Pépite | Prise en charge de la douleur dans l'endométriose

Université de Lille 2

Année Universitaire 2019/2020 Faculté de Pharmacie de Lille

THESE

POUR LE DIPLOME D'ETAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE

Soutenue publiquement le jeudi 5 mars 2020 Par Melle LEGRAND TIFFANY

_____________________________

Prise en charge de la douleur dans l'endométriose

Membres du jury :

Président : Monsieur Le Professeur CARNOY Christophe, Maître de conférence en immunologie

Directeur, conseiller de thèse : Monsieur Le Professeur CARNOY Christophe, Maître de conférence en immunologie

Assesseur(s) : Madame Le Professeur STANDAERT Annie, Maître de conférence en parasitologie – biologie animale

Monsieur Le Docteur CATTIAUX Jérôme, Pharmacien titulaire agrée maître de stage

Université de Lille

Président : Jean-Christophe CAMART

Premier Vice-président : Nicolas POSTEL

Vice-présidente formation : Lynne FRANJIÉ

Vice-président recherche : Lionel MONTAGNE

Vice-président relations internationales : François-Olivier SEYS

Vice-président stratégie et prospective Régis BORDET

Vice-présidente ressources Georgette DAL

Directeur Général des Services : Pierre-Marie ROBERT

Directrice Générale des Services Adjointe : Marie-Dominique SAVINA

Faculté de Pharmacie

Doyen : Bertrand DÉCAUDIN

Vice-doyen et Assesseur à la recherche : Patricia MELNYK

Assesseur aux relations internationales : : Philippe CHAVATTE Assesseur aux relations

avec le monde professionnel : Thomas MORGENROTH

Assesseur à la vie de la Faculté : Claire PINÇON

Assesseur à la pédagogie : Benjamin BERTIN

Responsable des Services : Cyrille PORTA

Représentant étudiant : Victoire LONG

Liste des Professeurs des Universités - Praticiens Hospitaliers

Civ. Nom Prénom Laboratoire

Mme ALLORGE Delphine Toxicologie et Santé publique

M. BROUSSEAU Thierry Biochimie

M. DÉCAUDIN Bertrand Biopharmacie, Pharmacie Galénique

et Hospitalière

Faculté de Pharmacie de Lille

3, rue du Professeur Laguesse - B.P. 83 - 59006 LILLE CEDEX  03.20.96.40.40 -  : 03.20.96.43.64

M. DEPREUX Patrick Institut de Chimie Pharmaceutique Albert LESPAGNOL

M. DINE Thierry Pharmacologie, Pharmacocinétique et_{Pharmacie clinique}

Mme DUPONT-PRADO Annabelle Hématologie

Mme GOFFARD Anne Bactériologie - Virologie

M. GRESSIER Bernard Pharmacologie, Pharmacocinétique et_{Pharmacie clinique}

M. ODOU Pascal Biopharmacie, Pharmacie Galénique

et Hospitalière

Mme POULAIN Stéphanie Hématologie

M. SIMON Nicolas Pharmacologie, Pharmacocinétique et

Pharmacie clinique

M. STAELS Bart Biologie cellulaire

Liste des Professeurs des Universités

Civ. Nom Prénom Laboratoire

M. ALIOUAT El Moukhtar Parasitologie - Biologie animale

Mme AZAROUAL Nathalie Biophysique et Laboratoire

d’application de RMN

M. CAZIN Jean-Louis Pharmacologie, Pharmacocinétique et_{Pharmacie clinique}

M. CHAVATTE Philippe Institut de Chimie Pharmaceutique

Albert LESPAGNOL

M. COURTECUISSE Régis Sciences Végétales et Fongiques

M. CUNY Damien Sciences Végétales et Fongiques

Mme DELBAERE Stéphanie Biophysique et application de RMN

Mme DEPREZ Rebecca Médicaments et molécules pour agir

sur les systèmes vivants

M. DEPREZ Benoît Médicaments et molécules pour agir_{sur les systèmes vivants}

M. DUPONT Frédéric Sciences Végétales et Fongiques

M. DURIEZ Patrick Physiologie

M. FOLIGNÉ Benoît Bactériologie - Virologie

Mme GAYOT Anne Pharmacotechnie industrielle

M. GOOSSENS Jean-François Chimie analytique

M. HENNEBELLE Thierry Pharmacognosie

M. LEBEGUE Nicolas Chimie thérapeutique

M. LEMDANI Mohamed Biomathématiques

Mme LESTAVEL Sophie Biologie cellulaire

Mme LESTRELIN Réjane Biologie cellulaire

Mme MELNYK Patricia Chimie thérapeutique

M. MILLET Régis Institut de Chimie Pharmaceutique_{Albert LESPAGNOL}

Mme MUHR-TAILLEUX Anne Biochimie

Mme PERROY Anne-Catherine Législation_{pharmaceutique} et Déontologie

Mme ROMOND Marie-Bénédicte Bactériologie - Virologie

Mme SAHPAZ Sevser Pharmacognosie

M. SERGHERAERT Éric Législation et Déontologie

pharmaceutique

M. SIEPMANN Juergen Pharmacotechnie industrielle

Mme SIEPMANN Florence Pharmacotechnie industrielle

M. WILLAND Nicolas Médicaments et molécules pour agir_{sur les systèmes vivants}

Liste des Maîtres de Conférences - Praticiens Hospitaliers

Civ. Nom Prénom Laboratoire

Mme BALDUYCK Malika Biochimie

Mme GARAT Anne Toxicologie et Santé publique

Mme GENAY Stéphanie Biopharmacie, Pharmacie Galénique_{et Hospitalière}

M. LANNOY Damien Biopharmacie, Pharmacie Galénique

et Hospitalière

Liste des Maîtres de Conférences

Civ. Nom Prénom Laboratoire

M. AGOURIDAS Laurence Chimie thérapeutique

Mme ALIOUAT Cécile-Marie Parasitologie - Biologie animale

M. ANTHÉRIEU Sébastien Toxicologie et Santé publique

Mme AUMERCIER Pierrette Biochimie

M. BANTUBUNGI-BLUM Kadiombo Biologie cellulaire

Mme BARTHELEMY Christine Biopharmacie, Pharmacie Galénique_{et Hospitalière}

Mme BEHRA Josette Bactériologie - Virologie

M. BELARBI Karim-Ali Pharmacologie, Pharmacocinétique et_{Pharmacie clinique}

M. BERTHET Jérôme Biophysique et Laboratoire

d’application de RMN

M. BERTIN Benjamin Immunologie

M. BLANCHEMAIN Nicolas Pharmacotechnie industrielle

M. BORDAGE Simon Pharmacognosie

M. BOSC Damien Médicaments et molécules pour agir

sur les systèmes vivants

M. BRIAND Olivier Biochimie

M. CARNOY Christophe Immunologie

Mme CARON-HOUDE Sandrine Biologie cellulaire

Mme CARRIÉ Hélène Pharmacologie, Pharmacocinétique et_{Pharmacie clinique}

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M. DHIFLI Wajdi Biomathématiques

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M. EL BAKALI Jamal Chimie thérapeutique

M. FARCE Amaury Institut de Chimie Pharmaceutique_{Albert LESPAGNOL}

M. FLIPO Marion Médicaments et molécules pour agir

sur les systèmes vivants

Mme FOULON Catherine Chimie analytique

M. FURMAN Christophe Institut de Chimie Pharmaceutique

Albert LESPAGNOL

M. GERVOIS Philippe Biochimie

Mme GOOSSENS Laurence Institut de Chimie Pharmaceutique

Albert LESPAGNOL

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M. KAMBIA KPAKPAGA Nicolas Pharmacologie, Pharmacocinétique et

Pharmacie clinique

M. KARROUT Younes Pharmacotechnie industrielle

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Mme LECOEUR Marie Chimie analytique

