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Effets de la rosiglitazone sur la distribution adipeuse et la variabilité de la fréquence cardiaque chez des patients diabétiques de type 2 avec pontage aorto-coronarien

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Academic year: 2021

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Effets de la rosiglitazone sur la distribution

adipeuse et la variabilité de la fréquence cardiaque

chez des patients diabétiques de type 2 avec

pontage aorto-coronarien

Mémoire

Audrey Grenier

Maîtrise en sciences pharmaceutiques

Maître ès sciences (M.Sc.)

Québec, Canada

© Audrey Grenier, 2015

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Résumé

L’obésité abdominale est un facteur de risque des maladies cardiovasculaires et englobe le tissu adipeux viscéral (TAV) et le tissu adipeux sous-cutané (TASC). Une augmentation de TAV est associée à une diminution de la variabilité de la fréquence cardiaque, représentant l’équilibre du système nerveux autonome, ainsi qu’à une augmentation des risques d’évènements cardiovasculaires. Par contre, l’impact d’une augmentation du TASC sur la variabilité de la fréquence cardiaque n’est pas documenté. La rosiglitazone, un antidiabétique oral, entraine une augmentation du poids corporel préférentiellement au niveau du TASC et de la rétention hydrosodée. Suite au traitement à la rosiglitazone pendant 12 mois, nous avons observé une augmentation du TASC. Cette augmentation de TASC n’influençait pas la variabilité de la fréquence cardiaque chez des patients diabétiques de type 2 avec pontage aorto-coronarien. Ces observations renforcent le fait que la prise de TASC n’est pas délétère pour la variabilité de la fréquence cardiaque contrairement au TAV.

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Abstract

Abdominal obesity is a risk factor for cardiovascular disease, which includes visceral adipose tissue (VAT) and subcutaneous adipose tissue (SAT). An increase in VAT is associated with decreased heart rate variability, representing the balance of the cardiac autonomic nervous system, as well as an increased risk of cardiovascular events. Also, the effect of an increase in SAT on heart rate variability is not documented. Rosiglitazone, an oral antidiabetic, induce an increase in body weight preferentially by increasing body water and SAT. Following treatment with rosiglitazone for 12 months, we observed an increase in SAT. This increase in SAT did not influence heart rate variability in patients with type 2 diabetes after coronary artery bypass surgery. These data suggest that an increase in SAT has no impact on heart rate variability in contrast to VAT.

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Table des matières

Résumé ... III Abstract ... V Table des matières ... VII Liste des tableaux ... IX Liste des figures ... XI Liste des abréviations ... XIII Remerciements ... XV Avant-propos ... XVII

Introduction ... 1

Chapitre 1 ... 3

1. Les maladies cardiovasculaires ... 3

1.1. Quelques chiffres ... 3

1.2. Facteurs de risque ... 3

1.3. Interventions ... 4

1.3.1. Intervention coronarienne percutanée ... 4

1.3.2. Pontage aorto-coronarien ... 5

Chapitre 2 ... 7

2. Obésité ... 7

2.1. Quelques chiffres ... 7

2.2. Méthodes de mesure ... 7

2.2.1. Indice de masse corporelle ... 7

2.2.2. Circonférence de taille ... 8

2.3. Type d’obésité ... 9

2.3.1. Type androïde ... 9

2.3.2. Type gynoïde ... 9

2.4. Distribution adipeuse ... 9

2.4.1. Tissu adipeux viscéral vs tissu adipeux sous-cutané ... 10

2.5. Obésité et maladies cardiovasculaires ... 12

Chapitre 3 ... 15 3. Diabète ... 15 3.1. Diabète de type 1 ... 16 3.2. Diabète de type 2 ... 17 3.3. Antidiabétiques oraux ... 19 3.3.1. Thiazolidinediones ... 21

3.4. Diabète de type 2 et maladies cardiovasculaires ... 22

Chapitre 4 ... 25

4. Système nerveux autonome ... 25

4.1. Système nerveux sympathique ... 25

4.2. Système nerveux parasympathique ... 26

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5. Variabilité de la fréquence cardiaque ... 27

5.1. Méthodes d’analyse ... 27

5.2. Facteurs modifiant la variabilité de la fréquence cardiaque ... 30

Chapitre 6 ... 33 6. Problématique de l’étude ... 33 6.1. Objectifs ... 34 6.2. Hypothèses ... 34 6.3. Méthodes ... 34 6.3.1. Population à l’étude ... 34 6.3.2. Mesures anthropométriques ... 36

6.3.3. Mesure de la variabilité de la fréquence cardiaque ... 37

6.3.4. Mesure des analyses biochimiques ... 37

6.3.5. Analyses statistiques ... 38 Chapitre 7 ... 39 7. Article scientifique ... 39 Résumé ... 39 Abstract ... 43 1. Introduction ... 47

2. Materials and methods ... 48

2.1. VICTORY trial ... 48

2.2. Study population ... 48

2.3. Anthropometric measures ... 49

2.4. Biochemical analyses ... 50

2.5. Heart rate variability ... 50

2.6. Statistical analyses ... 51 3. Results ... 51 4. Discussion ... 52 5. Conclusion ... 55 References ... 57 Chapitre 8 ... 69 8. Discussion ... 69 Chapitre 9 ... 77 9. Conclusion ... 77 Chapitre 10 ... 79 10. Bibliographie ... 79

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Liste des tableaux

Tableau 1: Classification de l'indice de masse corporelle, adapté de: Poirier et al.

Circulation, 2009 [23] ... 8

Tableau 2: Critères cliniques pour diagnostiquer le diabète, adapté des guidelines de l'Association canadienne du diabète, 2013 [49, 50] ... 19 Tableau 3: Variables dans le domaine temporel, adapté et traduit de Task Force of

the European Society of Cardiology and the North American Society of Pacing Electrophysiology, Circulation, 1996 [11] ... 28

Tableau 4: Valeurs normales chez un individu sain des différents paramètres de la variabilité de la fréquence cardiaque, adapté et traduit de Task Force of the

European Society of Cardiology and the North American Society of Pacing and Electrophysiology, Circulation, 1996 [11] ... 29

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Liste des figures

Figure 1: Intervention coronarienne percutanée, tirée du site: www.fmcoeur.com .. 5 Figure 2: Intervention par pontage aorto-coronarien, tirée du site: www.icm-mhi.org

... 6 Figure 3: Tissu adipeux viscéral dysfonctionnel, adaptée de: Després et al.

Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2008 [6] ... 12

Figure 4: Paradoxe de l'obésité, adaptée de Bastien et al. Prog Cardiovasc Dis, 2014 [39] ... 13 Figure 5: Relations entre les mesures anthropométriques, les facteurs de risque

intermédiaires et les évènements cardiovasculaires, adaptée de Bastien et al.

Prog Cardiovasc Dis, 2014 [39] ... 14

Figure 6: Pourcentage de personnes déclarant avoir reçu un diagnostic de diabète, selon le sexe, population au Canada de 12 ans et plus, 2001 à 2013, tirée d'une enquête sur la santé dans les collectivités canadiennes, 2001, 2003, 2005, 2007-2013 [48] ... 15 Figure 7: Pourcentage de personnes déclarant avoir reçu un diagnostic de diabète, selon le groupe d'âge et le sexe, population au Canada de 12 ans et plus, 2013, tirée d'une enquête sur la santé dans les collectivités canadiennes, 2001, 2003, 2005, 2007-2013 [48] ... 16 Figure 8: Image en tomodensitométrie axiale de l'abdomen prise entre L4-L5 chez un participant diabétique de type 2 avec PAC du groupe rosiglitazone avant (gauche) et après le traitement (droite) ... 37

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Liste des abréviations

AGL : Acides gras libres Apo B : Apolipoprotéine B

ARIC : Atheroclerosis Risk in Communities

BF : Basses fréquences

CRIUCPQ : Centre de recherche de l’Institut universitaire de cardiologie et de pneumologie de Québec

CRP : Protéine C réactive CT : Circonférence de taille

DEXA : Absorption biphotonique à rayons X DPP-4 : Dipeptidyl-peptidase-4

DT1 : Diabète de type 1 DT2 : Diabète de type 2 ECG : Électrocardiogramme

ELISA : Enzyme-linked immunosorbent assay

FDA : Food and drug administration

FER: Fonds d’enseignement et de recherche FRQS: Fonds de recherche du Québec - Santé GLP-1 : Glucagon-like-peptide-1

GSK : GlaxoSmithKline HbA1c : Hémoglobine glyquée

HDL : Lipoprotéines de haute densité HF : Hautes fréquences

HIF1α : Hypoxia-inducible factor 1 alpha

HOMA-IR : Homeostatic model assessment – insulin resistance ICP : Intervention coronarienne percutanée

Il-6 : Interleukine-6

IMC : Indice de masse corporelle

IUCPQ : Institut universitaire de cardiologie et de pneumologie de Québec LDL : Lipoprotéines de faible densité

ln : Logarithme naturel

MCV : Maladies cardiovasculaires

NN50 : Nombre de paires d’intervalles NN adjacents différents de plus de 50ms

OMS : Organisation mondiale de la santé PAC : Pontage aorto-coronarien

pNN50 : NN50 divisé par le nombre total d’intervalles NN PPARγ : Peroxisome proliferator-activated receptor gamma

PURE : Prospective Urbain and Rural Epidemiological study

RECORD : Rosiglitazone evaluated for cardiovascular outcomes in oral agent

combination therapy for type 2 diabetes

rMSSD : Racine carrée de la moyenne de la somme du carré de la différence entre les intervalles NN adjacents

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SDANN : Écart-type de toutes les moyennes par tranche de 5 minutes des intervalles NN

SDNN : Écart-type de tous les intervalles «Normal-Normal» (NN) SDSD : Écart-type de la différence entre les intervalles NN adjacents SGLT2 : Cotransporteur sodium-glucose type 2

SNA : Système nerveux autonome SNC : Système nerveux central SNP : Système nerveux périphérique SNPS : Système nerveux parasympathique SNS : Système nerveux sympathique

SQHA : Société québécoise d’hypertension artérielle SSVQ : Société des sciences vasculaires du Québec TASC : Tissu adipeux sous-cutané

TAV : Tissu adipeux viscéral TBF : Très basses fréquences TG : Triglycérides

TNF- α : Facteur de nécrose tumorale α TZD : Thiazolidinediones

VFC : Variabilité de la fréquence cardiaque

VICTORY : VeIn-Coronary aTherOsclerosis and Rosiglitazone after bypass

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Remerciements

Je me souviendrai toujours la première fois que j’ai mis les pieds au pavillon de recherche clinique de l’Institut universitaire de cardiologie et de pneumologie de Québec (IUCPQ) en novembre 2008. Je n’étais alors qu’aux études collégiales. J’ignorais à ce moment ce que je désirais faire plus tard, mais les sciences de la santé étaient déjà une passion pour moi. Je me présentais afin de passer une entrevue avec Mme Ginette Turbide, coordonnatrice du projet de recherche PURE pour lequel les investigateurs sont les Drs Gilles R. Dagenais et Paul Poirier. «Rien n’arrive pour rien» résume bien mes études au deuxième cycle puisque 5 ans plus tard, je demandais au Dr Paul Poirier s’il accepterait d’être mon directeur de recherche à la maîtrise. J’ai été charmée par la cardiologie, la recherche clinique et les différents projets de recherche avant-gardistes du Dr Poirier.

Merci Ginette d’avoir cru en moi, d’avoir toujours été si présente pour moi depuis cette entrevue et de m’avoir offert mon premier emploi en recherche clinique. Merci à toute la belle équipe PURE Québec : Dr Gilles R. Dagenais, Murielle Cayer, Anne Leblanc Debluts et Anne-Sophie Bourlaud.

