Évaluation de la présence d’une protéinopathie dans le
tremblement essentiel
Mémoire
Émilie Aubry-Lafontaine
Maîtrise en sciences pharmaceutiques
Maître ès sciences (M. Sc.)
Québec, Canada
Évaluation de la présence d’une protéinopathie dans le
tremblement essentiel
Mémoire
Émilie Aubry-Lafontaine
Sous la direction de :
Frédéric Calon, directeur de recherche
RÉSUMÉ
Plusieurs indices nous portent à croire que le tremblement essentiel (TE) soit relié à un trouble neurodégénératif du cervelet. Une collaboration avec les neurologues Dr Ali et Alex Rajput nous a permis d’obtenir une banque d’échantillons post-mortems de cervelets : 14 de patients atteints du TE, 15 de patients atteints de la maladie de Parkinson (MP) et 20 de sujets témoins. Plusieurs maladies neurodégénératives sont caractérisées par une accumulation d’agrégats protéiques. Nous avons donc évalué dans le cervelet de ces groupes la présence de protéinopathies classiques telles que la synucléinopathie, la protéinopathie « TAR DNA binding protein 43 » (TDP-43) et la taupathie, que l’on retrouve chez des maladies neurodégénératives classiques. J’ai effectué des immunobuvardages de type « Western » et mes analyses n’indiquent pas la présence d’une protéinopathie franche dans le TE, outre une augmentation non significative de l’hyperphosphorylation de l’épitope AT100 de la protéine tau, un marqueur neuropathologique de la maladie d’Alzheimer (MA),
ABSTRACT
Various studies have led to the hypothesis that essential tremor (ET) is a syndrome resulting from a neurodegenerative process in the cerebellum. The collaboration with the neurologists, Dr Ali and Alex Rajput has allowed to a bank of post-mortem cerebellar cortices: 14 ET patients, 15 Parkinson disease (PD) patients and 20 control subjects. Most neurodegenerative diseases involve a proteinopathy, characterized by the accumulation of misfolded-proteins. I investigated common types of proteic abnormalities such as: synucleinopathies, « TAR DNA binding protein 43 » (TDP-43) and taupathies observed in classic neurodegenerative diseases, using Western immunoblotting. However, results do not indicate a distinctively the presence of a proteinopathy in ET cerebellum, except for a non-significant increase of tau epitopes AT100, a neuropathological marker of Alzheimer's disease (AD).
TABLE DES MATIÈRES Résumé ... iii Abstract ... iv Table des matières ... v Liste des tableaux ... vii Liste des abréviations ... xi Nomenclature ... xii Remerciements ... xv Avant-propos ... xvi Contributions ... xvi Article en préparation : Absence of proteinopathy in the cerebellar cortex of patients with essential tremor. ... xvi Le tremblement essentiel : où en sommes-nous? ... xvi Accumulation of amyloid-β in the cerebellar cortex of essential tremor patients. ... xvii Chapitre 1 : Introduction ... 1 1.1 Le tremblement essentiel ... 1 1.1.1 Définition ... 1 1.1.2 Historique ... 1 1.1.3 Épidémiologie ... 2 1.1.4 Les tremblements ... 3 1.1.5 Facteurs de risques ... 4 1.1.7 Symptômes connexes ... 11 1.1.8 Traitements ... 11 1.2 Problématique ... 18 1.2.1 Pathophysiologie ... 18 1.2.2 Neuroanatomie fonctionnelle ... 26 1.4 Protéinopathie ... 31 1.4.1 Définition ... 31 1.4.2 Alpha-synucléine ... 33 1.4.3 TDP-43 ... 35 1.4.4 Tau ... 36 1.3 Hypothèse et objectifs ... 39 1.3.2 Objectifs ... 40 1.3.2.1 Objectif 1 : Évaluer la présence d’une synucléinopathie ... 40
1.3.2.2 Objectif 2 : Évaluer la présence d’une protéinopathie TAR DNA binding protein 43 ... 40
1.3.2.3 Objectif 3 : Évaluer la présence d’une taupathie ... 40
Chapitre 2 : Matériel et méthodes ... 41
2.1 Évaluation clinique des patients ... 41
2.2 Préparations et traitements des tissus ... 43
2.3 Immunobuvardage de type Western ... 44
Chapitre 3 : Résultats ... 47 3.1 Alpha-synucléine ... 47 Chapitre 4 : Discussion et Conclusion ... 56 3.1 Protéinopathies ... 56 3.1.1 Alpha-synucléine ... 57 3.1.2 TDP-43 ... 60 3.1.3 Tau ... 61 3.1.6 Le cervelet ... 63
3.1.7 Les techniques d’immunobuvardage ... 64
Conclusion ... 65
LISTE DES TABLEAUX
CHAPITRE 1
TABLEAU 1 : CLASSIFICATION DE LA GRAVITÉ DES TREMBLEMENTS... 8
TABLEAU 2 :CRITÈRES DIAGNOSTIQUES DU TE... ...9
TABLEAU 3 : CRITÈRES DIAGNOSTIQUES, D’INCLUSION ET D’EXCLUSION DANS LE TE.
...10
TABLEAU 4 : CLASSIFICATION DE L’AAN DES TRAITEMENTS DU TREMBLEMENT ESSENTIEL...14
TABLEAU 5 : PRINCIPAUX TRAITEMENTS PHARMACOLOGIQUES POUR LE TREMBLEMENT ESSENTIEL...19
TABLEAU 6 : SOMMAIRE DE LA CLASSIFICATION DES MALADIES NEURODÉGÉNÉRATIVES AVEC AGRÉGATIONS DE PROTÉINES...32
CHAPITRE 2
LISTE DES FIGURES
CHAPITRE 1
Figure 1 - Corps de Lewy dans la substance noire adapté de : Rajan, S. (2012). Corps de Lewy. [Image]. . . . . . .20 Figure 2 - Réduction des récepteurs GABAA dans le noyau dentelé de personnes atteintes de TE, comparativement aux sujets atteints de la MP et de sujets témoins. Image adaptée de : Paris-Robidas, S., Brochu, E., Sintes, M., Emond, V., Bousquet, M., Vandal, M., Calon, F. (2012). Defective dentate nucleus GABA receptors in essential tremor. Brain, 135(Pt 1), 105-116. doi:10.1093/brain/awr301. . . 24 Figure 3 - Schéma représentant le traitement de la protéine précurseur d’amyloïde (APP) et des réactions de clivage associées. Graphique adapté de : Ipeltan, P. (2006). Traitement de la protéine précurseur d’amyloïde (APP). [Image]. . . 23 Figure 4 - Schéma représentant des couches du cervelet et des cellules de Purkinje. Graphique adapté de : Cochen De Cock, V. Contrôle de la motricité volontaire par le cervelet et les noyaux gris centraux. [Image] Repéré le 25
mai 2016, à
http://www.med.univ-montp1.fr/enseignement/cycle_2/UE_systeme_neurosensoriel/Ressources _locales/Motricite_volontaire_controle.pdf. . . .24 Figure 5 - Réduction de l’arbre dendritique de cellules de Purkinje dans le cortex cérébelleux, chez un patient atteint de TE. (A) Deux cellules de Purkinje chez un sujet témoin. (B) Deux cellules de Purkinje chez un sujet TE. Méthode de coloration de Golgi, 2.5X. Image adaptée de : Louis, E.D., et al., Reduced Purkinje cell dendritic arborization and loss of dendritic spines in essential tremor. Brain, 2014. 137(Pt 12): p. 3142-8.. . . .24
Figure 6 - Analyse en immunofluorescence des « torpedoes ». (A) Corps de cellules de Purkinje (triangles) et torpedoes (flèche). (B) Torpedoes (flèche). (C) Co-localisation en jaune. Image adaptée de : Louis, E. D., Yi, H., Erickson-Davis, C., Vonsattel, J. P., & Faust, P. L. (2009). Structural study of Purkinje cell axonal torpedoes in essential tremor. Neurosci Lett, 450(3), 287-291. doi:10.1016/j.neulet.2008.11.043. . . 20 Figure 7 - Graphique des voies olivo-cérébelleuses et cérébello-thalamocorticales. Graphique adapté de : Benoit, G. Anatomie fonctionnelle du cervelet. [Image] Repéré le 25 mai 2016, à :