Mme LEHMANN Hélène Législation_{pharmaceutique} et Déontologie

Mme LELEU Natascha Institut de Chimie Pharmaceutique_{Albert LESPAGNOL}

Mme LOINGEVILLE Florence Biomathématiques

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M. MORGENROTH Thomas Législation et Déontologie

pharmaceutique

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Mme PINÇON Claire Biomathématiques

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Mme PLATEL Anne Toxicologie et Santé publique

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M. RAVAUX Pierre Biomathématiques / service innovation_pédagogique

Mme RAVEZ Séverine Chimie thérapeutique

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M. ROUMY Vincent Pharmacognosie

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Mme SINGER Elisabeth Bactériologie - Virologie

Mme STANDAERT Annie Parasitologie - Biologie animale

M. TAGZIRT Madjid Hématologie

M. VILLEMAGNE Baptiste Médicaments et molécules pour agir_{sur les systèmes vivants}

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M. YOUS Saïd Chimie thérapeutique

M. ZITOUNI Djamel Biomathématiques

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Professeur Associé - mi-temps

Civ. Nom Prénom Laboratoire

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M. FRIMAT Bruno Pharmacologie,_{Pharmacocinétique et Pharmacie} clinique

M. GILLOT François Législation et Déontologie_{pharmaceutique} M. MASCAUT Daniel Pharmacologie,_{Pharmacocinétique et Pharmacie}

clinique

M. ZANETTI Sébastien Biomathématiques

AHU

Civ. Nom Prénom Laboratoire

Mme CUVELIER Élodie Pharmacologie, Pharmacocinétique et_{Pharmacie clinique}

Mme DEMARET Julie Immunologie

Mme HENRY Héloïse Biopharmacie, Pharmacie Galénique et Hospitalière

Mme MASSE Morgane Biopharmacie, Pharmacie Galénique_{et Hospitalière}

ATER

Civ. Nom Prénom Laboratoire

M. GHARBI Zied Biomathématiques

Mme FLÉAU Charlotte Médicaments et molécules pour agir

sur les systèmes vivants

Mme N’GUESSAN Cécilia Parasitologie - Biologie animale

M. RUEZ Richard Hématologie

M. SAIED Tarak Biophysique_{d’application de RMN}et Laboratoire

Mme VAN MAELE Laurye Immunologie

Enseignant contractuel

Civ. Nom Prénom Laboratoire

M. MARTIN MENA Anthony Biopharmacie, Pharmacie Galénique

Faculté de Pharmacie de Lille

3, rue du Professeur Laguesse - B.P. 83 - 59006 LILLE CEDEX Tel. : 03.20.96.40.40 - Télécopie : 03.20.96.43.64

http://pharmacie.univ-lille2.fr

L’Université n’entend donner aucune approbation aux opinions

émises dans les thèses ; celles-ci sont propres à leurs auteurs.

REMERCIEMENTS

À mon président de jury

Merci Mr Carnoy d'avoir accepté de diriger cette présentation. Merci également pour votre disponibilité et vos conseils.

À Mme Standaert

Merci à Mme Standaert d'avoir accepté de faire parti de ce jury.

À ma famille et mes amis

Merci à ma famille et mes amis pour m'avoir soutenue et encouragée pendant toutes ces années.

À Mr Cattiaux

Merci à Mr Cattiaux d'avoir accepté de faire parti du jury. Merci également pour votre soutien et vos conseils pendant toutes ces années.

L'endométriose est un sujet qui me tient à cœur, je dédie cette thèse à ma mère.

Sommaire

Liste des abréviations ...15

Sommaire des figures...16

Sommaire des tableaux ...17

Introduction ...18

1. Physiopathologie...19

1.1 Rappel sur l'appareil génital féminin...19

1.1.1 Anatomie...20 1.1.1.1 Ovaires...20 1.1.1.2 Utérus ...21 1.1.1.3 Trompes...22 1.1.1.4 Vagin...22

1.2 Cycle menstruel ...22

1.2.1 Rappel du cycle menstruel...23

1.2.2 Contexte et variations hormonales...24

1.2.2.1 Progestérone...24 1.2.2.2 Œstrogènes ...24 1.2.2.3 Absence de fécondation...25 1.2.2.4 Fécondation...25

1.3 Endométriose...25

1.3.3 Les théories pour expliquer l'endométriose ...28

1.3.3.1 Théorie de la menstruation rétrograde ...28

1.3.3.2 Théorie des métaplasies et des résidus embryonnaires...29

1.3.3.3 Théorie des métastases bénignes Halban et Sampson ...29

1.3.4 Mécanismes physiopathologiques...30

1.3.5 Lésions...32

1.3.5.2 Endométriomes...34

1.3.5.3 Lésions profondes...36

1.3.5.4 Adhérences...36

1.3.6 Diagnostic ...37

1.3.6.1 Interrogatoire...37

1.3.6.2 Examen clinique (gynécologique)...38

1.3.6.3 Imagerie médicale...38 1.3.6.4 Cœlioscopie...39 1.3.6.5 Autres examens...42 1.3.7 Facteurs de risque...42 1.3.8 Affections associées...43 1.3.8.1 Affections algogènes...44 1.3.8.2 Risque cancéreux...44

2. Douleurs associées à l'endométriose...47

2.1 Mécanismes de la douleur...47

2.2 Evaluation de la douleur ...48

2.3 Douleurs...51

2.3.2 Douleurs pelviennes chroniques ...51

2.3.3 Dyspareunie ...52 2.3.4 Dyschésie...52 2.3.5 Dysurie...53

2.4 Autres douleurs...53

2.5 Impact psychologique...54

3.1 Traitement médicamenteux ...55

3.1.1 Traitements hormonaux ...55

3.1.1.1 Progestatifs ...56

3.1.1.1.1 Mécanisme d'action...56

3.1.1.1.2 Voie d'administration et utilisation...56

3.1.1.1.3 Molécules disponibles ...57

3.1.1.1.4 Effets indésirables et contre-indications ...58

3.1.1.2 Estroprogestatifs ...59

3.1.1.2.1 Mécanisme d'action...60

3.1.1.2.2 Effets indésirables et contre-indications...60

3.1.1.3 Analogues GnRH ...61

3.1.1.3.1 Mécanisme d'action...61

3.1.1.3.2 Molécules disponibles et voie d'administration...61

3.1.1.3.3 Effets indésirables et contre indications...62

3.1.1.4 Stérilet au lévonorgestrel *MIRENA© ...64

3.1.1.4.1 Mécanisme d'action...64

3.1.1.4.2 En pratique...64

3.1.1.4.3 Effets indésirables et contre-indications...65

3.1.1.5 Danazol DANATROL©...65

3.1.1.6 Nouveaux traitements...66

3.1.2 Traitements spécifiques de la douleur ...67

3.1.2.1 Antalgiques...67

3.1.2.2 Anti-inflammatoires non stéroidiens...68

3.1.2.3 Anti-dépresseurs et anti-épileptiques...69

3.1.2.4 Alternatives ...69

3.1.2.4.1 Traitements complémentaires...69

3.1.2.4.2 Régimes et compléments alimentaires...70

3.1.2.4.3 Phytothérapie, aromathérapie, homéopathie...70

3.1.2.4.4 Traitements alternatifs physiques ...71

3.2 La chirurgie...71

3.2.1 Indications ...71

3.2.2 Déroulement...72

3.2.2.2 Pendant l'opération...73 3.2.2.3 Après l'opération...74 3.2.3 Lésions superficielles...74 3.2.4 Endométriomes ...75 3.2.5 Adhérences...76 3.2.6 Lésions profondes ...76

4. Conseils à l'officine...77

4.1 Abus sur la consommation d'antalgiques...77

4.2 Conseils au comptoir...78

4.2.1 Conseils sur l'hygiène de vie...78

4.2.2 Homéopathie et aromathérapie...79

4.2.3 Conseils sur les traitements prescrits...79

4.2.3.1 Progestatifs...79 4.2.3.2 Les estroprogestatifs...80 4.2.3.3 Les analogues de la GnRH...80 4.2.3.4 Danazol DANATROL©...81

