donnée continue et non dichotomique (Guarneri, Piacentini et al. 2010). Ainsi, l’objectif de la cytoréduction devrait être l’absence de tumeur résiduelle visible (Guarneri, Piacentini et al. 2010).

1.2.3. Caractéristiques moléculaires liées à des thérapies ciblées

Plusieurs caractéristiques moléculaires des carcinomes de l’ovaire sont à la base de nouvelles thérapies ciblées (Guarneri, Piacentini et al. 2010). On pense notamment aux liens extensifs qui ont été établis entre le

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carcinome de l’ovaire et le facteur de croissance vasculaire endothélial (vascular endothelial growth factor, VEGF), révisé par Masoumi et al (Masoumi Moghaddam, Amini et al. 2012). L’induction de l’angiogenèse est l’un des traits caractéristiques des tumeurs malignes (Hanahan and Weinberg 2011). De ce fait, le VEGF est surexprimé par de nombreuses tumeurs solides, entre autres parce qu’il permet à ces tumeurs de développer la vascularisation nécessaire à leur croissance (Hanahan and Weinberg 2011; Masoumi Moghaddam, Amini et al. 2012). Le spectre du rôle du VEGF dans le carcinome de l’ovaire est vaste, et semble lié à toutes les phases du développement de la maladie (Masoumi Moghaddam, Amini et al. 2012). Il est à noter que l’expression du VEGF est induite par l’hypoxie et par différents oncogènes dont l’endothéline-1 (ET-1) et les cyclooxygénases (COX) (Masoumi Moghaddam, Amini et al. 2012). De même, le VEGF peut être intrinsèquement séquestré sous forme latente dans la matrice extracellulaire puis être activé par les métalloprotéases de la matrice extracellulaire (MMPs) (Hanahan and Weinberg 2011; Masoumi Moghaddam, Amini et al. 2012).

Les mutations germinales et acquises des gènes BRCA1 et BRCA2 sont retrouvées dans environ 20% et 3% des carcinomes séreux de grade élevé, respectivement (Cancer Genome Atlas Research 2011). Ces mutations sont associées à une perte de fonction de la voie de réparation de recombinaison homologue des bris d’ADN double brin (Roy, Chun et al. 2012). Cette voie de réparation est fiable; une déficience en BRCA1/2 obligera donc la cellule à utiliser des voies de réparation sujettes aux erreurs, comme la liaison non-homologue des extrémités (Roy, Chun et al. 2012).

1.2.4. Classification moléculaire

Les caractéristiques moléculaires des carcinomes de l’ovaire sont aussi à l’origine d’une classification qui complète les classifications traditionnelles (particulièrement l’histologie) et qui améliore grandement notre compréhension des carcinomes de l’ovaire (Kurman and Shih Ie 2008).

Il y a quelques années, on considérait que les carcinomes de l’ovaire étaient des tumeurs indépendantes des tumeurs de faible malignité (Kurman and Shih Ie 2008). Selon ce paradigme, les carcinomes étaient d’emblée agressifs et les tumeurs de faible malignité n’évoluaient pas vers des formes plus invasives (Kurman and Shih Ie 2008). Depuis le début des années 2000, la communauté scientifique remet en question ce modèle. Le groupe de Kurman propose une classification en deux groupes, les tumeurs de type I et les tumeurs de type II (Kurman and Shih Ie 2008). Alors que les tumeurs de type II seraient d’emblée agressives et correspondraient toujours à l’ancien paradigme, les tumeurs de type I seraient indolentes et évolueraient à partir des tumeurs de faible malignité (Kurman and Shih Ie 2008). De façon intéressante, ce modèle se superpose aux différents types histologiques et grades déjà identifiés sans les modifier. Ainsi, les carcinomes séreux de grade élevé

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(grades 2 et 3 selon Silverberg (Silverberg 2000) et grades élevés selon Malpica (Malpica, Deavers et al. 2004)), les tumeurs mixtes malignes müllériennes et les carcinomes indifférenciés composeraient le groupe des tumeurs de type II (Kurman and Shih Ie 2008). Les carcinomes séreux micropapillaires de bas gradea, les

carcinomes endométrioïdes et mucineux formeraient le groupe des tumeurs de type I (Kurman and Shih Ie 2008). Il est à noter que ce regroupement n’inclut pas toutes les entités de la classification de l’Organisation Mondiale de la Santé (Tableau 1–1) (Tavassoli 2003). Par ailleurs, certains trouvent réductrice l’idée de classer des tumeurs histologiquement différentes en seulement deux classes (Prat 2012).