Figure 8 - Graphique d’une coupe transversale de cervelet et ses différentes couches. (A) Couche moléculaire : enchevêtrement de fibres nerveuses. Elle contient de petits neurones multipolaires ou cellules étoilées dont les courts neurites sont tangentiels à la surface. Les plus profonds ont un long axone, parallèle à la surface, dont les collatérales dessinent une corbeille synaptique autour du corps des cellules de la couche sous-jacente. (B) Couche ganglionnaire : cellules de Purkinje. Leur dendrite s'enfonce dans la couche moléculaire et atteint la superficie du cortex. Elle se ramifie en espalier et occupe en surface une petite zone rectangulaire. L'axone s'enfonce dans la substance blanche et se dirige vers les noyaux gris profonds. (C) Axone des grains de la couche granuleuse : Dendrites des cellules étoilées et des cellules de Purkinje. Leurs dendrites s'articulent avec les fibres en provenance de la moelle et du bulbe. La couche granulaire contient en plus des neurones qui associent différentes zones du cortex cérébelleux.. . . .30 CHAPITRE 3
Figure 9 – (A) Absence de différence significative entre les concentrations d’alpha-synucléine dans les fractions solubles (TBS, cytosoliques) extraites du cortex cérébelleux de sujets atteints du TE (n=14), de la MP (n=15) et de sujets témoins (n=20) en utilisant un anticorps monoclonal alpha-synucléine (clone MJFR1, RabMab). (B) Absence de différence significative entre les concentrations d’alpha-synucléine insoluble (agrégées) dans le cortex cérébelleux des sujets atteints du TE (n=14), de la MP (n=15) et des sujets témoins (n=20) en utilisant un anticorps monoclonal alpha-synucléine (clone MJFR1, RabMab). Les comparaisons statistiques (A-B) ont été effectuées à l’aide d’un ANOVA à un critère, suivi par un test post-hoc de Tukey . . . . . . 47 Figure 10 - Absence de différence significative entre les concentrations de TDP-43 dans les fractions solubles (TBS, cytosolique) extraites du cortex cérébelleux de sujets atteints du TE (n=14), de la MP (n=15) et de sujets témoins (n=20). (A) Anticorps TDP-43 (human-specific monoclonal antibody to total TDP-43, clone 2E2-D3; (Abnova). (B) Anticorps TDP-43-C (12892 polyclonal antibody to C-terminal TDP-43; Proteintech Group), poids de 39 kDa. Les comparaisons statistiques (A-B-C) ont été effectuées à l’aide d’un ANOVA à un critère, suivi par un test post-hoc de Tukey. (C) Anticorps TDP-43-C (12892 polyclonal antibody to C-terminal TDP-43; Proteintech Group), poids de 43 kDa.. . . 49 Figure 11 - Absence de différence significative entre les concentrations dans les fractions insolubles (agrégées) extraites du cortex cérébelleux de sujets atteints du TE (n=14), de la MP (n=15) et des sujets témoins (n=20).
Anticorps tau (clone tau-5, Chemicon). Les comparaisons statistiques ont été effectuées à l’aide d’un ANOVA à un critère, suivi par un test post-hoc de Tukey.. . . 51
Figure 12 - (A) Absence de différence significative entre les concentrations de tau dans les fractions solubles (TBS, cytosolique) extraites du cortex cérébelleux de sujets atteints du TE (n=14), de la MP (n=15) et des sujets témoins (n=20). Anticorps tau (clone tau-13, Covance). (B) Absence de différence significative entre les concentrations de tau dans les fractions insolubles (aggrégées) extraites du cortex cérébelleux de sujets atteints du TE (n=14), de la MP (n=15) et des sujets témoins (n=20). Anticorps tau (clone tau-13, Covance). (C) Absence de différence significative dans le ratio des concentrations de tau des fractions insolubles (aggrégées) sur les concentration de tau dans les fractions solubles (TBS, cytosoliques) extraites du cortex cérébelleux de sujets atteints de TE (n=14), de la MP (n=15) et des sujets témoins (n=20). Les comparaisons statistiques (A-B-C) ont été effectuées à l’aide d’un ANOVA à un critère, suivi par un test post-hoc de Tukey . . . . 52
Figure 13 - Graphique des sites de phosphorylation de la protéine tau.
Graphique adapté de : Martin, L., Latypova, X., & Terro, F. (2011). Post-translational modifications of tau protein: implications for Alzheimer's disease. Neurochem Int, 58(4), 458-471. doi:10.1016/j.neuint.2010.12.023 . . . 53 Figure 14 - (A) Absence de différence significative entre les concentrations de AD2 dans les fractions solubles (TBS, cytosoliques) extraites du cortex cérébelleux de sujets atteints du TE (n=14), de la MP (n=15) et des sujets témoins (n=20). Anti-phospho tau (clone AD2, tau phosphorylated at serine 396/serine 404, Biorad). (B) Absence de différence significative entre les concentrations de CP13 dans les fractions insolubles (aggrégées) extraites du cortex cérébelleux de sujets atteints du TE (n=14), de la MP (n=15) et des sujets témoins (n=20). Anti-phospho tau (clone CP13, tau phosphorylated at serine 202/threonine 205). (C) Absence de différence significative entre les concentrations de AD2 dans les fractions solubles (TBS, cytosoliques) extraites du cortex cérébelleux de sujets atteints du TE (n=14), de la MP (n=15) et des sujets témoins (n=20). Anti-phospho tau (clone AT100, tau phosphorylated at serine 212 / threonine 214, Pierce Endogen Inc.) Les comparaisons statistiques (A-B-C) ont été effectuées à l’aide d’un ANOVA à un critère, suivi par un test post-hoc de Tukey.... 54
LISTE DES ABRÉVIATIONS
TE : tremblement essentiel MP : maladie de Parkinson MA : maladie d’Alzheimer
TDP-43 : TAR DNA binding protein 43 β : bêta
Aβ : Amyloïde-bêta
OCPs: pesticides organochlorés
AAN : Académie américaine de neurologie VIM: noyau ventral intermédiaire du thalamus APP: protéine précurseur de l’amyloïde
GABA : acide gamma-aminobutyrique DCC : démence à corps de Lewy
SLA : sclérose latérale amyotrophique MCJ : maladie de Creutzfeldt-Jakob
FTDP-17 : démence fronto-temporale avec parkinsonisme
FTDP-U : dégénérescence lobaire fronto-temporale avec des inclusions ubiquitine-positives liées à la pathologie TDP-43
ADN : acide désoxyribonucléique ARNm : acide ribonucléique messager
hnRNP : ribonucléoprotéine nucléaire hétérogène UPDRS III : Unified Parkinson’s Disease Rating Scale H&Y Scale : Hoehn & Yahr Scale
PVDF : polymère du fluorure de vinylidène TBS : tris-buffered-saline
DFT : démence fronto-temporale
NOMENCLATURE
Lingo-1: désigne le gène chez l’humain
La science est une chose merveilleuse, tant qu'il ne faut pas en vivre ! Albert Einstein
À mes enfants Marie-Jane, Philippe et Élise, mes plus grandes réussites.
REMERCIEMENTS
Merci à mes enfants Marie-Jane, Philippe et Élise. Merci de m’avoir apporté seulement des moments de bonheur et de m’avoir donné envie de me dépasser. Je souhaite que vous réalisiez vos rêves.
Merci à Marc. Merci de toujours m’avoir autant soutenue dans mes projets.
Merci à mes parents d’avoir contribué à mes réussites.
Merci à mes amis et mes collègues avec qui j’ai passé de bons moments. Sincères remerciements à mon directeur, Dr Frédéric Calon, pour m’avoir donné cette magnifique opportunité. Mon projet de maîtrise m’a permis de me dépasser et d’acquérir beaucoup de connaissances et de compétences scientifiques.
Je remercie le Dr Nicolas Dupré, avec qui j’ai collaboré sur différents projets et qui est mon modèle d’équilibre entre la clinique et la recherche. J’ai beaucoup appris sur la façon d’être avec les patients.
Je remercie Cyntia Tremblay et Vincent Émond pour leur soutien et leurs enseignements. C’est un privilège d’avoir travaillé avec l’équipe Calon.
AVANT-PROPOS
C
ONTRIBUTIONSARTICLE EN PRÉPARATION : ABSENCE OF PROTEINOPATHY IN THE CEREBELLAR CORTEX OF PATIENTS WITH ESSENTIAL TREMOR.