4.3 Soutien et suivi...82

5. Conclusion...83

Bibliographie...84

Annexes ...89

Liste des abréviations

AINS Anti-inflammatoires non stéroidiens

AMP Aide médicale à la procréation

ANSM Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé

ASRM American Society for Reproductive Medicine ßHCG Hormone chorionique gonadotrope humaine

COX Cyclo-oxygénase

EAOC Endometriosis associated ovarian cancer

EHP-5 Endometriosis health profile-5

EN Echelle numérique

EVA Echelle visuelle analogique

EVS Echelle verbale simple

FSH Hormone folliculo-stimulante GnRH Gonadotrophin releasing hormone HAS Haute autorité de santé

IM Intra-musculaire

IRM Imagerie par résonance magnétique

LH Hormone lutéinisante

OMS Organisation mondiale de la santé

SC Sous-cutané

SERM Specific estrogen-receptor modulators

SF-36 Short Form (36) Health Survey

Sommaire des figures

Figure 1 Coupe sagittale de l'appareil génital féminin [18] Figure 2 Coupe frontale de l'appareil génital féminin [18]

Figure 3 Profils hormonaux, courbe de température et maturation endométriale au cours du cycle menstruel [20]

Figure 4 Les différentes caractéristiques de l'endométriose et de l'adénomyose [10] Figure 5 Physiopathologie de l'endométriose ovarienne et péritonéale [20]

Figure 6 Résumé des mécanismes et du rôle des œstrogènes dans l'endométriose [25]

Figure 7 Les différents types d'endométriose [44]

Figure 8 Implants endométriosiques touchant tous les organes du pelvis [2] Figure 9 Endométriome de l'ovaire droit [2]

Figure 10 Aspect échographique d'un endométriome [2] Figure 11 Echographie d'un kyste ovarien [37]

Figure 12 Endométriose profonde sous péritonéale postérieure et sous péritonéale antérieure [37]

Figure 13 Accolements denses de tous les organes gauches [2] Figure 14 Examens de 1ère intention [22]

Figure 15 Examens de 2ème intention [22] Figure 16 Stratégie diagnostique [22]

Sommaire des tableaux

Tableau 1 Progestatifs utilisés dans l'endométriose [2] Tableau 2 Analogue de la GnRH disponibles en France [2]

Introduction

L'endométriose est une pathologie qui touche de plus en plus de femmes en âge de procréer entraînant dans la plupart des cas de fortes douleurs lors des périodes menstruelles. Cette pathologie peut également être responsable d'infertilité. Les douleurs peuvent devenir chroniques, invalidantes. Le quotidien et l'impact psychologique sont également impactés. Malgré de nombreux cas, la maladie reste peu connue et sous diagnostiquée. On estime un retard de diagnostic de 7 ans en moyenne. Une prise en charge adaptée semble nécessaire afin de les aider, dans leur quotidien, à mieux supporter leurs douleurs.

Au travers de cette présentation, nous aborderons l'endométriose dans son ensemble ainsi que les traitements propices à la douleur. Ces traitements ne sont pas synonymes de guérison, ils permettent simplement de soulager les patientes. Il existe différents traitements notamment médicaux et chirurgicaux. Selon la localisation des lésions, des douleurs ressenties, du choix de la patiente et du désir de procréation, le traitement sera différent. D'autres traitements peuvent également soulager les patientes: ce sont les alternatives thérapeutiques qui seront décrits dans la présentation. Nous verrons également que le pharmacien peut jouer un rôle clé dans le dépistage de cette pathologie.

1. Physiopathologie

1.1

Rappel sur l'appareil génital féminin

La vulve participe à la copulation et regroupe l'ensemble des organes génitaux externes (Figure 1 et 2) :

– les grandes et petites lèvres – le mont de Vénus

– le clitoris

– les bulbes vestibulaires – les glandes de Bartholin – le vestibule.

Afin de comprendre la physiopathologie de l'endométriose il semble nécessaire de faire un rappel de l'anatomie de l'appareil génital féminin ainsi que du cycle menstruel.

1.1.1 Anatomie [24]

L'appareil génital interne est constitué du vagin ; de l'utérus ; des trompes et des ovaires (Figure 2) :

1.1.1.1 Ovaires [6]

L'ovaire est une glande sexuelle paire de la forme d'une amande à surface mamelonnée . Il n'est pas recouvert de péritoine. Concernant ses dimensions l'ovaire mesure 4 cm de long 2 cm de large et 1 cm d'épaisseur.

Celui ci est maintenu par 3 ligaments dans la cavité pelvienne – le ligament suspenseur de l'ovaire

– le ligament tubo-ovarique – le ligament propre de l'ovaire

Les ovaires possèdent deux fonctions ; une fonction gamétogène avec la production

Figure 2 : Coupe frontale de l'appareil génital féminin [18]

d'ovules et une fonction endocrinienne. En effet les ovaires ont pour rôle la synthèse d'hormones sexuelles féminines : la progestérone et l'estradiol de la puberté à la ménopause. Ces hormones jouent un rôle dans le développement des caractères sexuels secondaires, dans la nidation de l’œuf fécondé et dans le développement du placenta.

1.1.1.2 Utérus [45]

L'utérus est un organe musculaire creux situé dans la région centrale du petit bassin entre la vessie en avant et le rectum en arrière. Il possède une cavité utérine recouvert d'une muqueuse appelé endomètre. L'utérus a une forme triangulaire, conoïde aplati d'avant en arrière. La cavité utérine est en relation avec les trompes utérines et la cavité vaginale.

L'utérus est ainsi constitué de trois parties :

– Corps utérin qui permet l'implantation de l’œuf fécondé

– Isthme utérin qui est un rétrécissement à la partie inférieure du corps utérin – Col utérin lui-même traversé par un canal endocervical

L'utérus est constitué de trois couches :

– une tunique séreuse externe le périmètre – une tunique musculaire épaisse le myomètre

– un revêtement muqueux interne appelé endomètre.

La cavité utérine est tapissée par une muqueuse appelée endomètre. Celui-ci est influencé par la sécrétion hormonale des ovaires pour son développement. La desquamation de la muqueuse utérine à chaque cycle menstruel constitue les menstruations.

On distingue deux couches au sein de l'endomètre :

– Une couche basale profonde peu sensible aux variations hormonales et non éliminée au cours des menstruations.

hormonales qui évolue au cours du cycle menstruel.

L'endomètre est un tissu au repos avant la puberté et à la ménopause. A l'inverse pendant la période d'activité génitale la structure et l'épaisseur de l'endomètre changent sous l'effet des hormones sexuelles.

1.1.1.3 Trompes

Les trompes utérines sont des conduits musculo-squelettiques qui s'étendent de l'utérus aux ovaires.

Une trompe mesure de 10 à 14 cm de long et est divisée en 4 parties : – Une partie utérine insérée dans le muscle utérin (environ 1cm) – L'isthme tubaire cylindrique, presque inextensible (environ ¾ cm)

– L'ampoule tubaire en rapport avec l'ovaire. Très flexible (environ 7 à 8 cm de long)

– L'infundibulum avec une forme d'entonnoir

1.1.1.4 Vagin

Le vagin est un organe musculomembraneux situé dans la région du petit bassin ; entre la vessie et l'urètre en avant et par le rectum en arrière. Il s'étend du col utérin à la vulve. Le vagin est l'organe interne de la copulation.