J’ai eu l’immense plaisir et privilège de côtoyer des personnes exceptionnelles tout au long de mes études graduées. Je tiens à remercier particulièrement mon directeur de maîtrise le Dr Paul Poirier. Il a cru en moi et m’a permis de développer mon expertise clinique suite à mon baccalauréat en sciences biomédicales axé sur la recherche fondamentale. Les mots me manquent pour dire à quel point je suis reconnaissante envers cet homme. Il a tout mon respect et mon admiration. Il m’a donné la piqûre de la médecine et de la cardiologie. À ses côtés, j’ai pu nourrir ma curiosité scientifique. J’ai augmenté ma confiance en moi afin de croire en mes capacités de devenir, peut-être un jour, un bon médecin. Il m’a convaincu que j’avais les connaissances et la capacité pour réussir dans cette vocation qu’est la

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médecine. J’ai énormément grandi intellectuellement, professionnellement et personnellement parlant durant ces années aux cycles supérieurs.

Je veux également remercier les étudiantes de «l’équipe Poirier» : Audrey Auclair, Marie-Ève Leblanc, Marjorie Bastien, Jacinthe Leclerc, Nadine Bonneville, Claudie Legault et Jany Harvey. Merci pour votre soutien, votre présence, votre écoute, vos conseils et votre grande aide durant ces deux belles années. Merci au Dr Olivier Costerousse qui a pris le temps de m’introduire au projet VICTORY.

Merci à la Faculté de pharmacie de l’Université Laval pour la bourse 2013-2014 des Fonds d’enseignement et de recherche (FER) qui m’a été octroyée. Merci également aux Fonds de recherche du Québec – Santé (FRQS) pour la bourse à la maîtrise 2014-2015. Ces deux bourses m’ont permis de mener à terme mon projet de maîtrise.

Par-dessus tout, merci à ma famille et mes amis qui sont toujours présents pour moi. Vous m’avez supporté, écouté et encouragé à travers cette étape de ma vie. Vous avez grandement contribué à ma réussite. J

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Avant-propos

L’article présenté dans ce mémoire a été écrit en collaboration avec mon directeur de maîtrise le Dr Paul Poirier, ainsi que les Drs Patrice Brassard, Olivier F. Bertrand, Jean-Pierre Després, Olivier Costerousse et Natalie Alméras. Tous ces chercheurs sont derrière l’accomplissement du projet VICTORY.

Le Dr Paul Poirier est cardiologue et chercheur clinicien à l’IUCPQ. Ses travaux de recherche portent principalement sur l’activité physique, l’obésité, le diabète de type 2 et la cardiomyopathie. Il cherche également à évaluer le rôle de la perte de poids et de l’activité physique sur les facteurs de risque des maladies cardiovasculaires.

Le Dr Patrice Brassard est kinésiologue de formation et chercheur clinicien à l’IUCPQ. Son domaine de recherche est axé sur la perfusion et l’oxygénation cérébrale ainsi que sur la physiologie de l’exercice. Il s’intéresse également aux problèmes cardiovasculaires chez les diabétiques de type 2.

Le Dr Olivier F. Bertrand est cardiologue et chercheur clinicien à l’IUCPQ. Il est l’investigateur principal du projet de recherche VICTORY dont les données ont été utilisées dans mon projet de maîtrise.

Le Dr Jean-Pierre Després est chercheur au centre de recherche de l’Institut universitaire de cardiologie et de pneumologie de Québec (CRIUCPQ) et directeur de l’axe de recherche en cardiologie du CRIUCPQ. Son expertise de recherche porte sur l’obésité (principalement l’obésité viscérale), la distribution du tissu adipeux, la résistance à l’insuline, le diabète de type 2 et le profil lipidique. Il est l’homme derrière la théorie du syndrome métabolique. Il tente de comprendre les mécanismes impliqués dans le développement du diabète de type 2 et des

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maladies cardiovasculaires qui sont des comorbidités associées à l’obésité viscérale.

Le Dr Olivier Costerousse est un chercheur collaborateur du Dr Olivier F. Bertrand au CRIUCPQ. Il est maintenant la personne de référence pour le projet VICTORY et la gestion des données.

Finalement, le Dr Nathalie Alméras est chercheuse au CRIUCPQ. Son domaine de recherche porte sur l’obésité (principalement l’obésité infantile), la dépense énergétique, la composition corporelle, la nutrition et le syndrome métabolique. Elle s’intéresse également aux effets des antipsychotiques atypiques, utilisés pour traiter la schizophrénie, sur le profil de risque métabolique.

Pour ma part, j’ai été responsable de la rédaction de cet article scientifique. Afin de traiter les données, j’ai d’abord sélectionné les sujets pour mon projet parmi ceux disponibles dans la base de données de VICTORY. Ensuite, j’ai effectué toutes les analyses statistiques (incluant les tableaux et graphiques) présentées dans cet article à partir des données disponibles. Ce fut une expérience très enrichissante. Cet article a été soumis pour publication.

Durant mes années à la maîtrise, j’ai pu voir de quelle façon avaient été récoltées les données du projet VICTORY via les projets de recherche des autres étudiantes de «l’équipe Poirier». J’ai ainsi appris à prendre une pression artérielle, à présenter un formulaire de recrutement et à recruter des patients. J’ai également appris le fonctionnement de la tomodensitométrie axiale de l’abdomen, l’analyse d’un Holter et bien plus. Ceci m’a permis de comprendre davantage mon projet de maîtrise pour ainsi développer mon expertise en recherche clinique. J’ai également eu le privilège de travailler sur les projet PURE et PURE-MIND en parallèle avec mes

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études au deuxième cycle. J’ai donc acquis une expertise en recherche épidémiologique en plus de la recherche clinique.

J’ai eu le plaisir de présenter mes résultats sous forme de présentation par affiche pour une première fois en 2013 au 13e congrès annuel de la Société des sciences

vasculaires du Québec (SSVQ) et en 2014 à la 22e réunion scientifique annuelle de

la Société québécoise d’hypertension artérielle (SQHA). En 2014, j’ai eu l’occasion de les présenter sous forme de présentation orale à la 14e édition de la journée

recherche de la faculté de pharmacie ainsi qu’aux journées scientifiques de la recherche universitaire du CRIUCPQ.