J’ai effectué les expérimentations Western Blot, les coupes de cervelet mis sur lame et la préparation des échantillons de 37 sujets, sous la supervision de Cyntia Tremblay. La stagiaire Ophélie Besse a participé à la préparation des échantillons et m’a assistée dans certaines expérimentations. La préparation des 16 autres extraits de cortex cérébelleux a été effectuée par Cyntia Tremblay, Élodie Brochu et Sarah Paris-Robidas. Les données cliniques des patients et les échantillons de cervelets proviennent d’une précieuse collaboration avec les neurologues Ali et Alex Rajput, du Royal University Hospital, à l’Université de la Saskatchewan à Saskatoon. Je me suis chargée de l’interprétation des résultats, des analyses statistiques et j’ai effectué la rédaction, à partir d’une ébauche du Dr Frédéric Calon. Le Dr Frédéric Calon a dirigé et corrigé tous mes travaux, incluant l’interprétation des résultats, les analyses statistiques et la rédaction de l’article.
LE TREMBLEMENT ESSENTIEL : OÙ EN SOMMES-NOUS?
Jessica Virgili et Audrée Fauché-Genest ont rédigé la majorité de l’article. J’ai contribué à la revue de littérature, à l’écriture et j’ai révisé l’article avant la publication. La rédaction de l’article a été corrigée par le Dr Nicolas Dupré et le Dr Frédéric Calon.
VIRGILI J., FAUCHER-GENEST. A., AUBRY-LAFONTAINE E., DUPRÉ N., CALON F. (2016). Le tremblement essentiel : où en sommes-nous? (Association des pharmaciens des établissements de santé du Québec ed., Vol. Pharmactuel : la revue de la pratique pharmaceutique en
établissement de santé au Québec, pp. 1.
ACCUMULATION OF AMYLOID-Β IN THE CEREBELLAR CORTEX OF ESSENTIAL TREMOR PATIENTS.
Le Dr Éric Béliveau et Cyntia Tremblay ont effectué, à contributions égales, la majorité des expérimentations, de la préparation des extraits de cerveau et de la rédaction. J’ai effectué des Western Blot et confirmé l’analyse de certaines données sous la supervision du Dr Éric Béliveau. De plus, j’ai participé à la rédaction et j’ai révisé l’article avant la publication. Les autres auteurs ont participé à diverses étapes de la préparation de l’article et l’ont révisé avant la publication. Les données cliniques des patients et les échantillons de cerveaux proviennent d’une précieuse collaboration avec les neurologues Ali et Alex Rajput, du Royal University Hospital, à l’Université de la Saskatchewan à Saskatoon. Le Dr Frédéric Calon a dirigé et corrigé les travaux, incluant l’interprétation des résultats, les analyses statistiques et la rédaction de l’article.
BELIVEAU, E., TREMBLAY, C., AUBRY-LAFONTAINE, E., PARIS-ROBIDAS, S., DELAY, C., ROBINSON, C., CALON, F. (2015). Accumulation of amyloid-beta in the cerebellar cortex of essential tremor patients. Neurobiol Dis, 82, 397-408. doi:10.1016/j.nbd.2015.07.016
CHAPITRE 1 :INTRODUCTION
1.1LE TREMBLEMENT ESSENTIEL
1.1.1DÉFINITION
Le tremblement essentiel (TE) est le trouble du mouvement le plus commun. Il est caractérisé par un tremblement postural ou cinétique, bilatéral, en grande partie symétrique, chronique et idiopathique [1] [2] [3] [4]. Les symptômes peuvent atteindre des proportions importantes et affecter les membres supérieurs, la tête, la voix et plus rarement le visage (la mâchoire), les membres inférieurs et le tronc [5] [6] [7]. En plus de provoquer des symptômes physiques, des études ont démontré la présence de troubles psychiatriques et une affection des fonctions cognitives [8] [9] [10]. Les symptômes du TE débutent parfois dans l’enfance et ils peuvent avoir des répercussions sur la qualité de vie [11]. 1.1.2 HISTORIQUE
Dès 130 apr. J.-C., des médecins tels que Galien de Pergame, ont fait la distinction entre des tremblements d’action et des tremblements de repos. Des mentions millénaires au sujet de tremblements ont été retrouvées en Inde, en Égypte, en Israël et en Grèce, ce qui nous porte à croire que l’on notait déjà la présence du TE à cette époque [12] [13]. La première publication brève concernant les cas de tremblements de type familial a été présentée par Most en 1836, tandis que la description des formes sporadiques et familiales des tremblements posturaux et intentionnels provient de différents auteurs américains et européens tels que Sanders, Eulenbourg, Fernet, Burresi, Maragliano, Liégey, West, Dana, Haebler, Charcot, Nagy, Debove et Renault, Rubens et Raymond, entre 1865 et 1892 [12] [14]. Vers la fin du 19e siècle, plusieurs cliniciens ont tenté de proposer un cadre nosologique pour une diathèse des tremblements qui étaient plus souvent familiaux et qui n’avaient pas d’autres affections neurologiques. [12] [15]. C’est à partir de 1892 que le
terme « tremblement essentiel » a commencé à obtenir une désignation plus consensuelle et que l’évaluation de sa fréquence a permis d’établir qu’il s’agissait du trouble du mouvement le plus répandu [14]. Pour ce qui est des livres de référence en neurologie, ils ont commencé à utiliser ce terme unanimement seulement dans la seconde moitié du 20e siècle. Finalement, c’est seulement dans les années 1970 que le premier traitement pharmacologique efficace a été établi [12].
1.1.3ÉPIDÉMIOLOGIE
Le TE est le trouble du mouvement le plus commun chez l’adulte [16] [1]. On évalue que 10 millions d’Américains souffrent du TE, comparativement à 3 millions de personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer (MA) et 1 million d’individus affectés par la maladie de Parkinson (MP) [16] [17]. Au Canada, la prévalence du TE est évaluée à 14% dans la population de plus de 65 ans [18]. La maladie débute pendant l’enfance chez environ 5% des patients, bien que l'âge moyen d'apparition du TE soit de 40 ans [16] [19] [17]. La fréquence de cette pathologie augmente avec le vieillissement et il s’agit d’une maladie neurologique de type familial (transmission autosomique dominante) dans 50% à 70% des cas [20] [21] [22] [16]. La prévalence semble être similaire chez les hommes et les femmes, mais elle serait légèrement plus élevée chez les Caucasiens [23] [24].
En ce qui a trait aux types de tremblement, près de 90% des personnes aux prises avec le TE ont un tremblement des mains [25]. Puis, 30-60% des patients développent un tremblement de la tête [26], 15-60% présentent un tremblement de la voix et/ou de la langue [6] [25], 10% du visage et/ou de la mâchoire et/ou des membres inférieurs et 5% développent un tremblement du tronc [5] [6].
On estime qu’environ 30-50 % des patients atteints du TE ont reçu préalablement un diagnostic de la MP ou d’une autre affection du
mouvement [27] [11]. Les patients souffrant du TE ont des symptômes non-moteurs similaires à ceux qui sont retrouvés chez les patients atteints de MP, ce qui complique le diagnostic [28]. De plus, comparativement à la population générale, les patients atteints de TE ont 4 fois plus de chances de développer la MP [29] [30] [31], tandis que les patients atteints de la MP ont 5 fois plus de chances de développer des tremblements de type TE [32] [33]. En résumé, le TE est le trouble du mouvement le plus prévalent et malgré la sensibilisation à l’importance des troubles du mouvement dans la communauté en général, la plupart des patients ne reçoivent pas toujours un traitement adéquat.
1.1.4LES TREMBLEMENTS
1.1.4.1 DESCRIPTION DES TREMBLEMENTS
Le tremblement présent chez les personnes atteintes de TE est chronique et communément symétrique [1] [4]. De plus, les tremblements sont des tremblements d’action qui correspondent à des mouvements oscillatoires et rythmiques. Le TE est une maladie évolutive et on remarque une extension topographique de ses symptômes. La progression s’effectue des extrémités distales aux régions proximales et l’amplitude du tremblement corrèle avec sa fréquence [34].