1.2.4.1. Carcinomes de type I

Les carcinomes de type I sont des tumeurs génétiquement stables, caractérisées surtout par de la prolifération cellulaire (Kurman and Shih Ie 2008). Les carcinomes séreux micropapillaires de bas grade, l’archétype des carcinomes de type I, présentent dans les deux tiers des cas des mutations mutuellement exclusives des gènes BRAF, KRAS et ERBB2. Toutefois, les carcinomes de type I ne présentent que très rarement des mutations du gène TP53 (Kurman and Shih Ie 2008; Gilks and Prat 2009; Prat 2012).

Les mutations des gènes KRAS et BRAF activent les protéines encodées par ces gènes, ras et braf, toutes deux incluses notamment dans la voie des protéines kinases activées par les mitogènes (mitogen activated

protein kinase, MAPK) (Vakiani and Solit 2011; Santarpia, Lippman et al. 2012). Il en résulte une activation

constitutive de la voie de signalisation des MAPK, ce qui promeut le cycle cellulaire et la survie de la cellule (Figure 1–5) (Kurman and Shih Ie 2008; Vakiani and Solit 2011). Pour sa part, le gène ERBB2 (HER2) encode pour un récepteur tyrosine-kinase qui peut initier la voie des MAPK. Les mutations du ERBB2 présentes dans les carcinomes ovariens de type I mènent aussi à l’activation constitutive de la voie MAPK (Kurman and Shih Ie 2008; Allred 2010).

a Il est à noter que le carcinome séreux micropapillaire de bas grade est un type particulier de carcinome séreux de bas

grade pour lequel la description des critères diagnostiques dépasse le cadre de la présente discussion (Burks, R. T., M. E. Sherman, et al. (1996). "Micropapillary Serous Carcinoma of the Ovary. A Distinctive Low-Grade Carcinoma Related to Serous Borderline Tumors." Am J Surg Pathol 20(11): 1319-1330.)

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1.2.4.2. Carcinomes de type II

À l’opposé des carcinomes de type I, jusqu’à 80% des carcinomes séreux de grade élevé (type II) présentent de l’instabilité chromosomique et des mutations du gène TP53 (Kurman and Shih Ie 2008; Gilks and Prat 2009). Ces mutations du gène TP53 seraient aussi identifiées dans les autres carcinomes de type II et dans un peu plus du tiers des carcinomes séreux de grade élevé localisés (Kurman and Shih Ie 2008). Le rôle traditionnel de la p53 est d’arrêter le cycle cellulaire en fin de phase G1 en cas de dommage cellulaire et

d’induire l’apoptose ou la sénescence si ce dommage s’avère irréparable (Vousden and Lane 2007). Ces fonctions sont généralement perdues si le gène TP53 est muté (Vousden and Lane 2007). Les conséquences des mutations du gène TP53 sont toutefois plus complexes puisque les protéines p53 mutantes ont aussi des fonctions oncogéniques qui, entre autres, augmentent l’instabilité génomique (Muller and Vousden 2013).

Physiologiquement, la voie des MAPK est activée temporairement lorsque des récepteurs tyrosine-kinase (RTK) se dimérisent. Les RTK phosphorylent alors temporairement la protéine ras, ce qui mènera à l’activation de la protéine braf pour poursuivre la cascade de signalisation jusqu’au noyau. L’effet de l’activation de la voie des MAPK est de promouvoir le cycle cellulaire et la survie de la cellule. Chacune des mutations identifiées dans les carcinomes de type I mène à l’activation constitutive de la voie des MAPK (Vakiani and Solit 2011; Santarpia, Lippman et al. 2012).

Figure tirée de (Vakiani and Solit 2011) et reproduite avec permission. Copyright © 2010 Pathological Society of Great Britain and Ireland. Publié par John Wiley & Sons, Ltd.

Figure

Figure  1–1.  Derivation of various  ovarian neoplasms and some data on their frequency and age  distribution
Figure tirée de (Vakiani and Solit 2011)  et  reproduite avec permission. Copyright ©  2010 Pathological Society of Great Britain  and Ireland
FIGO III-IV  73,3  ISH  Survie
Table  2–1.  Studies measuring the in vitro/in vivo  effects of green tea or green tea components on  epithelial ovarian cancer
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