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Introduction

Selon Statistique Canada, la maladie cardiovasculaire (MCV) était responsable de 29% des décès au Canada en 2008 [1]. La MCV comprend entre autres les cardiopathies coronariennes, l’infarctus du myocarde et l’athérosclérose. Les accumulations de dépôts graisseux ou de cholestérol dans les artères sont responsables de la formation de plaques d’athérosclérose. Les cardiopathies coronariennes sont caractérisées par un rétrécissement des artères cardiaques pouvant être dû à la présence de plaques d’artériosclérose pouvant mener à un infarctus du myocarde [2]. Les deux principales interventions chirurgicales utilisées pour contrer l’effet d’un rétrécissement ou d’un blocage d’une artère coronaire sont l’intervention coronarienne percutanée et le pontage aorto-coronarien. Parmi les facteurs de risques modifiables associés au développement de la MCV, on retrouve une mauvaise alimentation, l’inactivité physique, l’hypertension artérielle, le diabète, la dyslipidémie ainsi que l’obésité abdominale [3, 4].

L’obésité abdominale englobe deux principaux types de tissus adipeux, le tissu adipeux viscéral (TAV) et le tissu adipeux sous-cutané (TASC). Le TAV est situé autour des organes alors que le TASC est situé entre la peau et le muscle. Il est important de bien les distinguer puisque leurs différences fonctionnelles sont explicables par leurs différences métaboliques. Le TASC est connu comme étant métaboliquement neutre et agissant comme une réserve d’énergie [5]. Contrairement au TASC, l’accumulation de TAV augmente davantage les risques de MCV que le TASC et il est plus dommageable pour la santé[6, 7]. Le TAV est un facteur de risque associé au développement de l’hypertension artérielle, de dyslipidémie, de résistance à l’insuline, de MCV et de diabète de type 2.

Afin de traiter le diabète de type 2, il existe plusieurs antidiabétiques sur le marché, dont les thiazolidinediones. Cette classe de médicament comprend la rosiglitazone et la pioglitazone, et cette classe est la seule à agir spécifiquement sur la

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résistance à l’insuline [8]. Elle a le désavantage d’augmenter le poids corporel, mais l’accumulation s’effectue préférentiellement au niveau du TASC plutôt que viscéral, ce qui est un avantage puisque le TASC est beaucoup moins dommageable[9].

Il est connu dans la littérature que l’augmentation de l’adiposité abdominale caractérisée par une accumulation de TAV corrèle avec une diminution de la variabilité de la fréquence cardiaque (VFC) [10]. La VFC représente l’équilibre entre le système nerveux autonome (système nerveux sympathique et parasympathique). C’est une représentation de la capacité du cœur à s’adapter à l’environnement et aux changements de la vie quotidienne afin de maintenir l’homéostasie du corps[11].

Aucune étude dans la littérature n’a regardé l’effet d’une augmentation de TASC sur la VFC, ce dont je me suis intéressée dans mon projet de maîtrise. J’ai observé l’effet de la rosiglitazone sur la distribution adipeuse et la VFC chez des diabétiques de type 2 avec pontage aorto-coronarien. Les 5 premiers chapitres introduisent quelques concepts importants à la compréhension de mon projet soit : la MCV, l’obésité, le diabète, le système nerveux autonome et la VFC. Le chapitre 6 présentera la problématique à l’étude. On retrouve au chapitre 7 un article scientifique que j’ai rédigé durant ma maîtrise qui a été soumis pour publication intitulée : «Rosiglitazone affects the distribution of adipose tissue without

deleterious impact on heart rate variability in post-CABG patients with type 2 diabetes». Enfin, les chapitres 8 et 9 seront la discussion et la conclusion de mon

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Chapitre 1

1. Les maladies cardiovasculaires

1.1. Quelques chiffres

Selon l’Organisation mondiale de la santé (OMS), la MCV était la principale cause de mortalité en 2011. On estime qu’environ 17,3 millions d’individus, soit 30% de la population mondiale, sont décédés d’une MCV. En 2030, ce chiffre pourrait augmenter à 23,6 millions de décès [12]. Par contre, au Canada, les décès par MCV sont en déclin. Cette diminution est due principalement aux avancements en recherche tels que les traitements et les interventions chirurgicales ainsi qu’à la prévention primaire [1]. Toutefois, les MCV sont responsables de 29% des décès et les coûts économiques liés aux conséquences des MCV sur la santé s’élèvent annuellement à 20,9 milliards de dollars au Canada. Les MCV englobent un ensemble de maladies affectant le cœur et les vaisseaux telles que les cardiopathies coronariennes et rhumatismales, les maladies cérébro-vasculaires, l’athérosclérose, l’infarctus du myocarde ainsi que les malformations cardiaques congénitales [12].

1.2. Facteurs de risque

Les facteurs de risque sont des éléments ou caractéristiques augmentant la probabilité de développer une maladie. Il y a des facteurs de risque modifiables qui peuvent être changés (tabagisme, alimentation, consommation d’alcool, inactivité physique, etc.) ainsi que des facteurs de risque non modifiables (âge, sexe, antécédents familiaux et origine ethnique).

Les principaux facteurs de risque modifiables associés au développement de la MCV sont : l’hypertension artérielle, le ratio ApoB/ApoA1, le tabagisme, le diabète,

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l’obésité abdominale, la dyslipidémie, la sédentarité, une mauvaise alimentation, une consommation excessive d’alcool ainsi que l’environnement psychosocial [3, 4]. Ces facteurs de risque sont ciblés dans le projet 2020 Impact Goals de

l’American Heart Association dont les objectifs sont d’améliorer la santé

cardiovasculaire et de diminuer de 20% les décès liés aux MCV aux États-Unis [13]. Tous ces facteurs sont interreliés. La sédentarité ainsi qu’une mauvaise alimentation peuvent favoriser le développement de l’obésité viscérale qui est à son tour un facteur de risque prédominant dans le développement de comorbidités telles que le diabète de type 2, l’hypertension artérielle et la dyslipidémie. L’obésité viscérale est également associée avec un risque accru de mortalité telle la mort subite [14].

1.3. Interventions

Une approche pharmacologique est utilisée pour traiter et prévenir les facteurs de risque de MCV. Toutefois, une approche chirurgicale est nécessaire lorsqu’il y a un rétrécissement ou un blocage d’une artère coronaire. Parmi les interventions chirurgicales pour corriger les troubles résultant des MCV, nous retrouvons l’intervention coronarienne percutanée (ICP), également appelée angioplastie, et le pontage aorto-coronarien (PAC).