Les membres supérieurs sont la partie où l’on remarque des tremblements chez la majorité des patients [5] [6]. Dans les formes les plus invalidantes de la maladie, l’importance des oscillations peut mener à des situations handicapantes [35] [36] [37] [38]. La composante volitionnelle peut majorer jusqu’à conduire à une forme très sévère de la maladie. De plus, le tremblement au niveau de la voix peut être une manifestation du tremblement essentiel et il peut mener à l’inintelligibilité du discours, ainsi qu’à une mauvaise interprétation de l’état émotionnel de la personne atteinte [39]. L’étude de Whaley (2007) considère que 60% des patients ont une voix qualifiée de chevrotante. Ce taux est plus élevé
que ce que l’on recense habituellement dans la littérature. Cependant, la particularité de leur méthode d’évaluation était de demander aux patients d’effectuer des vocalises afin de répertorier le vibrato involontaire. En conséquence, la présence de tremblements de voix a souvent été détectée en l'absence d'un rapport par le patient ou de la preuve de tremblement lors de la parole conversationnelle normale [6].
En ce qui concerne les tremblements de la tête, c’est 30-50% des patients qui développent cette caractéristique [6] [7]. De plus, une atteinte à ce niveau semble plus fréquente chez les femmes [40]. Seulement une faible proportion de 9% aurait le visage (la mâchoire) atteint de tremblement [6]. Les membres inférieurs et le tronc ont parfois des tremblements cinétiques (5-10%), mais ces tremblements ne mènent pas à des incapacités fonctionnelles [5] [6].
1.1.4.2 FRÉQUENCE ET AMPLITUDE
Les tremblements cinétiques associés au TE ont une fréquence de 4 à 12 Hz [34] [41]. De plus, plus le patient est jeune et plus la fréquence est rapide [34] [41] [4]. Pour ce qui est de l’amplitude, elle est responsable du degré de gravité de la maladie et des conséquences fonctionnelles qui en résultent [13]. On remarque qu’elle augmente lorsque la maladie est présente depuis plusieurs années ou que le patient est plus âgé [42]. 1.1.5 FACTEURS DE RISQUES
La manifestation du TE est reliée à certains facteurs de risque : l’âge avancé [17] [43] [26] [42], l’origine caucasienne [44] [45] [23], des facteurs héréditaires [46] [1] [47] et certains facteurs environnementaux (étude sur des jumeaux monozygotes) [22] tels que la toxine alcaloïde bêta-carboline (β-carboline) retrouvée dans divers aliments [48] et possiblement certains pesticides [47]. De plus, plusieurs recherches tentent d’établir des liens entre le TE et d’autres maladies neurodégénératives [10] [49] [50] [51] [52]. Notamment, les personnes
touchées par le TE ont 4 fois plus de chances de développer la MP [30] [53].
Ainsi, les tremblements sont plus fréquents chez les personnes âgées [17] [43] [26] [42]. Pour le TE, la prévalence chez les personnes de plus de 60 ans est de 13 à 50 cas pour 1000 personnes [45] [16]. Au Canada, peu de recherches permettent d’évaluer le pourcentage des personnes atteintes, mais une étude évalue à 14% la prévalence du TE dans la population âgée de plus de 65 ans [18]. L’effet de l’origine caucasienne sur la prévalence du TE selon les groupes d’âge diffèrent selon quelques études. Cette variation pourrait être attribuable au dépistage ou à la méthodologie entre les études [16].
De plus, il existe des différences ethniques dans l'expression du TE, ce qui suggère que le TE ne soit pas un trouble homogène. Ces différences peuvent refléter la variabilité phénotypique causée par des différences génotypiques ou des différences dans l’exposition à des facteurs environnementaux. [23] [47] [22]. Cette variabilité des phénotypes s’observe par une prévalence 5 fois plus élevée chez les personnes d’origine caucasienne comparativement aux personnes d’origine afro-américaine ou hispanique [44] [23] [54] [24]. La proportion des personnes affectées par le TE est également moindre lorsque l’on évalue sa présence dans les populations arabes en Israël et dans une population chinoise, malaisienne et indienne de Singapour [55] [56] [16].
Pour ce qui est des risques associés aux facteurs héréditaires, des études effectuées sur des jumeaux ont rapporté des cas de TE à transmission autosomique dominante [22]. Autrement dit, la transmission du TE est verticale d’une génération à l’autre. On établit que cette maladie neurologique est de type familial dans 50 à 70% des cas [20] [22] [21] [16]. La variation du gène FUS [57] [58] [59] [60] et la susceptibilité génétique des gènes LINGO1 et TENM4 ont été identifiées comme facteurs
[61] [62] [52] [60]. Le chevauchement clinique de la MP et du TE se retrouve également dans la variation génétique de LINGO 1, ce qui nous amène à renforcer l’hypothèse d’une association pathologique entre ces deux troubles du mouvement [62] [58] [52] [60]. Une étude de notre laboratoire parue en 2014 a permis de déterminer que la présence de protéines LINGO1 est significativement plus élevée dans le cortex cérébelleux des patients atteints de TE et des patients souffrant de la MP, comparativement aux sujets témoins, plus particulièrement chez les individus dont la pathologie était présente depuis plus de 20 ans [52]. Ces résultats corroborent ceux d’un autre rapport et représentent un
indice de la présence d’un phénomène neurodégénératif dans le TE [63].
Cependant, l’hétérogénéité phénotypique et génotypique de la maladie est reflétée par la réponse différentielle des patients à l’égard des traitements pharmacologiques [64].
Enfin, les facteurs environnementaux pathogènes tels que la β-carboline retrouvée dans divers aliments sont soupçonnés d’être à l’origine du développement de la maladie [48]. Les β-carbolines font partie d’un groupe d'amines hétérocycliques qui sont les produits de la cuisson de la viande. Lors de tests effectués en laboratoire sur des souris, des rats et des singes, l’administration systémique de la β-carboline produit, en très peu de temps, un tremblement d'action généralisé [48]. De plus, quoique l’exposition professionnelle à des métaux comme le plomb ou le manganèse ne soit pas reliée significativement au TE, la présence plus élevée de plomb dans le sang des patients atteints de TE a été répertoriée [65] [66] [24].
Puis, certains pesticides organochlorés (OCPs) sont des agents ayant une répercussion physiologique dans d’autres troubles neurologiques tels que la MP [67]. Cependant, les études portant sur les répercussions dans le TE sont limitées et ne nous permettent pas d’établir un lien significatif à ce jour [68] [47].
1.1.6 CRITÈRES DIAGNOSTIQUES
Dans un premier temps, le TE est considéré comme une maladie fréquemment mal identifiée et difficilement diagnostiquée. On estime que 1/3 des patients ont reçu dans un premier temps un mauvais diagnostic [27]. L’évaluation des symptômes est complexe puisque les tremblements d’action peuvent être causés par plusieurs conditions physiques, neurologiques et psychologiques et que le vieillissement apporte son lot de commorbidités. Pour déterminer qu’un patient est atteint de TE, le clinicien se base exclusivement sur l’histoire familiale et l’examen physique. Il n’existe à ce jour encore aucun test permettant de valider s’il s’agit bien de ce trouble neurologique. Ainsi, le tremblement essentiel n’est rien de plus qu’un syndrome de tremblement idiopathique et le clinicien ou le chercheur doit réussir à trouver l’étiologie spécifique de ce syndrome [69].
D’abord, l’équipe du docteur Louis (1997) a proposé une échelle permettant de classifier la gravité des tremblements (Tableau 1)
TABLEAU 1 :CLASSIFICATION DE LA GRAVITÉ DES TREMBLEMENTS
Tableau 1 - Tableau adapté de : Louis ED, Ottman R, Ford B, Pullman S, Martinez M, Fahn S, Hauser WA. The Washington Heights-Inwood Genetic Study of Essential Tremor : methodologic issues in essential-tremor research. Neuroepidemiology 1997 ; 16 (3) :124–133.
variabilité des inclusions et des exclusions des critères diagnostiques du TE. À partir de cela, un groupe de recherche sur la classification des types de tremblements a été établi. Une déclaration de consensus permet d’établir des critères d’inclusion et d’exclusion dans le diagnostic du TE (Tableau 2).
Tableau 2 : CRITÈRES DIAGNOSTIQUES DU TE
Tableau 2 – Tableau adapté de: Deuschl G, Bain P, Brin M. Consensus statement of the Movement Disorder Society on Tremor. Ad Hoc Scientific Committee. Mov. Disord. 1998 ;13 Suppl 3 :2–23.
Puis, au début des années 2000, un autre groupe de recherche a proposé des critères diagnostiques plus précis (Tableau 3).