1.2 Cycle menstruel

Au niveau central il existe deux structures l'hypothalamus et l'hypophyse qui contrôlent à distance le fonctionnement des ovaires. L'hypothalamus sécrète la GnRH (gonadotrophin releasing hormone) qui à son tour stimule l'hypophyse. La GnRH est un décapeptide hypothalamique qui permet de réguler la fonction des ovaires. La GnRH est sécrétée de manière pulsatile par l'hypothalamus. Une fois stimulée l'hypophyse sécrète la LH (hormone lutéinisante) et la FSH (hormone

folliculo-stimulante) qui sont deux hormones gonadotrophines. Ces deux hormones

vont à leur tour agir sur les ovaires pour aboutir à la synthèse de progestérone et d’œstrogènes. La FSH permet la maturation des follicules ovariens et l'expression de l'aromatase. L'aromatase est une enzyme qui permet la transformation des androgènes en œstrogènes. La LH inhibe la maturation des follicules ovariens et stimule la production d’œstrogènes. Selon les sécrétions de progestérone et d’œstrogènes les ovaires régulent le fonctionnement central au niveau de l'hypothalamus et de l'hypophyse par un phénomène de rétro-contrôle.

1.2.1 Rappel du cycle menstruel [20] [30]

Le cycle menstruel est présent chez la femme de la puberté à la ménopause. Il débute le 1er jour des menstruations et dure en moyenne 28 jours.

Le cycle menstruel se divise en deux phases (Figure 3) :

Figure 3 : Profils hormonaux, courbe de température et maturation endométriale

– Une phase folliculaire qui débute le 1er jour des règles jusqu'au 14e jour du cycle. Lors de cette phase la sécrétion d’œstrogènes par les follicules ovariens entraîne la croissance de l'endomètre qui se prépare à une possible fécondation. La fin de cette phase est marquée par un pic de LH et l'ovulation a lieu 35 à 44h après ce pic de LH.

– Une phase lutéale qui commence du pic de LH jusqu'au jour précédant les menstruations. Pendant cette phase la formation du corps jaune a lieu. Il a pour but de sécréter la progestérone sous contrôle de la LH. La progestérone va avoir pour rôle de maintenir la muqueuse utérine afin d'accueillir un éventuel embryon. Si une fécondation n'a pas lieu le corps jaune se désagrège, le taux de progestérone diminue et entraîne l'apparition des menstruations qui témoignent le début d'un nouveau cycle menstruel.

1.2.2 Contexte et variations hormonales 1.2.2.1 Progestérone

La progestérone est une hormone stéroïdienne produite par les ovaires. Ses effets se manifestent surtout en deuxième partie de cycle après ceux des œstrogènes. Elle prépare la muqueuse utérine et permet de maintenir la gestation sous l'effet des œstrogènes. Son effet anti gonadotrope permet d'inhiber l'ovulation par un rétrocontrôle au niveau de la LH et de la FSH. Elle contrôle également la sécrétion d’œstrogènes par son effet anti œstrogénique. La progestérone n'a aucun effet sur une muqueuse utérine au repos.

1.2.2.2 Œstrogènes

Les œstrogènes sont un groupe de stéroïdes synthétisés par les ovaires. Ils permettent le développement de l'appareil génital au moment de la puberté. Au niveau utérin ils permettent la prolifération des cellules de l'endomètre ainsi que des cellules musculaires lisses du myomètre. L'augmentation d'épaisseur de l'endomètre

dépend des œstrogènes.

A l'inverse de la progestérone, les œstrogènes agissent sur l'endomètre au repos en augmentant leur propre récepteur. Ils stimulent également les récepteurs à la progestérone sur les cellules du myomètre en deuxième partie de cycle. Au niveau vaginal, le degré d'hydratation est dépendant de la concentration en œstrogènes. Au niveau métabolique ces hormones jouent un rôle dans la croissance osseuse et la rétention hydrosodée. Elle possède également une activité anti androgénique.

1.2.2.3 Absence de fécondation

En absence de fécondation on observe des taux stables en œstrogènes, progestérone, LH et FSH du 1er jour des menstruations au 14e jour. A J14 théoriquement le jour de l'ovulation, on observe une augmentation des taux d’œstrogènes, de FSH et de LH. Le pic de LH est représentatif de l'ovulation. Cette augmentation rapide des concentrations entraîne par la suite une diminution des taux sauf pour la progestérone qui au contraire augmente. Une deuxième augmentation de FSH a lieu en fin de cycle accompagné des autres taux qui diminuent ceci déclenche les menstruations.

1.2.2.4 Fécondation

Après l'ovulation les taux de progestérone et d’œstrogènes se maintiennent mais les taux de FSH et de LH diminuent. A J21 l'embryon s'accroche à la muqueuse utérine et ceci entraîne la production de ßHCG qui est l'hormone chorionique gonadotrope humaine produite au cours de la grossesse, sécrétée par l'embryon quelques temps après la conception. La ßHCG empêche l'augmentation de FSH ce qui permet de bloquer les menstruations. Par la suite on observe une augmentation importante des taux de progestérone et d’œstrogènes.

1.3 Endométriose

caractérisée par la présence de tissu endométrial en dehors de l'utérus chez les femmes en âge de procréer mais elle peut également être retrouvée chez les adolescentes et chez les femmes ménopausées. L'endométriose est une pathologie multifactorielle incluant des facteurs hormonaux, anatomiques, immunologiques, génétiques, épigénétiques et environnementaux.

On distingue deux types d'endométriose :

– L'endométriose externe avec des localisations génitales ou extra génitales. – L'endométriose interne ou adénomyose avec la présence de tissu endométrial

au niveau du myomètre. L'endométriose est associée à l'adénomyose dans 30% des cas [10].

L'atteinte pelvienne reste la plus courante mais d'autres organes peuvent être touchés notamment les intestins, l'ombilic, le diaphragme, le poumon et le cerveau. [14] [10] [37]

L'endométriose est classée en 4 stades selon l'ASRM (American Society for

Reproductive Medicine) : [10] [29] [37] [Annexe 2]

– Stade I Maladie minimale : Score 1-5 – Stade II Maladie bénigne : Score 6-15 – Stade III Maladie modérée : Score 16-40 – Stade IV Maladie grave : Score > 40

Le stade est déterminé à l'aide d'un score : le score AFSr (American Fertility Society) [Annexe 1]. Cette classification tient compte de la gravité, de la localisation, de la taille, de la quantité et de la profondeur des lésions. Cependant, elle ne tient pas compte des douleurs ressenties par les patientes. De même les lésions profondes sont sous estimées dans cette classification [37]. Il n'existe pas de véritable corrélation entre l'étendue des lésions et les symptômes. En effet, dans 50% des cas il existe des endométrioses asymptomatiques où les patientes ne ressentent aucun symptôme, aucune douleur [1]. L'endométriose devient pathologique quand celle-ci provoque des douleurs et/ou une infertilité. 20 à 50% des femmes infertiles présentent une endométriose. [9]

En revanche, il existe une corrélation entre la localisation des lésions et les symptômes. L'endométriose est une pathologie hormonodépendante plus précisément estrogénodépendante.; les cellules endométriales ectopiques progressent à chaque cycle sous l'effet des hormones.

1.3.2 Épidémiologie [8] [13] [14] [29] [41]

La prévalence et l'incidence de cette pathologie sont difficiles à évaluer en population générale. En effet, son diagnostic repose sur une intervention chirurgicale. [2]

Actuellement, il n'existe pas de marqueur sérique performant il faut donc utiliser les autopsies, les dossiers d'hospitalisation et les études de population pour obtenir une estimation précise de cette pathologie. Il n'existe pas de marqueur sanguin pour diagnostiquer l'endométriose. Des chercheurs se sont intéressés au marqueur CA125. Ce marqueur serait plus élevé chez les femmes atteintes d'endométriose modérée à sévère.

On considère que cette pathologie touche 10 à 15 % des femmes en âge de procréer soit environ 4 millions de femmes en France [37] [42]. La prévalence de

Figure 4 : Les différentes caractéristiques de l'endométriose et de

l'adénomyose. FAOM: adénomyose du myomètre externe ; DIE : endométriose profonde infiltrante ; SUP : lésions péritonéales superficielles ; OMA : endométriose ovarienne [10]

l'endométriose asymptomatique n'est actuellement pas connue.