1.3.1. Intervention coronarienne percutanée

L’ICP permet de rétablir le flot sanguin dans une artère partiellement obstruée de façon non chirurgicale. Cette intervention est réalisée au laboratoire d’hémodynamie et ne nécessite pas d’anesthésie générale. L’ICP requiert l’utilisation d’un cathéter dont l’extrémité contient un ballonnet recouvert d’un tuteur. Le cathéter est inséré dans une artère (fémorale ou radiale) et dirigé vers les artères coronariennes du myocarde (muscle cardiaque). Lorsque le cathéter est rendu aux artères coronaires, un colorant est injecté afin de visualiser les zones artérielles obstruées et/ou rétrécies. Lorsque les blocages et/ou rétrécissements

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coronariens sont localisés, un ballonnet est gonflé pour permettre l’installation du tuteur et préserver l’ouverture de l’artère concernée (Figure 1). Par contre, il y a des risques de resténose de 20 à 50% selon le type de tuteur utilisé (médicamenté ou non) suite à l’intervention[15-18].

Figure 1: Intervention coronarienne percutanée, tirée du site: www.fmcoeur.com

1.3.2. Pontage aorto-coronarien

Le PAC est envisagé lorsque l’ICP est impossible, par exemple si l’occlusion est située dans un endroit difficilement accessible par cathéter ou s’il y a plusieurs artères d’atteintes [19]. Cette intervention chirurgicale est réalisée en salle d’opération sous anesthésie générale. Le PAC consiste à prélever un segment

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d’une artère radiale de l’avant-bras, d’une artère mammaire ou bien d’une veine saphène afin de contourner l’artère obstruée et ainsi rétablir le flot sanguin [19]. Cette intervention chirurgicale est beaucoup plus invasive pour le patient que l’ICP puisqu’elle nécessite une sternotomie (ouverture du sternum). L’hospitalisation suite à l’intervention est également plus longue, soit entre 5 et 7 jours comparativement à 24h pour l’ICP [17, 19]. De plus, les risques de complications majeures sont plus importants dans le cas d’un PAC.

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Chapitre 2

2. Obésité

2.1. Quelques chiffres

En 2008, l’OMS dénombrait pas moins de 500 millions d’obèses à travers le monde [20]. La prévalence de l’obésité au Canada a augmenté de façon significative depuis la fin des années 80, soit de 10% chez les hommes et de 8% chez les femmes [21]. Entre 2007 et 2009, au Canada, la prévalence de l’obésité était de 24,3% chez les hommes et de 23,9% chez les femmes [21]. L’obésité touche autant les pays développés qu’en voie de développement [22].

2.2. Méthodes de mesure

Il n’existe aucune méthode de mesure parfaite afin de déterminer la composition corporelle. Chaque méthode a ses avantages et ses inconvénients. Parmi les méthodes couramment utilisées, on retrouve l’indice de masse corporelle, la circonférence de taille ainsi que le pourcentage de masse grasse.

2.2.1. Indice de masse corporelle

L’obésité est définie selon l’indice de masse corporelle (IMC) qui est un rapport du poids de l’individu (kg) selon sa taille au carré (m2). L’indice de masse corporelle =

Poids (kg) / taille2 (m2). L’obésité se définit par un IMC ≥ 30 kg/m2 [23]. Cette

méthode présente certains inconvénients. Elle ne tient pas compte de la distribution du tissu adipeux, c’est-à-dire de distinguer le tissu adipeux viscéral du sous-cutané. Ensuite, l’IMC ne prend pas en considération la composition corporelle ou le sexe. Cette méthode de mesure ne fait pas de distinction entre la masse grasse et la masse musculaire [24]. Elle fait simplement un rapport de proportionnalité entre le poids et la taille.

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Tableau 1: Classification de l'indice de masse corporelle, adapté de: Poirier et al. Circulation, 2009 [23]

2.2.2. Circonférence de taille

La circonférence de la taille (CT) est une autre valeur importante à considérer afin de raffiner les données anthropométriques du patient et de définir le niveau de risque de MCV associé à l’obésité [24]. La CT est un indicateur de l’adiposité abdominale qui englobe le TAV et le TASC [25]. Deux méthodes sont utilisées afin de mesurer plus précisément la CT. La première détermine la CT à la limite supérieure de la crête iliaque alors que la seconde méthode évalue la CT à la mi-distance entre la limite supérieure de la crête iliaque et la dernière côte [26]. La valeur cible, au-delà de laquelle les risques cardiovasculaires augmentent, pour un homme caucasien est ≥ 94 cm et ≥ 80 cm pour une femme caucasienne[27].

Classification de l’indice de masse corporelle (kg/m2) Insuffisance pondérale < 18,5 Normal ou acceptable 18,5 – 24,9 Surpoids 25 – 29,9 Obèse ≥ 30 Classe 1 30 – 34,9 Classe 2 35 – 39,9 Classe 3 ≥ 40 Classe 4 ≥ 50 Classe 5 ≥ 60

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2.3. Type d’obésité 2.3.1. Type androïde

L’obésité de type androïde est caractérisée par une accumulation des graisses au niveau abdominal. Il est principalement observé chez les hommes, et les femmes ménopausées[28].

2.3.2. Type gynoïde

L’obésité de type gynoïde est observée principalement chez la femme et est caractérisée par une accumulation des graisses au niveau glutéo-fémoral, soit aux cuisses et aux hanches[28].

2.4. Distribution adipeuse

Le rôle du tissu adipeux est varié. Il est considéré comme un organe endocrinien puisqu’il sécrète différentes substances actives, appelées adipokines, telles la leptine, l’adiponectine, le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α) et l’interleukine-6 (Il-6). La sécrétion des adipokines diffère selon le type de tissu adipeux.

La leptine contrôle la sensation de satiété et a conséquemment un rôle sur la réserve énergétique [29]. Elle est augmentée chez un individu obèse, chez qui, souvent une résistance à l’action de la leptine est observée [30, 31].