Tableau 3 : CRITÈRES DIAGNOSTIQUES, D’INCLUSION ET D’EXCLUSION DANS LE TE
Tableau 3 – Tableau adapté de : Elble RJ. Diagnostic criteria for essential tremor and differential diagnosis. Neurology 2000 ; 54(11 Suppl 4) :S2–6.
1.1.7SYMPTÔMES CONNEXES
Les symptômes associés au TE ont d’abord été catégorisés moteurs, mais plusieurs études ont démontrées la présence de symptômes psychiatriques et une affection des fonctions cognitives [8] [9] [10]. Ces manifestations évidentes cliniquement nuisent considérablement à la qualité de vie des patients [35] [36] [37] [38]. La majorité des symptômes connexes ne corrèlent pas avec la durée ou la gravité des tremblements, ce qui permet d’envisager que ces manifestations cliniques soient des éléments fondamentaux du TE [9] [28].
Il est difficile de simplement catégoriser les symptômes non-connexes puisque plusieurs d’entre eux s’entrecroisent. Par exemple, certains symptômes sont de l’ordre à la fois cognitif, neuropsychologique ou psychiatrique. C’est le cas, entre autres, de l’anxiété ou de la dépression et des troubles du sommeil, puisqu’une affectation du rythme circadien est un des facteurs permettant de diagnostiquer une dépression [70] [71]. Aussi, les atteintes neurologiques sont parfois le résultat de la neurodégénérescence de structures qui ont un rôle à la fois moteur, physiologique ou psychiatrique [72] [73]. Les phénomènes compensateurs peuvent également amener à compliquer la tâche de l’évaluation clinique dans la catégorisation des symptômes connexes [74] [75].
1.1.8TRAITEMENTS
Le seul psychotrope permettant une réduction considérable de l’amplitude des tremblements lorsqu’il est consommé à petite dose est l’éthanol [76]. En effet, sans recommander aux patients d’avoir recours à la consommation d’alcool, on soupçonne que l’éthanol puisse avoir un effet au niveau des récepteurs acide gamma-aminobutyrique (GABA) dans le cortex cérébelleux [76] [77]. Peu d’études pharmacologiques et d’essais pharmacologiques cliniques existent concernant le TE. L’Académie américaine de neurologie (AAN) a émis en 2005 une mise à jour des traitements recommandés et notre laboratoire a récemment publié une
discussion concernant les modalités de traitement [78] [79] [80].
Les principaux médicaments utilisés pour traiter le TE sont le propranolol et la primidone (niveau de recommandation A « efficacité établie ») et (niveau de recommandation B « probablement efficace ») [79].
Tableau 4 - CLASSIFICATION DE L’AAN DES TRAITEMENTS DU TREMBLEMENT ESSENTIEL
Tableau 4 - Tableau adapté de : Zesiewicz, T. A., Elble, R., Louis, E. D., Hauser, R. A., Sullivan, K. L., Dewey, R. B., Jr., Quality Standards Subcommittee of the American Academy of, N. (2005). Practice parameter: therapies for essential tremor: report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology, 64(12), 2008-2020. doi:10.1212/01.WNL.0000163769.28552.CD
1.1.8.1 TRAITEMENTS PHARMACOLOGIQUES
Les seuls traitements ayant un niveau de recommandation A dans la classification émise en 2005, par l’American Academy of Neurology (AAN) sont la primidone et le propranolol et ils s’avèrent efficaces pour la maîtrise des tremblements des membres supérieurs, particulièrement des mains et des avant-bras [79] [78]. Lorsque ces deux traitements ne sont pas efficaces en monothérapie ou combinés, il est possible d’opter pour la gabapentine, un antiépileptique de niveau de recommandation B « probablement efficace » en monothérapie et de niveau de recommandation U « non établi » en combinaison. Il est également possible d’opter pour le topiramate (niveau de recommandation B « probablement efficace »), si l’amplitude du tremblement est modérée à sévère [81] [82]. De plus, les patients ayant un tremblement de la tête ont parfois une réponse positive à la lévodopa utilisée principalement chez les patients atteints de la MP [32].
1.1.8.1.1 PROPRANOLOL
Le propranolol est un antihypertenseur antagoniste périphérique des récepteurs musculaires [25]. Il s’agit d’un bêta-bloquant (β-bloquant) non sélectif qui inhibe l’action de l’adrénaline et de la noradrénaline β1 et β2 (niveau de recommandation A) [79]. Son taux d’efficacité est de 50 à 60% pour le tremblement des membres supérieurs chez 50 à 70% des patients [79] [81].
Le patient peut développer une tolérance et plusieurs effets indésirables ont été répertoriés : bradycardie, hypotension, bronchospasme, la fatigue ainsi que des dysfonctions érectiles [83] [78] [84] [82].
La substitution du propranolol par un autre β-bloquant hydrophile plus sélectif pourrait être envisagée chez un patient qui ne tolère pas ce médicament. Les possibilités les mieux évaluées sont l’aténolol et le sotalol [78] [81], qui permettent de réduire l’amplitude des tremblements d’environ 30 % (niveau de recommandation B, « probablement efficace »),
mais ayant un risque pro-arythmique cardiaque significatif [78] [81]. 1.1.8.1.2 PRIMIDONE
La primidone (niveau de recommandation B, « probablement efficace ») est un anticonvulsivant de la famille des barbituriques. Elle est habituellement utilisée en polythérapie ou en second recours en monothérapie lorsque le propranolol n’est pas bien toléré. Il s’agit d’un promédicament dont le métabolite actif est le phénobarbital, un anticonvulsivant qui permet de traiter l’épilepsie générale et focale [79]. Son mécanisme d’action sur la réduction des tremblements est encore mal compris, mais l’on soupçonne que la primidone permettrait d’inhiber les potentiels d’action des canaux calciques et sodiques voltages-dépendants [85] [86]. Son taux d’efficacité pour diminuer l’amplitude des tremblements des membres supérieurs est valide pour 50% des patients et l’on observe une diminution de 50 à 60% des tremblements [79] [81]. Les effets indésirables répertoriés sont la somnolence, des vertiges ou des troubles de l’équilibre [25]. On souligne également que certains patients font des réactions aigues et peuvent souffrir de nausées, de vomissements, de sédation, d’une ataxie, d’étourdissements ou de confusion [81] [82].
1.1.8.1.3 CONCLUSION
Aucun β-bloquant antiépileptique spécifique au TE a été développé à ce jour. Le propranolol et la primidone auraient une efficacité comparables, à l’exception des tremblements de la tête qui seraient diminués davantage avec le propranolol [87] [79].
1.1.8.2.1 INJECTIONS À LA TOXINE BOTULIQUE
Les injections intra-musculaires de toxine Clostridium botulique de type A (Botox®) sont un traitement symptomatique alternatif pour les patients qui présentent une résistance aux agents pharmacologiques oraux [79].
Ce traitement permet de réduire le tremblement, notamment le tremblement de la tête, de la voix et des membres supérieurs (niveau de recommandation C « efficacité possible ») [78].
Son mécanisme pharmacologique consiste à inhiber la libération de l'acétylcholine au niveau de la jonction neuromusculaire, ce qui provoque une paralysie relâchée des nerfs moteurs et par conséquent une diminution de l’amplitude du mouvement et du tremblement. [88] [13] [89].
La réponse au traitement se produit quelques jours après l’injection et les effets peuvent durer 4 à 12 semaines [82].
L’injection de la toxine botulique a permis d’apporter une amélioration clinique du tremblement de la tête, de la voix, des muscles du poignet et de la qualité de vie des patients [90] [39] [82] [91] [88] [79]. Toutefois, aucun effet sur le tremblement cinétique n’a été observé [88].
Au niveau des cordes vocales, on dénote une haleine inhabituelle, de la dysphonie et parfois des difficultés de déglutition lors d’injections. De plus, il est possible que le traitement rende la voix sourde quelques semaines avant l’apparition des effets bénéfiques [92]. Des injections multiples de nombreux muscles peuvent provoquer de la douleur au site d’injection et une dénervation chimique des récepteurs, causant un handicap fonctionnel rédhibitoire [82] [39].
Les effets secondaires à la suite d’une injection intra-musculaire à la toxine botulique dépendent du site d’injection et de la quantité injectée [88]
Cette technique est plus difficile à pratiquer lorsqu’elle concerne les extrémités distales, mais elle offre des résultats supérieurs et consiste en une option thérapeutique intéressante lorsqu’il s’agit des muscles proximaux [13] [89].