Selon une étude, les femmes hospitalisées ayant subi une intervention sont âgées de 35 à 45 ans. L'endométriose peut également être retrouvée chez les jeunes filles notamment chez les adolescentes au moment de la puberté. 45% d'entre-elles présentent des douleurs pelviennes chroniques et 70% des adolescentes présentent des dysménorrhées même en présence d'anti inflammatoires non stéroïdiens et/ou de contraceptifs oraux.

1.3.3 Les théories pour expliquer l'endométriose [2] [8] [10] [14] [37] [42] [44]

Depuis plusieurs années des théories ont été proposées mais aucune d'entre-elles n'a permis d'expliquer complètement la survenue de l'endométriose chez ces femmes.

1.3.3.1 Théorie de la menstruation rétrograde [14] [15] [44]

Cette théorie décrite par Sampson en 1920 suggère que lors des menstruations du tissu endométrial remonte dans les trompes de Fallope et se retrouve dans la cavité pelvienne. Des fragments d'endomètre se retrouvent alors hors de leur lieu d'origine et se fixent au niveau du péritoine ou d'un organe. Normalement ces cellules sont éliminées par un système de défense, d'épuration grâce au système immunitaire. [2] Cette théorie explique la distribution anatomique des lésions dans la cavité abdomino-pelvienne. En effet, les zones les plus touchées sont celles le plus exposées au reflux. Fréquemment on retrouve une atteinte asymétrique des lésions due à la position du colon sigmoïde qui fait obstacle à la circulation du flux péritonéal ce qui empêche l'élimination des cellules refluées. On a également une prédominance en partie déclive du fait de l'accumulation de sang sous l'influence de la gravité.

péritoine endommagé. Les cellules endométriales ont un profil qui leur permet de survivre et d'échapper aux mécanismes de défense. En effet, leur capacité de prolifération est augmentée. Ces cellules ont également une expression augmentée du gène anti-apoptotique Bcl-2. Ce sont des mutations génomiques importantes qui leur permet d'éviter la mort cellulaire.

Le reflux menstruel est présent chez toutes les femmes mais seulement 10 à 15% d’entre-elles développent une endométriose. [2]

Cette théorie n'explique pas à elle seule la survenue de l'endométriose, de même elle n'explique pas non plus les localisations extra pelviennes comme le poumon, le cerveau ou les intestins. D'autres théories ont alors été proposées.

1.3.3.2 Théorie des métaplasies et des résidus embryonnaires [2] [20]

Iwanoff et Meyer décrivent une autre théorie : la métaplasie cœlomique. [14]

Par définition, c'est un processus de transformation d'un tissu différencié en un autre tissu différencié qui se retrouve dans une situation ectopique. Selon cette théorie le péritoine pourrait contenir des cellules indifférenciées capables de se transformer en cellules endométriales.

Cette théorie repose sur des notions d'embryologie. En effet, le péritoine pelvien, l'épithélium germinal ovarien et les canaux mullériens dérivent tous de l'épithélium de la paroi du cœlome embryonnaire.

Par extension de la théorie de la métaplasie cœlomique Levander et Normaan ont émis l'hypothèse de la métaplasie par induction. La transformation des cellules péritonéales seraient favorisées par la présence des fragments d'endomètre sous l'influence de facteurs endogènes, hormonaux et inflammatoires.

1.3.3.3 Théorie des métastases bénignes Halban et Sampson [2] [14] [20]

lymphatique et/ou hématogène. En effet, des fragments d'endomètres ont été découvert dans les ganglions lymphatiques ; ce qui expliquerait certaines localisations. Du tissu endométrial a également été retrouvé au niveau veineux ce qui explique la localisation au niveau osseux, cérébral et pulmonaire.

1.3.4 Mécanismes physiopathologiques [14] [25] [29]

Plusieurs mécanismes permettent la croissance locale des cellules endométriales ectopiques. De nombreux facteurs interviennent notamment hormonaux, inflammatoires et environnementaux (Figure 5 et 6)

La déficience immunologique présente dans l'endométriose empêche l'élimination des cellules endométriosiques ectopiques et favorise leur développement, leur prolifération.

Dans le liquide péritonéal tout est mis en œuvre pour favoriser un environnement inflammatoire. En effet le liquide péritonéal contient énormément de macrophages activés, de facteurs de croissance et de facteurs angiogéniques.

L'aromatase P450 est une enzyme jouant un rôle clé dans l'environnement inflammatoire. Cette enzyme permet la transformation des androgènes en œstrogènes. Celle-ci est présente dans les ovaires et dans le tissu adipeux mais elle n'est pas retrouvée au niveau de l'endomètre. En cas d'endométriose, l'aromatase P450 est retrouvée au niveau de l'endomètre eutopique et au niveau des lésions endométriosiques.

La 17 ß-hydroxystéroide deshydrogenase est une enzyme qui permet la transformation de la 17 ß-estradiol en estrone. Cette enzyme possède une action protectrice. Cependant en cas d'endométriose cette protection est perdue. Une augmentation de la production des œstrogènes est observée au niveau des lésions endométriosiques mais également au niveau de l'endomètre eutopique. Cette

Figure 6 : Résumé des mécanismes et du rôle des œstrogènes dans

augmentation de concentration entraîne une synthèse supplémentaire d’œstrogènes par induction de la cyclo-oxygénase 2 (COX2) qui favorise la formation de prostaglandine E2. La prostaglandine stimule à son tour l'aromatase P450. La formation de prostaglandines est responsable de douleurs ressenties dans l'endométriose.

La production d’œstrogènes est également favorisée par l'activation des mécanismes TIAR qui sont des mécanismes de lésions tissulaires et de réparation.

L'environnement œstrogénique active les macrophages dans le péritoine avec la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires comme le TNF-ɑ et l'IL1-ß. Le TNF-ɑ est responsable de la prolifération des lésions ; de l'adhésion et de l'invasion des cellules endométriales. On retrouve également une activation du facteur de croissance endothélial vasculaire VEGF, une activation du cycle cellulaire et une activation du gène anti apoptotique Bcl-2. VEGF facilite une néovascularisation pour la progression et la prolifération des lésions endométriosiques.

L'endométriose est une maladie estrogénodépendante dont les poussées inflammatoires sont sensibles aux variations hormonales. Cette pathologie présente également une résistance à la progestérone responsable d'une transition incomplète de l'endomètre prolifératif en endomètre sécrétoire.

Concernant les facteurs génétiques plusieurs études ont été réalisées. Il existerait des gênes candidats ainsi que des loci de susceptibilité. Les gênes identifiés sont ceux de l'apoptose, de la régulation cellulaire, de la vascularisation, de l'adhésion cellulaire et ceux du système immunitaire. Les modifications épigénétiques ont également été étudiées dans cette pathologie.

1.3.5 Lésions [2] [8] [19] [42]

Les lésions associées à l'endométriose sont classées en quatre catégories : – les lésions superficielles

– les endométriomes – les lésions profondes

– les adhérences

1.3.5.1 Lésions superficielles ou implants endométriosiques [2]

Dans l'endométriose superficielle les lésions sont situées à la surface du péritoine. Ce sont les lésions les plus fréquentes. On distingue les lésions typiques et les lésions atypiques. Les lésions typiques sont facilement reconnaissables ; en effet ce sont des petites bulles, des nodules de différentes couleurs : bleu/rouge/noir/marron foncé (Figure 8)

A l'inverse les lésions atypiques sont des lésions rouges, des bulles blanches, des papules glandulaires, des plaques blanches et des zones décolorées en jaune-brun. Pour les lésions atypiques il est nécessaire de faire une biopsie afin de valider le diagnostic car d'autres pathologies peuvent présenter ce type de lésions. Au début

Figure 7 : Les différents types d'endométriose [44]

SE : Endométriose superficielle EC : Endométriose ovarienne DIE : Endométriose profonde

les lésions sont rouges et inflammatoires puis finissent par devenir blanches et fibreuses.

Sur cette figure, les implants sont situés en surface des organes sous forme de plaque marron.