L’adiponectine exerce un rôle important dans le métabolisme des lipides et du glucose. Elle a un rôle protecteur en augmentant la sensibilité à l’insuline et en réduisant les risques de diabète de type 2 [32]. Chez un individu obèse, sa sécrétion se trouve diminuée[31].

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Le TNF-α et l’IL-6 sont tous deux des cytokines inflammatoires. Le TNF-α est associé à la résistance à l’insuline dans l’obésité et il agit en inhibant l’effet de l’insuline sur le transport du glucose ainsi qu’en augmentant la lipolyse[33]. L’Il-6 agit au même titre que le TNF-α au niveau de la résistance à l’insuline, mais il n’augmente pas la lipolyse[33]. Il y a une augmentation de la sécrétion du TNF-α et de l’Il-6 en présence d’obésité[31].

2.4.1. Tissu adipeux viscéral vs tissu adipeux sous-cutané

Il y a principalement deux types de tissu adipeux qu’il est important de distinguer cliniquement soit, le TAV et le TASC. Le TAV se situe autour des organes alors que le TASC est situé entre la peau et le muscle. Lorsque nous sommes en présence d’une balance énergétique positive, c’est-à-dire que l’apport calorique est supérieur aux dépenses énergétiques, il y a accumulation du surplus énergétique au niveau du TASC dont la fonction est d’agir comme une réserve d’énergie. Lorsque ce tissu atteint un certain degré de saturation, à cause de la capacité d’expansion limitée des adipocytes, l’excédent de lipides va aller se loger au niveau du TAV [24].

L’accumulation de TAV est plus dommageable et augmente davantage les risques de MCV que le TASC [6, 7]. Les différences fonctionnelles entre ces deux types de tissus adipeux sont explicables en partie par leurs différences métaboliques. Les dysfonctionnements du TAV sont représentés à la Figure 3. Les adipocytes dysfonctionnels au niveau viscéral entrainent entre autres une augmentation de la lipolyse, ce qui a pour effet d’augmenter la quantité d’acides gras libres (AGL) au foie et de favoriser la synthèse des triglycérides (TG). Des suites de cette augmentation de TG, il y a une augmentation de gluconéogenèse entrainant une augmentation de la sécrétion d’insuline pour contrer cette augmentation de glucose [24, 34]. Par conséquent, il en résulte une hyperglycémie, une hyperinsulinémie et une hypertriglycéridémie [35, 36]. Ces adipocytes dysfonctionnels vont également

(31)

augmenter la sécrétion de leptine et diminuer celle de l’adiponectine. Le TAV est également associé à une augmentation des lipoprotéines de faible densité (LDL) et a une diminution des lipoprotéines de haute densité (HDL). Étant un tissu inflammé [37], le TAV va sécréter en plus grand nombre plusieurs cytokines inflammatoires telles l’Il-6, responsable de la modulation de la protéine C réactive (CRP) par le foie, et le TNF-α. De plus, les dépôts de graisse ectopique, principalement dans le foie, le cœur et les muscles squelettiques, sont en fait des accumulations du TAV et entrainent des altérations au niveau de la fonction de ces organes [35, 36, 38, 39] :

- Au niveau rénal : Ils entrainent à long terme une augmentation de la pression artérielle.

- Au niveau cardiaque : Ils sont responsables entre autres de l’augmentation de la masse ventriculaire gauche entrainant un remodelage du ventricule gauche de type concentrique. Ces adaptations cardiaques augmentent les risques de MCV.

- Au niveau hépatique : Ils favorisent l’augmentation de la production de glucose hépatique et la diminution de la dégradation de l’insuline et de l’apolipoprotéine B (Apo B).

- Au niveau pancréatique : Ils provoquent une diminution de l’activité des cellules β pancréatiques et augmentent l’inflammation.

L’accumulation de TAV est associée à des risques accrus d’hypertension artérielle, de diabète de type 2, de dyslipidémie, de résistance à l’insuline et de MCV.

Au contraire du TAV, le TASC est plutôt considéré comme un tissu adipeux métaboliquement neutre [5]. Il a été rapporté comme sécrétant moins de cytokines inflammatoires telles TNF-α et Il-6 ainsi qu’une sécrétion plus importante de leptine en comparaison du TAV [40]. Le TASC n’entraine pas davantage d’altérations au niveau métabolique contrairement au TAV [24].

(32)

Figure 3: Tissu adipeux viscéral dysfonctionnel, adaptée de: Després et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2008 [6]

2.5. Obésité et maladies cardiovasculaires

Normalement, un excès de masse grasse, caractérisé par un IMC élevé, est associé à un risque accru de développer une MCV [23, 41]. Dans la littérature, il y a divergence concernant l’influence de l’obésité sur les risques de MCV. Ces contradictions entretiennent le concept de « paradoxe de l’obésité » [39]. Ce paradoxe est représenté dans la Figure 4. On y retrouve les principales caractéristiques des individus avec une MCV ainsi que celles retrouvées chez les individus ayant de nouveaux diagnostics récurrents de MCV. Ce paradoxe vient du

(33)

fait que certaines études ont démontré qu’une diminution de l’IMC était positivement corrélée avec une augmentation des risques de MCV [42-44].

Figure 4: Paradoxe de l'obésité, adaptée de Bastien et al. Prog Cardiovasc Dis, 2014 [39]

Suivis

Toute la population de jeunes adultes asymptomatiques

Maigre Normale Surpoids Obèse

Suivis (décennies) Plus de : - Fumeur - Hypertendu - Dyslipidémie - Diabète

- Obésité abdominale et syndrome métabolique

- Obésité viscérale/graisse ectopique - Inactivité physique

- Mauvaise condition cardiorespiratoire

- Mauvaise qualité nutritionnelle - Etc. Maladies cardiovasculaires (+) Moins de : - Fumeur - Hypertendu - Dyslipidémie - Diabète

- Obésité abdominale et syndrome métabolique

- Obésité viscérale/graisse ectopique - Inactivité physique

- Mauvaise condition cardiorespiratoire

- Mauvaise qualité nutritionnelle - Etc. Maladies cardiovasculaires (-) - IMC - CT - Graisse viscérale/ectopique - Condition cardiorespiratoire - Masse maigre - Etc. Nouveau diagnostic de MCV - IMC - CT - Graisse viscérale/ectopique - Condition cardiorespiratoire - Masse maigre - Etc.