1.1.8.2 TRAITEMENTS NON-PHARMACOLOGIQUES
1.1.8.2.2 THALAMOTOMIE
La thalamotomie (niveau de recommandation C « efficacité possible ») est une procédure stéréotaxique chirurgicale qui crée une lésion irréversible dans le noyau ventral intermédiaire (VIM) du thalamus [93] [78]. Les complications sont habituellement résolues lors de la période post-opératoire en cas de thalamotomie unilatérale, mais elles s’avèrent à la fois fréquentes et graves en cas de thalamotomie bilatérale. Parmi les effets indésirables, on rapporte la présence de dysarthrie, d’aphasie, de troubles de l’équilibre et d’atteintes aux fonctions supérieures [93] [94] [95] [96].
1.1.8.2.3 LA STIMULATION CÉRÉBRALE PROFONDE
La stimulation cérébrale profonde (niveau de recommandation U « efficacité qui n’a pas été établie ») est une neurochirurgie qui consiste à implanter des électrodes dans le thalamus reliées à un générateur d’impulsions électriques, installé au niveau de la paroi thoracique. Cette intervention permettrait une amélioration clinique de l’ordre de 30 à 90% selon la localisation du tremblement [97] [98] [78] [99] [81]. Il s’agit d’une alternative à la thalamotomie utilisable également lors d’une résistance à la pharmacothérapie [98].
Il est avantageux de stimuler le VIM plutôt que de le détruire, puisque cela permet d’éviter des complications post-opératoires irréversibles [100]. Néanmoins, entre 1 à 6 années à la suite de l’opération, on observe une tendance à la régression du tremblement et notamment de la composante d’action volitionnelle [101] [102].
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont la dysarthrie, les céphalées, les paresthésies, les dystonies et, parfois, les troubles d’équilibre [99] [103] [81]. Ces effets peuvent être résolus par une modulation ou une diminution de la stimulation [104] [105].
En conclusion, peu de traitements pharmacologiques sont disponibles pour soulager les symptômes du TE. De plus, ceux qui sont offerts démontrent une efficacité limitée pour un peu plus de la moitié des patients (Tableau 5), tout en présentant des effets indésirables.
Tableau 5 - PRINCIPAUX TRAITEMENTS PHARMACOLOGIQUES POUR LE TREMBLEMENT ESSENTIEL
Tableau 5 - Tableau adapté de : Hedera, P., Cibulcik, F., & Davis, T. L. (2013). Pharmacotherapy of essential tremor. J Cent Nerv Syst Dis, 5, 43-55. doi:10.4137/JCNSD.S6561
1.2PROBLÉMATIQUE
1.2.1PATHOPHYSIOLOGIE
Les structures cérébrales impliquées dans le tremblement essentiel n’ont pas clairement encore été définies et cela complique le diagnostic clinique
des patients [106] [9] [107] [108]. Les seules manifestations observées sont la présence de corps de Lewy, une réduction des récepteurs GABA, la présence significativement plus élevée de plaques de bêta-amyloïde dans le cervelet et certaines anomalies au niveau des cellules du Purkinje [109] [77] [50] [133] [134].
1.2.1.1 CORPS DE LEWY
On retrouve diverses évidences neuropathologiques dont la présence de corps de Lewy (Figure 1) dans le locus coerulus du tronc cérébral, dans la substance noire et le noyau dorsal du nerf vague chez 24% des patients atteints de TE [109].
Ces agrégats anormaux de protéines alpha-synucléine se forment à l’intérieur des cellules nerveuses et la perte des neurones de type dopaminergique de la substance noire semble être causée par le stress oxydatif de l’accumulation de cette protéine à ce niveau [110]. Lorsque les corps de Lewy se propagent dans les différentes zones du cerveau, y compris le cortex cérébral, l’acétylcholine s’épuise, ce qui provoque des perturbations de la perception, de la pensée et du comportement [111].
De plus, leur présence dans la substance noire est un critère diagnostique de certaines maladies neurodégénératives telles que la MP ou la démence à corps de Lewy (DCL) [112] [113] [114].
Figure 1 – Corps de Lewy dans la substance noire adapté de : Rajan, S. (2012). Corps de Lewy. [Image]
1.2.1.2 RÉCEPTEUR GABA
Une étude effectuée dans le laboratoire Calon a permis de répertorier une réduction des récepteurs GABAergiques dans le noyau dentelé du cervelet chez les individus qui souffrent du TE par rapport aux sujets témoins ou atteints de la MP (Figure 2) [77]. De plus, cette réduction était inversement corrélée à la durée des symptômes, ce qui suggère que cette perte de récepteur soit reliée à la progression de la maladie [77].
Le fait que des psychotropes tels que l’éthanol, la primidone ou les benzondiazépines agissent sur les récepteurs GABA et qu’ils parviennent à réduire l’amplitude des tremblements vient appuyer l’hypothèse d’une modification de la neurotransmission GABAergique impliquée dans le TE [85] [81] [82].
Figure 2 – Réduction des récepteurs GABAA dans le noyau dentelé de personnes atteintes de TE, comparativement aux sujets atteints de la MP et de sujets témoins. Image adaptée de : Paris-Robidas, S., Brochu, E., Sintes, M., Emond, V., Bousquet, M., Vandal, M., Calon, F. (2012). Defective dentate nucleus GABA receptors in essential tremor. Brain, 135(Pt 1), 105-116. doi:10.1093/brain/awr301
1.2.1.3 PROTÉINE PRÉCURSEUR DE L’AMYLOÏDE
La protéine précurseur de l’amyloïde (APP) est une protéine transmembranaire, au niveau des synapses, impliquée dans la migration des neurones, dans le transport du fer et dans l’adhésion et la signalisation cellulaires [115]. La protéine peut subir plusieurs clivages par des enzymes, particulièrement des sécrétases et donner lieu à différents peptides [116] [117] [118]. Dès lors, ses fonctions sont diminuées et l’influx nerveux circule moins bien.
Au cours du processus amyloïdogène, des plaques amyloïdes se forment lorsque la β-sécrétase clive l’APP, une protéine transmembranaire de type
1, pour libérer un fragment N-terminal soluble appelé sAPPβ [118]. Puis,
le fragment C-terminal (APP- βCTF) est coupé par une γ-sécrétase, ce qui
Noyau dentelé du cervelet
libère un amino-peptide 40 ou 42 dans l'espace extracellulaire (Aß40 et Aß42), tandis que le fragment d'extrémité C-terminale résultant reste à l'intérieur de la cellule (Figure 3) [118].
Une étude post-mortem effectuée dans notre laboratoire a permis de démontrer la présence significativement plus élevée de plaques de bêta-amyloïde dans le cervelet de patients atteints de TE comparativement aux patients témoins [50]. L’accumulation de plaques d’amyloïde-bêta est un marqueur du déclin cognitif dans la MA [119] [120] [121] [122]. Les associations entre TE et MP ou MA suggèrent que ces maladies partagent des mécanismes moléculaires communs de neurodégénérescence [123] [124] [51] [49] [125].
Figure 3 – Schéma représentant le traitement de la protéine précurseur d’amyloïde (APP) et des réactions de clivage associées. Graphique adapté de : Ipeltan, P. (2006). Traitement de la protéine précurseur d’amyloïde (APP). [Image]
1.2.1.4 CELLULES DE PURKINJE
Une des observations les plus souvent rapportées dans les études portant sur le TE est la perte des cellules de Purkinje dans le cervelet [126] [127] [128] [129]. Cependant, cette caractéristique est toujours une source de débat dans la littérature [130] [131]. Les cellules de Purkinje sont des cellules de type GABAergiques qui exercent un effet inhibiteur sur les neurones du noyau dentelé (Figure 4) [132] [77]. Dans le TE, on observe une perte de 25% de ces neurones et une migration d’une partie des cellules restantes vers les couches supérieures du cervelet (Figure 5) [109] [133] [134]. De plus, une étude rapporte que cette réduction atteint 31% lorsqu’il y a absence de corps de Lewy chez les sujets [109].
Cette réduction mène à une diminution de la stimulation noradrénergique, ce qui affecte l’effet inhibiteur de ces cellules sur le noyau dentelé et perturbe la voie cérébello-thalamo-corticale [132].