1.3.5.2 Endométriomes

Le kyste présent au niveau de l'ovaire est appelé endométriome. Leur prévalence varie de 17 à 44% chez les femmes atteintes d'endométriose et sont retrouvés chez 20 à 40% des femme hypofertiles. [2]

Figure 8 : Implants endométriosiques touchant tous les organes du pelvis [2]

Sur la figure 9, l'endométriome est situé à proximité de l'ovaire droit de couleur chocolat.

L'endométriome est constitué d'un liquide épais de couleur chocolat et d'une paroi. Les kystes sont rarement isolés ; ils sont fréquemment associés à d'autres lésions. L'endométriome peut être uni ou bilatéral. Il n’entraîne pas forcément de douleur, ils sont dits asymptomatiques dans 20 à 50% des cas. Souvent, ils sont découverts lors d'un examen de routine, de contrôle.

En absence de traitement le kyste grossit et du liquide s'accumule au moment des menstruations. L'augmentation de volume de l'endométriome peut entraîner une

Figure 10 : Aspect échographique d'un endométriome [2]

altération du tissu sain de l'ovaire. Les kystes peuvent avoir des dimensions variables de l'ordre de quelques centimètres à plusieurs dizaines de centimètres. 1.3.5.3 Lésions profondes

On parle de lésions profondes quand les lésions touchent les ligaments utéro-sacrés, le cul de sac vaginal postérieur, la vessie, l'uretère et le tube digestif. Dans ce cas les lésions ne restent pas en surface mais s'infiltrent à plus de 5mm sous la surface du péritoine. Les lésions profondes ont une prévalence qui peut atteindre 20% [2]. Ce sont les lésions qui entraînent le plus de douleur, les lésions les plus difficiles à traiter chirurgicalement.

Figure 12 : Endométriose profonde sous péritonéale postérieure (A) et sous

péritonéale antérieure (B) [37]

1 : Ligaments utéro sacrés ; 2 : Torus uterinum ; 3 : Cul de sac de Douglas ; 4 : Tube digestif ; 5 : Vagin ; 6 : Uretère ; 7 : Vessie ; 8 : Cul de sac vésico-utérin

1.3.5.4 Adhérences

de cordages, de voilages qui relient plusieurs structures entres-elles pouvant rendre l'accès difficile lors d'une intervention chirurgicale. Ces adhérences provoquent des douleurs intenses.

1.3.6 Diagnostic [2] [13] [27] [28] [29] [37]

Les mécanismes impliqués dans le développement de l'endométriose sont encore mal connus d'où le fait que le diagnostic peut s'avérer difficile et retardé. Il se peut que la maladie soit diagnostiquée 10 ans après son début. Les femmes ressentent un sentiment d'incompréhension, d'abandon et ne comprennent pas l'origine de leur douleur. [27]

En 2013, 1/3 des médecins généralistes déclarent ne pas être à l'aise avec le diagnostic de l'endométriose [27] [37]. De plus, l'endométriose asymptomatique n'impose pas de consultation donc de diagnostic.

Bien souvent les femmes présentent des douleurs pelviennes chroniques ; ces symptômes sont souvent banalisés par les médecins du fait de leur manque de connaissance sur cette maladie [37].

1.3.6.1 Interrogatoire

Lors d'une consultation l'interrogatoire semble essentiel. Il est nécessaire de laisser

la patiente parler librement de ses douleurs, de ses ressentis, de son hygiène de vie. Il est nécessaire de récolter un maximum d'informations afin d'améliorer la prise en charge. Parmi les antécédents l'attention doit être portée sur les facteurs de risques et notamment sur la présence d'endométriose dans la famille de la patiente. Le praticien doit également s'intéresser au mode de vie; à la profession et à l'activité physique de la patiente afin de déterminer si le risque est accru.

1.3.6.2 Examen clinique (gynécologique)

L'examen clinique fait suite à l'interrogatoire ; il doit se faire dans le respect de la patiente. Tout au long de l'examen il est important de toujours regarder la patiente. L'examinateur observe d'abord certaines localisations notamment l'ombilic, la vulve, le col utérin et le cul de sac vaginal postérieur. Selon l'âge de la patiente l'examen sera plus ou moins approfondi ; en effet chez une jeune fille n'ayant jamais eu de rapport sexuel l'examen sera limité. Suite à l'examen visuel, l'opérateur commence la palpation de différentes zones afin de repérer certaines douleurs. Si aucune douleur n'a été repéré l'opérateur passe à un examen plus approfondi notamment celui du cul sac vaginal postérieur pour rechercher des signes évocateurs :

– présence de lésions bleutées par l'examen au spéculum du vagin – présence de nodules au niveau des ligaments utéro-sacrés – présence d'une douleur des ligaments utéro-sacrés

– présence d'un utérus rétroversé – annexes fixées au toucher vaginal 1.3.6.3 Imagerie médicale

L'interrogatoire et l'examen gynécologique sont des examens de 1ère intention. Afin de mieux localiser les lésions il est nécessaire de réaliser une échographie endo-vaginale et/ou un IRM. Ce sont des examens de deuxième intention. Les deux examens sont complémentaires, ils permettent d'identifier et de localiser les lésions. Ils permettent une identification précise concernant la taille des lésions mais également leur possible extension. L'IRM est réalisé chez la femme vierge et chez la femme pour qui l'échographie endo-vaginale est trop douloureuse.

Il faut noter que l'échographie est un examen moins coûteux que l'IRM ; de plus ces deux examens apportent les mêmes informations. Généralement on pratique l'IRM dans un contexte pré opératoire afin de visualiser de façon précise les lésions. [2]

Figure 14 : Examens de 1ère intention [22]

1.3.6.4 Cœlioscopie

La cœlioscopie est la technique de référence pour confirmer le diagnostic de l'endométriose. Si les examens de 1ère et de 2nd _{intention se sont révélés positifs} pour le diagnostic de l'endométriose il n'est pas nécessaire de réaliser une cœlioscopie car celle-ci est très invasive. Cet examen nécessite une anesthésie générale ainsi qu'une hospitalisation pouvant aller de 24 à 48H. Avant de réaliser cet examen il est nécessaire de vérifier les contre-indications et d'être attentif sur des situations comme l'obésité et la présence de cicatrices abdominales qui rendent l'examen plus délicat.

La réalisation de cet examen permet de visualiser la cavité abdomino-pelvienne. Chaque lésion doit être examinée et détaillée dans un compte rendu avec l'établissement d'un score de gravité obtenu par la classification de l'American society for reproductive medicine classification of endometriosis. Afin de mieux visualiser et caractériser les lésions des biopsies sont parfois nécessaires.

1.3.6.5 Autres examens

Les examens de troisième intention sont des examens recommandés dans des situations où les localisations sont spécifiques. Pour les localisations recto-sigmoidiennes on recommande une endoscopie rectale ; un colo-scanner pour les lésions coliques. L'échographie endovaginale associée au coloscanner permet une identification précise des lésions plurifocales au niveau digestif. Les lésions digestives concernent 20 à 30% des patientes endométriosiques [37].

Des examens spécifiques sont également recommandés en cas d'endométriose urinaire.

1.3.7 Facteurs de risque [2] [8] [10] [14] [44]

Depuis plusieurs années les études ont permis d'identifier les principaux facteurs de risque mais également des facteurs protecteurs et des facteurs non influents.

Les principaux facteurs de risque sont :

– Le sexe féminin : en effet cette pathologie concerne majoritairement les femmes en âge de procréer.

– L'âge : sa présence est rare avant les premières menstruations et sa présence

diminue à la ménopause. Il n'existe pas de corrélation entre l'âge au moment du diagnostic et la sévérité de la pathologie.

– Classe socio-économique : on la retrouve plus fréquemment chez les femmes

à haut statut socio-économique.