(34)

Ce paradoxe supporte le besoin de définir l’obésité non seulement en terme d’IMC, mais également en terme de distribution adipeuse déterminée soit par la CT ou encore par le ratio taille-hanche qui est calculé en divisant la CT par la circonférence au niveau des hanches [45]. En effet, une augmentation du ratio taille-hanche de 0,01 est associée avec une augmentation de 5% des risques de MCV alors qu’une augmentation de 1 cm de la CT est associée à une augmentation de 2% des risques de MCV [46]. La Figure 5 nous montre l’association entre l’IMC, la CT et le ratio taille-hanche avec les risques de MCV via les facteurs de risque intermédiaires.

Figure 5: Relations entre les mesures anthropométriques, les facteurs de risque intermédiaires et les évènements cardiovasculaires, adaptée de Bastien et al. Prog Cardiovasc Dis, 2014 [39]

L’obésité est à la base caractérisée par un excès de tissu adipeux. Cet excès de masse corporelle entraine de fil en aiguille une surcharge au niveau de la fonction cardiaque caractérisée par une dysfonction diastolique et/ou une dysfonction systolique [47]. Évènements cardiovasculaires - IMC - CT - Ratio taille-hanche Mesures anthropométriques de - Pression artérielle - Glucose (diabète) - Dyslipidémie - Résistance à l’insuline - Inflammation - Etc. Facteurs de risque intermédiaires (+) (+)

(35)

Chapitre 3

3. Diabète

Selon Statistique Canada, en 2013, 6,6% des Canadiens âgés de plus de 12 ans ont reçu un diagnostic de diabète[48]. Le nombre de nouveaux diagnostics est en augmentation avec les années (Figure 6) et il augmente également avec l’âge (Figure 7) [48]. Il existe principalement deux types de diabète : le diabète de type 1 et le diabète de type 2. Tous deux sont caractérisés par une accumulation trop élevée de glucose dans le sang, mais ont une physiopathologie différente.

Figure 6: Pourcentage de personnes déclarant avoir reçu un diagnostic de diabète, selon le sexe, population au Canada de 12 ans et plus, 2001 à 2013, tirée d'une enquête sur la santé dans les collectivités canadiennes, 2001, 2003, 2005, 2007-2013 [48]

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Figure 7: Pourcentage de personnes déclarant avoir reçu un diagnostic de diabète, selon le groupe d'âge et le sexe, population au Canada de 12 ans et plus, 2013, tirée d'une enquête sur la santé dans les collectivités canadiennes, 2001, 2003, 2005, 2007-2013 [48]

3.1. Diabète de type 1

Le diabète de type 1 (DT1) est également appelé « diabète insulinodépendant » [49]. La cause exacte de ce type de diabète demeure inconnue, mais dans la majorité des cas, il serait dû à une atteinte auto-immune[50]. C’est-à-dire que les cellules immunitaires des individus atteints de ce type de diabète détruisent leurs propres cellules β pancréatiques responsables de la production d’insuline [49]. En l’absence de production d’insuline, il y a une accumulation trop élevée de glucose dans le sang ayant pour effet une augmentation du risque de MCV [51]. Ces personnes deviennent dépendantes d’une source extérieure d’insuline afin de permettre au glucose d’être absorbé par les cellules de l’organisme, principalement au niveau du tissu adipeux, des muscles et du foie[52]. Le DT1 est le plus souvent diagnostiqué pendant l’enfance, à l’adolescence ou au début de l’âge adulte [53].

(37)

3.2. Diabète de type 2

Le diabète de type 2 (DT2) se développe progressivement chez les individus atteints. Tout d’abord, les cellules de l’organisme vont développer une résistance à l’insuline. Ensuite, il y a une augmentation de l’insuline dans le sang puisqu’une plus grande quantité est nécessaire afin d’absorber une même quantité de glucose et ainsi contourner la résistance à l’insuline [54]. Le niveau de glucose sanguin sera tout de même normal. Par la suite, le pancréas va s’épuiser et sécréter de moins en moins d’insuline. Un état d’hyperglycémie sera alors observable. Cet état prolongé mènera à l’apparition du DT2 [54]. Par définition, le DT2 est caractérisé par une sécrétion insuffisante d’insuline et/ou une augmentation de la résistance à l’insuline. Environ 90% des personnes diabétiques souffrent de ce type de diabète [55].

Parmi les facteurs de risque de développer le DT2, on retrouve l’âge, l’obésité abdominale, l’inactivité physique, le statut tabagique ainsi qu’une mauvaise alimentation [49]. L’un des principaux facteurs de risque de développer le DT2 est l’obésité abdominale. Comme mentionné à la section 2.4, ce type d’obésité est caractérisé par la présence de deux types distincts de tissu adipeux, soit le TAV et le TASC. Contrairement au TASC, l’augmentation du TAV entraine une augmentation de la sécrétion de cytokines inflammatoires telles TNF-α et Il-6, toutes deux associées à la résistance à l’insuline [24]. Il y a une association positive entre le TAV et la résistance à l’insuline, d’où son rôle dans le développement du DT2[56]. Un individu obèse a deux à quatre fois plus de risque de développer le DT2 [48, 49]. L’activité physique est un excellent moyen pour prévenir et aider à contrôler le DT2. En plus d’aider à maintenir un poids corporel normal, l‘activité physique aide au maintien de la glycémie, améliore la dyslipidémie et aide à diminuer la résistance à l’insuline ainsi que la pression artérielle [57-60]. Chez les personnes en surpoids ou obèses, une diminution du TAV peut être observée avec l’activité physique indépendamment de la perte de

(38)

poids [56]. Malheureusement, en 2009-2010, Statistique Canada estimait que 45,2% des Canadiens se disaient inactifs [49]. Le maintien d’un poids corporel normal relève de l’équilibre entre la dépense énergétique, entre autres via l’activité physique, et l’apport calorique venant d’une saine alimentation. Une bonne alimentation est déterminée selon le Guide alimentaire canadien [61]. Plusieurs études vont déterminer une saine alimentation selon la consommation de fruits et de légumes. Une faible consommation de fruits et légumes semblerait être associée aux autres facteurs de risque soit : l’obésité, l’inactivité physique et le statut tabagique [62, 63]. Finalement, le tabagisme est associé à une augmentation des risques de DT2. Le tabagisme a un effet néfaste en augmentant la glycémie et la résistance à l’insuline, en plus de favoriser l’obésité abdominale [64-66].