Figure 4 – Schéma représentant des couches du cervelet et des cellules de Purkinje. Graphique adapté de : Cochen De Cock, V. Contrôle de la motricité volontaire par le cervelet et les noyaux gris centraux. [Image] Repéré le 25 mai 2016, à http://www.med.univ-montp1.fr/enseignement/cycle_2/UE_systeme_neurosensoriel/Ressource s_locales/Motricite_volontaire_controle.pdf
Figure 5 –Réduction de l’arbre dendritique de cellules de Purkinje dans le cortex cérébelleux, chez un patient atteint de TE. (A) Deux cellules de Purkinje chez un sujet témoins. (B) Deux cellules de Purkinje chez un sujet TE. Méthode de coloration de Golgi, 2.5X. Image adaptée de : Louis, E.D., et al., Reduced Purkinje cell dendritic arborization and loss of dendritic spines in essential tremor. Brain, 2014. 137(Pt 12): p. 3142-8
1.2.2.4.1 TORPEDOES
Selon l’équipe du docteur Louis, qui a publié plusieurs articles sur le tremblement essentiel, les « torpedoes » auraient une implication dans la perte des cellules de Purkinje [135] [136]. Plus précisément, les « torpedoes » sont formés de neurofilaments qui s’enrouleraient autour des neurones, ce qui provoquerait une strangulation et une dégénération dendritiques des cellules de Purkinje [134]. À ce moment, l’arbre dendritique des cellules de Purkinje serait atrophié et leur migration vers des couches supérieures du cervelet serait un phénomène de compensation [134].
Cette hypothèse émerge de l’observation d’une accumulation intracellulaire de torpilles, caractérisée par des renflements fusiformes d'axones proximaux et des niveaux élevés de neurofilaments désorientés, phénomène observé chez plus de 75 % des sujets atteints de TE, qui ne présentaient pas de corps de Lewy (Figure 6) [137], [109], [135]. Cette accumulation de neurofilaments serait inversement corrélée avec la perte de près de 40% des cellules de Purkinje dans le cervelet de personnes atteintes de TE [137] [135] [127]. Ces « torpedoes » sont présents dans le cortex cérébelleux, la substance blanche et le noyau dentelé [137], [51],
[110], [109] [135].
À ce jour, les mécanismes neurodégénératifs du TE sont toujours une
source de débats dans la littérature [107]. Cependant, bien que les
mécanismes sous-tendant leur formation restent inconnus, l’équipe du docteur Louis propose que les « torpedoes » soient un marqueur d'un
processus neurodégénératif [136]. De plus, les « torpedoes » seraient
présentes dans d’autres maladies neurodégénératives telles que l’Alzheimer et le Parkinson, mais en moindre quantité [110] [138].
Figure 6 – Analyse en immunofluorescence des « torpedoes ». (A) Corps de cellules de Purkinje (triangles) et torpedoes (flèche). (B) Torpedoes (flèche). (C) Co-localisation en jaune. Image adaptée de : Louis, E. D., Yi, H., Erickson-Davis, C., Vonsattel, J. P., & Faust, P. L. (2009). Structural study of Purkinje cell axonal torpedoes in essential tremor. Neurosci Lett, 450(3), 287-291. doi:10.1016/j.neulet.2008.11.043.
1.2.2NEUROANATOMIE FONCTIONNELLE
L’origine centrale des oscillations posturales et cinétiques du tremblement essentiel (4-12 Hz) a été démontrée sur le plan électrophysiologique [34] [139]. Cette activité rythmique oscillatoire pourrait être générée par un groupe de neurones dans un noyau (olive inférieure, thalamus), par un dysfonctionnement d’une boucle de régulation sensitivo-motrice passant par le cervelet, ou bien par plusieurs noyaux reliés entre eux par un réseau d’axones d’oscillateurs multiples corticaux et sous-corticaux (Figure 7) [261].
Figure 7 – Graphique des voies olivo-cérébelleuses et cérébello-thalamocorticale. Graphique adapté de : Benoit, G. Anatomie fonctionnelle du cervelet. [Image] Repéré le 25 mai 2016, à : http://slideplayer.fr/slide/184211/
1.2.2.1 VOIE OLIVO-CÉRÉBELLEUSE
D’abord, l’électrophysiologie a permis d’observer un dysfonctionnement dans le thalamus, dans les boucles olivo-cérébelleuses, et une altération pathologique dans la communication entre les structures cortico-sous-corticales et le cervelet [140] [141] [142] [143].
Une des hypothèses concernant la pathophysiologie du TE considère l'olive inférieure comme l'oscillateur central entraînant le tremblement périphérique [144]. Les voies olivo-cérébelleuses correspondent aux fibres grimpantes glutaminergiques qui se terminent sur l’arbre dendritique des cellules de Purkinje. Hallet, en 1993, a répertorié des
anomalies de l’olive inférieure chez des patients atteints de TE. Selon cette hypothèse, le tremblement serait dû à une décharge synchrone et rythmique des neurones du noyau olivaire inférieur qui agirait en tant que stimulateur et transmettrait cette activité par les voies cérébelleuses aux neurones spino-moteurs [144]. Récemment, une diminution de l’activation de l’olive inférieure a été observée par neuroimagerie lors du test de tapotement1. L’étude suggère que la diminution de l'activation dans la région du noyau d'olive inférieure indique un dysfonctionnement de ce noyau pendant la modulation du rythme moteur [145]. Cependant, de nouvelles études post-mortems n’ont pas été en mesure à ce jour de confirmer ces résultats [142] [146]. De plus, le cas précis d’une patiente ayant subi une hémisphéroctomie ipsilatérale du cervelet dans l’enfance vient réfuter que l’olive inférieure puisse être à l’origine des tremblements dans l’ensemble des cas [142].
1.2.2.2 VOIE CÉRÉBELLO-THALAMO-CORTICALE
La seconde hypothèse mentionne que la pathologie du TE pourrait être reliée à une altération de la voie cérébello-thalamo-corticale [142] [147]. La voie cérébello-thalamo-corticale forme une boucle d’influx oscillatoire du cervelet vers le cortex moteur qui influe l’activité motrice. Considérant l’importance des cellules de Purkinje dans la régulation du système GABAergique du cervelet, une atteinte neuronale à ce niveau pourrait affecter la voie cérébello-thalamo-corticale et provoquer les tremblements présents chez les personnes atteintes du TE [148] [89] [149] [110] [77].
De fait, les études portant sur la stimulation magnétique transcrânienne, et, indirectement, les analyses complexes de l'activité du VIM qui reçoit principalement des afférences du cervelet viennent appuyer l’hypothèse selon laquelle la voie cérébello-thalamo-corticale serait celle impliquée dans le TE [98] [25] [143].
1.2.2.3 CERVELET
Le cervelet est constitué de la couche moléculaire, la couche granulaire et la couche des cellules de Purkinje (Figure 8). Bien que les maladies du cervelet ne causent généralement pas de tremblements, une atteinte du rôle de régulation oscillatoire du cervelet provoquerait une altération de l’initiation, de la modulation et de l’enchaînement du mouvement [147]. De plus, elle permettrait d’expliquer la présence occasionnelle de troubles de l’équilibre ou d’une démarche ataxique chez les personnes atteintes du TE [150] [151]. La combinaison électromyographie-magnétoencéphalographie a permis d’identifier des perturbations dans la synchronisation de l'activation agoniste et antagoniste musculaire, un processus généralement attribué au cervelet [143]. De plus, les preuves de l’implication cérébelleuse et d’une altération de la fonction vestibulo-cérébelleuse dans le TE ont également été répertoriées lors de mesures d’électro-oculographie [152] [148].