– Activité professionnelle avec l'exposition aux polluants, l'aviation, les stations

de service et tout ce qui touche le personnel soignant. – Nulliparité

– Facteurs menstruels : ce sont des facteurs très importants dans le

développement de cette pathologie. La ménarche précoce, la présence de cycles courts et de règles abondantes sont des facteurs favorables au développement de l'endométriose. D'autre part, les cycles longs font que

beaucoup de cellules sont refluées et pas suffisamment éliminées par le système de nettoyage.

– Antécédents familiaux : les apparentés au 1er degré ont cinq fois plus de

chance de développer la maladie. [29] – Arrêt de contraceptif >= à 2 ans

– Alcool : La consommation d'alcool augmente la biodisponibilité des

œstrogènes

– Les repas riche en graisses

– Les facteurs gestationnels comme la prématurité, la pré-éclampsie, un petit

poids à la naissance et l'environnement de la mère pendant la gestation et l'allaitement [14]

Les facteurs protecteurs :

– Prise actuelle de contraceptifs oraux

– Tabagisme important : même si dans ce cas le tabac se révèle être un facteur

protecteur sa consommation reste très nocive pour la santé.

– Activité sportive importante : une activité physique intense pendant

l'adolescence et l'âge adulte semblerait diminuer le taux d’œstrogènes – Surpoids

– Parité : le développement de l'endométriose diminue avec le nombre d'enfant

Les facteurs non influents :

– Ethnies

– Age de la 1ère grossesse

– Antécédent personnel de fausse couche

– Utilisation de tampons vaginaux

1.3.8 Affections associées [2] [27] [36]

Les patientes atteintes d'endométriose ont plus de chance d'avoir d'autres affections. En effet de par le désordre et la déficience immunitaire la femme atteinte

d'endométriose est plus susceptible de développer des maladies auto-immunes comme l’hypothyroïdie et des allergies (rhinites, sinusites). Des affections dites algogènes sont régulièrement associées à une endométriose douloureuse. Un diagnostic différentiel doit être fait afin d'être sûr de la cause de la douleur et de la pathologie.

1.3.8.1 Affections algogènes

– Syndrome de l'intestin irritable

Ce syndrome résulte d'un désordre intestinal fréquemment rencontré dans la population générale. Il est souvent associé à la fibromyalgie. Il est également sensible aux variations hormonales. Une étude portant sur 60 766 femmes atteintes d'endométriose a montré une prévalence de 4.2% pour le syndrome intestin irritable. [2]

– Cystite interstitielle

Il est fréquent de voir une cystite interstitielle associée à une endométriose. En cas de douleurs pelviennes chroniques, il est recommandé de rechercher ces deux affections afin d'éviter le retard de diagnostic d'une ou l'autre des deux pathologies.

– Fibromyalgie

La fibromyalgie se manifeste par des douleurs neuromusculaires, de la fatigue et des troubles de l'humeur. Elle possède également une composante centrale.

1.3.8.2 Risque cancéreux [9] [11] [12] [42] [44]

L'OMS considère l'endométriose comme une lésion tumor-like selon la classification des tumeurs ovariennes. Le cancer de l'ovaire est le 5ème cancer de la femme en Europe. Les premières études datent de l'époque de Sampson. Une relation étroite a été établie entre endométriome et cancer ovarien à cellules claires ou endométrioides (Endometriosis associated ovarian cancer EAOC). Les carcinomes à cellules claires (22,6%) et les carcinomes endométrioides (36%) sont les cancers de l'ovaire les plus fréquemment rencontrés en cas d'endométriose. Il existe également

les cancers séreux de bas grade associés au reflux tubaire. Les femmes atteintes d'endométriose ont un risque trois fois plus élevé de développer un cancer ovarien [44]. Selon les différents types d'endométriose l'endométriome est le plus souvent associé au cancer de l'ovaire. Pour l'endométriose superficielle et profonde le risque de développer un cancer de l'ovaire reste exceptionnel. Les lésions atypiques ont été mises en évidence dans les EOAC dans 61 à 100% des cas.

Il existerait différentes voies à l'origine du développement d'un cancer ovarien (Figure 17). D'une part, une exposition accrue aux œstrogènes pourrait conduire au développement de carcinomes endométrioides de l'ovaire. D'autre part, l'effet de l'inflammation et du stress oxydatif chronique conduirait au développement de carcinomes à cellules claires. Une endométriose bénigne deviendrait atypique sous l'effet de l'inflammation et du stress oxydatif chronique. A côté de ces deux voies, on suppose que l'endomètre peut-être à l'origine du développement de tumeurs ovariennes notamment par la transformation maligne du tissu endométrial reflué. Ce tissu endométrial se déposerait ainsi à la surface de l'ovaire.

Le cancer EOAC se développe dans 0,3 à 1,6% des cas chez les femmes atteintes d'endométriose. De ce fait 98,5% des femmes ne développent pas de cancer ovarien. On peut alors supposer qu'il existe des mécanismes de protection, de défense empêchant le développement de cancer ovarien.

Au niveau génomique, la mutation ARID1A serait impliquée dans le développement des EAOC. ARID1A est un gène suppresseur de tumeur.

Cette mutation est retrouvée dans :

– 30 à 55% des cancers endométrioides – 41 à 75% des cancers à cellules claires – 30 à 40% des endométrioses atypiques

– 15 à 20% des endométrioses ovariennes bénignes.

Les gènes HOX sont également impliqués dans le développement de ce type de cancer. Dans l'endométriome, l'expression de ces gènes sont dérégulés. Au niveau chromosomique, l'hyper méthylation des télomères permettrait d'éviter les réarrangements chromosomiques et leur raccourcissement, ces phénomènes sont

présents lors de la progression tumorale.

La prise de contraceptifs oraux diminue le risque de développer un cancer ovarien. De même, la ligature des trompes chez les femmes ne désirant plus d'enfant diminue ce risque. Selon des études, l'âge moyen des EAOC est de 55 ans.

Une surveillance et un suivi accru sont recommandés chez certaines patientes afin de limiter le risque cancéreux :

– Endométriose apparue à un jeune âge. Ce type de cancer est fréquemment rencontré chez des femmes jeunes.

– Endométriose avec une longue durée d'évolution – Endométriome ovarien volumineux

– Modifications radiologiques – Endométriose atypique

Figure 17 : Carcinogenèse des cancers de l'ovaire associés à

2. Douleurs associées à l'endométriose

Les douleurs sont les principaux symptômes observés dans l'endométriose. Ces douleurs peuvent devenir chroniques et entraîner une altération de la qualité de vie avec des conséquences physiques ; cognitivo-comportementales et sociales. Par définition, les algies pelviennes chroniques sont définies par l'existence de symptômes douloureux pelviens anormaux, spontanés ou provoqués, cycliques ou non cycliques. [16]

La douleur est présente chez 80% des patientes atteintes d'endométriose [28]. Selon les études on considère que la présence d'algies pelviennes chroniques varie de 2 à 74%. Quand la maladie est diagnostiquée les douleurs pelviennes chroniques sont présentes dans un cas sur 2. [16] [43]

Les douleurs dépendent de plusieurs facteurs notamment du stade de l'endométriose, du type et du nombre de lésions et de leur localisation. Les lésions ne sont pas toujours la seule cause de douleur [34]. De même, la gravité des lésions n'est pas corrélée aux symptômes ressentis par la patiente. [15]

2.1 Mécanismes de la douleur

L'inflammation, les adhérences et les infiltrations nerveuses sont responsables des douleurs. Ces mécanismes peuvent être présents chez une même patiente [13]. Les douleurs sont favorisées par une réaction inflammatoire au niveau des implants endométriosiques qui favorise le recrutement de macrophages et de lymphocytes entraînant une libération importante de cytokines et de facteurs de croissance.

2.1.1 Inflammation [33]

Les douleurs présentent dans l'endométriose peuvent être d'origine nociceptives. La nociception est une fonction défensive, d'alarme. C'est l'ensemble des phénomènes permettant l'intégration au niveau du système nerveux central d'un stimulus douloureux via l'activation des nocicepteurs cutanés, musculaires et articulaires.