Figure 8 – Graphique d’une coupe transversale de cervelet et ses différentes couches. (A) Couche moléculaire : enchevêtrement de fibres nerveuses. Elle contient de petits neurones multipolaires ou cellules étoilées dont les courts neurites sont tangentiels à la surface. Les plus profonds ont un long axone, parallèle à la surface, dont les collatérales dessinent une corbeille synaptique autour du corps des cellules de la couche sous-jacente. (B) Couche ganglionnaire : cellules de Purkinje. Leur dendrite s'enfonce dans la couche moléculaire et atteint la superficie du cortex. Elle se ramifie en espalier et occupe, en surface, une petite zone rectangulaire. L'axone s'enfonce dans la substance blanche et se dirige vers les noyaux gris profonds. (C) Axone des grains de la couche granuleuse : Dendrites des cellules étoilées et des cellules de Purkinje. Leurs dendrites s'articulent avec les fibres en provenance de la moelle et du bulbe. La couche granulaire contient en plus des neurones qui associent différentes zones du cortex cérébelleux. [Image] Repéré le 25 mai 2016, à : http://www.isto.ucl.ac.be/safe/tnerv2.htm
1.4PROTÉINOPATHIE
1.4.1DÉFINITION
Une protéinopathie se définit par une mauvaise conformation et une accumulation de protéines agrégées [153]. On observe la présence de ces agrégations lors d’études post-mortems chez les patients ayant développé une maladie neurodégénérative dite classique [119] [154] [155]. À ce jour, un nombre limité de protéines ou de peptides sont associés aux protéinopathies et leur implication dans les troubles neurodégénératifs est encore une source de discussion dans la littérature [153]. Le Tableau 6 permet de faire la synthèse des protéinopathies connues.
Tableau 6 – SOMMAIRE DE LA CLASSIFICATION DES MALADIES NEURODÉGÉNÉRATIVES AVEC AGRÉGATION DE PROTÉINES
Légende : 1Les cas familiaux et sporadiques de la MA et du syndrome de Down ont des agrégats de protéines extra-cellulaires anormales de β-amyloïde et de tau;2 L'allèle A4
du gène de l'apolipoprotéine E est un facteur de risque pour la MA; 3R, isoforme prédominant de la protéine tau ayant trois domaines de liaison aux microtubules; Abri,
Amyloïde UK; Adan, Danish amyloïde; MA, maladie d’Alzheimer; SLA, sclérose latérale amyotrophique; APP, protéine précurseure de l’amyloïde; BRI2, gène complet de la glycoprotéine transmembranaire; CACNA1A, sous-unité 1A du gène de type P/Q canaux calciques à voltage-dépendants; MCJ, maladie de Creutzfeldt-Jakob; vMCJ, variant de la maladie de Creutzfeldt-Jakob; SOD1, superoxide dismutase 1 de cuivre/zinc; DRPLA, atrophie dentatorubropallidoluysiane; EFCIN, encéphalopathie familiale avec corps d’inclusion de neuroserpine; IFF, insomnie familiale fatale; DFTP-17, Démence frontotemporal avec parkinsonisme lié au chromosome 17; FTL, chaîne légère du gène du polypeptide de ferritine; GSS, Maladie de Gerstmann-Straussler-Scheinker; Maladie de NIFID, inclusion neuronale de filament intermédiaire; MP, Maladie de Parkinson; PRNP, gène de la protéine prion; PrPSc, protéine prion résistant aux protéases; QSP, gène de la préséniline 1; SCA, ataxie spinocérébelleuse; TBP, protéine de liaison à TATA.
Tableau 6 - Tableau adapté et traduction libre de : Brochu, E. (2012). Étude des protéinopathies et de LINGO dans le tremblement essentiel. Université Laval (Mémoire de maîtrise).
Dès lors, puisque le TE est un trouble du mouvement idiopathique, il est pertinent d’évaluer la présence de protéinopathies, afin de permettre d’établir des liens entre le TE et d’autres maladies neurodégénératives. 1.4.2ALPHA-SYNUCLÉINE
L’alpha-synucléine est une protéine (15 kDa) soluble de 140 acides aminés. Elle peut être dépliée de façon naturelle dans le cytosol, mais elle peut aussi devenir membranaire en se liant aux phospholipides à sa portion N-terminale et ainsi former une hélice en forme alpha, sa structure secondaire. Elle fait partie de la famille des synucléines que l’on retrouve principalement au niveau du cerveau humain, mais également du cœur, des muscles et d'autres tissus [156].
Sa fonction principale serait de réguler les vésicules synaptiques présentes dans les neurones selon ses interactions avec la membrane [157]. Il existe jusqu’à 5 types d’agrégation d’alpha-synucléine dont des fibrilles insolubles que l’on retrouve dans les corps de Lewy, les inclusions oligodendrogliales cytoplasmiques et les sphéroïdes axonaux [158] [159] [160] [161]. On observe la présence de synucléinopathie dans la DCL, dans la MA de type familial, dans l’atrophie multisystémique, et dans la MP de type familial et sporadique, [160].
La DCL est caractérisée par la présence de corps de Lewy sous corticaux entraînant des troubles cognitifs et un syndrome extrapyramidal [162]. Les caractéristiques cliniques et neuropathologiques de ce trouble neurodégénératif sont similaires à ceux que l’on retrouve dans la MP [162] [114].
Dans la MA, l’alpha-synucléine est précurseur d’un peptide hydrophobe que l’on retrouve dans les plaques séniles de la MA (peptide – composante sans amyloïde2) [163] [164]. Les inclusions pathologiques se retrouvent principalement au niveau de l’amygdale et du néocortex [165] [166] [167].
Pour ce qui est de l’atrophie multisystémique, elle diffère des synucléinopathies classiques, puisque le processus pathologique résutlant de l’accumulation d’alpha-synucléine agrégée concerne les oligodendrocytes, plutôt que les neurones, même si les zones cérébrales qui sont impliquées sont similaires [161]. L'accumulation d’agrégats alpha-synucléines dans les cellules oligodendrogliales se forme par la délocalisation de la protéine p25-alpha de la myéline vers les oligodendrocytes, ce qui provoque une des inclusions cytoplasmiques
gliales insolubles et induit une mort cellulaire [161]. Les régions altérées
sont le putamen, la substance noire et la substance blanche de la capsule interne. De plus, le cortex cérébelleux et le noyau caudé seraient légèrement affectés [168].
L’accumulation d’agrégats d’alpha-synucléine dans la MP se fait sous forme de corps de Lewy [169] [170] [112] [157] [160]. De plus, on observe la présence de sphéroïdes axonaux sous corticaux [171]. Les agrégats alpha-synucléine et les corps de Lewy ne causent pas la mort cellulaire dans la plupart des régions du cerveau et l'étendue de ces agrégats corrèle mal avec les symptômes cliniques des patients [170]. Cependant, ils vont très probablement provoquer un dysfonctionnement neuronal lors de la perte d'épines synaptiques dans les zones du cerveau
affectées [172] [160] et les mutations et la variation du nombre de copies
de ces gènes seraient directement reliées à l’atteinte de la MP [173] [174] [175] [157]. On retrouve la formation de corps de Lewy dans le tronc
cérébral, le bulbe olfactif, la voie gastro-intestinale, les ganglions autonomes paravertébraux, les nerfs sympathiques de la glande surrénale, le coeur et dans le système nerveux central (SNC) [169] [176] [177, 178]. Dans le cas de la MP, la perte des neurones de type dopaminergique de la substance noire semble être due à la toxicité de l’accumulation de cette protéine à ce niveau [179] [158].
La présence d’une synucléinopathie dans le TE permettrait de faire des liens entre le TE et d’autres maladies neurodégénératives telles que la MP de type familial et sporadique, la DCL, l’atrophie multisystémique et la MA de type familial. Ainsi, les avancés scientifiques et les traitements utilisés dans ces troubles neurodégénératifs pourront nous permettre de mieux comprendre les phénomènes sous-jacents dans le TE.
1.4.3TDP-43
La protéine «Transactive response (TAR) DNAbinding protein 43», connue sous le nom de TDP-43, est une ribonucléoprotéine nucléaire hétérogène (hnRNP ) retrouvée dans la plupart des tissus et impliquée dans diverses étapes de la production des protéines [180]. Ses fonctions sont de lier l’ADN et de réguler la transcription génomique [181]. Elle permet également d’assurer une certaine stabilité de l’acide ribonucléique (ARN) par un traitement post-transcriptionnel d’épissage alternatif (préARNm) [182]. Ses nombreuses fonctions l’engagent dans la régulation des protéines impliquées dans le développement du système nerveux et des organes. Ainsi, son expression est très active avant la naissance et pendant la croissance, lors de la formation de nouveaux tissus [182]. Les maladies reliées à TDP-43 sont la SLA, la dégénérescence lobaire fronto-temporale avec des inclusions ubiquitine-positives liées à la
pathologie TDP-43 (FTLD-U), la MA de type familial, la MP, la MP avec démence et la DCL [183] [184] [185] [259]. De plus, la pathologie TDP-43 corrèle avec d’autres types de lésions spécifiques telles que les plaques amyloïdes et les enchevêtrements neurofibrillaires retrouvés chez les