La présence de macrophages activés dans le liquide péritonéal, de cytokines et chimiokines provoquent un environnement inflammatoire. Cet environnement favorise l'activation de récepteurs nociceptifs, le développement de fibres nerveuses et une néo neurogenèse locale entraînant une hyperalgie. Des patientes atteintes d'endométriose peuvent souffrir d'hyperalgie une sensation douloureuse d'intensité anormalement élevée qui fait suite à un stimuli due à une altération de la nociception. L'inflammation engendrée par la maladie entretient les douleurs et/ou les accentuent. 2.1.2 Sensibilisation centrale

[10] [34]

La sensibilisation centrale est une perception accrue de la douleur du fait d'une modulation anormale de l'influx nerveux au niveau du cortex cérébral. Ce mécanisme est responsable du caractère chronique de la maladie. En effet, l'inflammation du liquide péritonéal entraîne une stimulation et une sensibilisation des nerfs périphériques ainsi qu'un développement anormal des terminaisons nerveuses des implants endométriosiques. Ces terminaisons nerveuses sont directement reliées au système nerveux central et augmentent la transmission de sensation douloureuse. Cette sensibilisation peut devenir autonome et entretenir les douleurs.

2.2 Evaluation de la douleur

Les douleurs représentent un motif fréquent de consultation en gynécologie. Il est difficile d'établir le lien entre les douleurs et l’endométriose car beaucoup de symptômes sont également retrouvés dans d'autres pathologies. [2] Quand une patiente consulte pour des douleurs chroniques il est nécessaire de les évaluer et de les quantifier afin d'avoir une prise en charge thérapeutique adaptée [Annexe 11]. Dans un premier temps il est nécessaire de laisser la patiente s'exprimer sur son ressenti.

Afin d'évaluer quantitativement la douleur plusieurs outils sont disponibles notamment l'échelle visuelle analogique (EVA), l'échelle numérique (EN) et l'échelle verbale simple (EVS). Ces échelles permettent de quantifier tout type de douleur (dyspareunie, dyschésie, dysurie..). Elles permettent également de suivre l'évolution de la maladie. Ces échelles permettent de mesurer l'intensité douloureuse. L'EVA

permet de mesurer l'intensité de la douleur sur une échelle de 0 à 10. Une face de la réglette est constituée d'une ligne droite avec une extrémité ' absence de douleur ' et une autre ' douleur maximale '. La face arrière de la réglette est représentée par des graduations en mm. Un curseur est présent sur la réglette et la patiente place le curseur à l'endroit où elle quantifie le mieux ses douleurs sans savoir à quelle graduation correspond la position du curseur [Annexe 3].

– EVA entre 1 et 3 : douleur d'intensité légère – EVA entre 3 et 5 : douleur d'intensité modérée – Eva entre 5 et 7 : douleur intense

– EVA supérieure à 7 : douleur très intense

L'échelle numérique peut être présentée de manière orale ou écrite. Le praticien demande à la patiente d'exprimer ses douleurs sur une échelle de 0 (douleur absente) à 10 (douleur maximale). Sous forme écrite, le praticien présente 11 chiffres allant de 0 à 10 à la patiente et lui demande d'entourer le chiffre qui semble correspondre le mieux à ses douleurs [Annexe 4].

L'échelle verbale simple peut également être présentée sous forme orale ou écrite. Le praticien demande alors à la patiente de choisir parmi une liste de mots celui qui se rapproche le plus de ses douleurs : douleur absente/ douleur faible/ douleur modérée/ douleur intense/ douleur insupportable [Annexe 5].

En France, le questionnaire douleur saint Antoine est utilisé. Il est constitué de quinze items portant sur la sensation douloureuse et sur le contexte affectif [Annexe 7]. Les items sont cotés par rapport à leur intensité de zéro (absent) à quatre (intense). Cependant ce questionnaire n'a pas fait l'objet d'étude dans le cadre de l'endométriose. On considère que l'endométriose est également associée à des douleurs neuropathiques. Il existe des questionnaires spécifiques afin d'évaluer ces douleurs. En France, le questionnaire douleur neuropathique (DN4) est constitué de quatre questions qui permet d'évaluer la présence de sept signes qui sont habituellement présents dans les douleurs neuropathiques ainsi que trois autres signes recherchés par l'examen clinique. 4 réponses positives sur 10 confirme la présence de douleurs neuropathiques chez 89,9% des patientes [43] [Annexe 8]. Ce

questionnaire est également utilisé pour évaluer les douleurs neuropathiques postopératoires. Cependant ce questionnaire n'a pas été évalué spécifiquement dans l'endométriose. Il est également important d'évaluer l'efficacité d'un traitement. Le clinical global impression (CGI) est un questionnaire constitué de sept items afin de caractériser le ressenti, l'amélioration par rapport à une période sans traitement.

Le caractère chronique de la maladie altère fortement la qualité de vie des patientes. Une évaluation de celle-ci peut être réalisée à l'aide de questionnaires. [23] [31]

– Endometriosis health profile-30 (EHP-30)

– Endometriosis health profile-5 (EHP-5) : EHP-5 est un questionnaire simplifié

de l'EHP-30 [Annexe 9]

– SF-36 avec sa version abrégée SF-12 [Annexe 6]

La HAS recommande l'évaluation de la douleur en tenant compte de l'intensité de la douleur, du côté anxio-dépressif, des répercussions comportementales ainsi que de la qualité de vie. Le contexte anxieux et dépressif lié à l'endométriose peut être mesuré par l'échelle Hospital anxiety depression qui regroupe sept questions qui évaluent l'anxiété et sept questions qui évaluent la dépression. Mais ce questionnaire n'a pas été évalué dans l'endométriose. [43] [Annexe 10]

Tous ces questionnaires devraient être utilisés dans l'endométriose afin d'évaluer précisément les symptômes douloureux, les douleurs neuropathiques ainsi que la qualité de vie.

L'impact psychologique peut également se faire ressentir au sein de la vie de couple. La maladie entraîne notamment un impact sur la sexualité. La dyspareunie profonde entraîne un malaise dans le couple ainsi qu'une baisse du désir. La femme est victime d'angoisse anticipatoire de la douleur. Le retentissement de la maladie diffère selon l'âge. En effet, de 16 à 24 ans les relations sociales peuvent être impactées ; de 25 à 34 ans ce sont les relations sexuelles et l'impact sur le couple qui sont incriminés et au delà de 35 ans les conséquences physiques de l'endométriose se font ressentir.

2.3 Douleurs

Les douleurs dans l'endométriose sont couramment appelées les '5D' : – Dysménorrhées

– Douleurs pelviennes chroniques – Dyspareunie

– Dyschésie – Dysurie

Ce sont les douleurs les plus fréquemment rencontrées dans l'endométriose. 2.3.1 Dysménorrhées

[2] [16] [28] [37]

Les dysménorrhées se définissent par des crampes présentent au moment des règles et/ou quelques jours avant. Elles s'expliquent par des saignements menstruels récidivants au niveau des lésions amplifiées par l'inflammation. On considère que 50% des femmes de tout âge présentent des dysménorrhées.

La dysménorrhée peut être primaire ou secondaire. La dysménorrhée primaire ou essentielle est une douleur ressentie au niveau centropelvien non causée par un trouble gynécologique. Elle concerne plutôt les adolescentes et se présente au moment des premiers cycles menstruels. Les estroprogestatifs et les anti inflammatoires non stéroidiens (AINS) permettent de soulager ces douleurs. La dysménorrhée secondaire concerne les femmes à tout âge. On parle de dysménorrhée secondaire quand les douleurs sont associées à une pathologie comme l'endométriose. Les dysménorrhées sont les douleurs les plus fréquemment retrouvées en cas d'endométriose.

2.3.2 Douleurs pelviennes chroniques [2] [15]

Les algies pelviennes chroniques se définissent par des douleurs au niveau de l'hypogastre, de la fosse iliaque droite et gauche. Ces douleurs sont un véritable