Selon les dernières lignes directrices de l’Association canadienne du diabète, le diabète peut être diagnostiqué selon l’un des quatre critères suivants [53] :

- Une mesure couramment utilisée afin d’établir un nouveau diagnostic de diabète est la glycémie à jeun qui doit être ≥ 7 mmol/L.

- Selon les lignes directrices de 2013 de l’Association canadienne du diabète, l’hémoglobine glyquée (HbA1c) peut également être utilisée afin de déterminer la glycémie moyenne des trois derniers mois. Elle doit être ≥ 6,5% [50].

- Il est également possible d’effectuer un test de tolérance au glucose qui consiste à consommer 75 g de glucose dissout dans l’eau et de mesurer la glycémie 2 heures après. La glycémie doit alors être ≥ 11,1 mmol/L.

- Une glycémie aléatoire ≥ 11,1 mmol/L avec ou sans symptômes d’hyperglycémie peut être un critère diagnostic.

La valeur normale de glycémie doit se situer entre 3,8 et 6,1 mmol/L alors que l’HbA1c normal se situe entre 4 et 6%[67]. Selon la valeur de glycémie à jeun, il va en résulter différents états diabétiques. Une glycémie à jeun entre 6,1 et

(39)

6,9 mmol/L va qualifier un état pré-diabétique [49, 67]. Ces différents critères cliniques pour diagnostiquer les différents états diabétiques ainsi que le diabète sont représentés dans le Tableau 2.

Tableau 2: Critères cliniques pour diagnostiquer le diabète, adapté des guidelines de l'Association canadienne du diabète, 2013 [49, 50]

On estime qu’en 2025, la population atteinte de DT2 aura doublé au Québec [55]. Dû à ce nombre croissant, nous observons un intérêt marqué de l’industrie pharmaceutique à l’élaboration de nouveaux traitements antidiabétiques.

3.3. Antidiabétiques oraux

On compte huit classes d’antidiabétiques oraux présentes sur le marché : 1) les sulfonylurées, 2) les méglitinides, 3) les biguanides, 4) les inhibiteurs des alpha-glucosidases, 5) les inhibiteurs du cotransporteur sodium-glucose type 2 (SGLT2), 6) les analogues du glucagon-like peptide-1 (GLP-1), 7) les inhibiteurs de la dipeptidyl-peptidase-4 (DPP-4) et 8) les thiazolidinediones [8].

Les sulfonylurées agissent au niveau du pancréas afin de favoriser la sécrétion d’insuline lorsque les cellules β pancréatiques sont fonctionnelles. Il est important d’effectuer un suivi de ces patients puisqu’il y a un risque d’hypoglycémie lors de la

Normale

Pré-diabétique Diabète Glycémie à jeun (mmol/L) 3,8 – 6,1 6,1 – 6,9 ≥ 7,0 Glycémie 2h après l’ingestion

de 75g de glucose (mmol/L) 4,4 – 7,0 7,8 – 11.0 ≥ 11,1

Glycémie aléatoire (mmol/L) ≥ 11,1

(40)

prise de cet antidiabétique [68]. Dans cette classe, nous retrouvons : le glimépiride (Amaryl®), le gliclazide (Diamicron®) et le glyburide (Diaβeta®) [8].

Les méglitinides agissent également au niveau du pancréas en augmentant la sécrétion d’insuline. Ils agissent plus rapidement que les sulfonylurées, mais ont le même effet secondaire (hypoglycémie). Dans cette classe, nous retrouvons la répaglinide (GlucoNorm®) et la natéglinide (Starlix®) [8].

Les biguanides agissent en réduisant la production de glucose par le foie (gluconéogenèse hépatique). Les effets secondaires sont principalement des problèmes gastro-intestinaux. La metformine (Glucophage®) fait partie de cette

classe d’antidiabétiques oraux [8].

Les inhibiteurs des alpha-glucosidases ont un effet sur la glycémie postprandiale en retardant l’absorption du glucose contenu dans les aliments suite à un repas alimentaire. Des problèmes gastro-intestinaux peuvent survenir suite à la prise de ces antidiabétiques oraux. Dans cette classe, nous retrouvons l’acarbose (Glucobay®) [8].

Les inhibiteurs du SGLT2 diminuent la glycémie en favorisant l’élimination du glucose dans l’urine. Cette classe d’antidiabétiques oraux augmente les cas d’infection urinaire et la fréquence des mictions. La canagliflozine (INVOKANAMC)

est un exemple d’inhibiteur du SGLT2 [8].

Les analogues du GLP-1 imitent le rôle de certaines hormones intestinales impliquées dans le contrôle de la glycémie en stimulant la sécrétion d’insuline. Les effets secondaires possibles sont principalement des problèmes gastro-intestinaux. L’exénatide (Byetta®) et la liraglutide (Victoza®) font partie de cette classe

(41)

d’antidiabétiques oraux [8].

Les inhibiteurs de la DPP-4 augmentent l’effet de certaines hormones intestinales impliquées dans le contrôle de la glycémie. La pharyngite et le mal de tête sont deux effets secondaires possibles de cet antidiabétique. On retrouve dans cette classe : la linagliptine (Trajenta®), la saxagliptine (OnglyzaMC) et la sitagliptine

(Januvia®) [8].

Les thiazolidinediones améliorent la sensibilité à l’insuline et diminuent la production de glucose par le foie. Les effets secondaires sont la rétention d’eau et le gain de poids. Dans cette classe, on retrouve la pioglitazone (Actos®) et la

rosiglitazone (Avandia®), l’antidiabétique oral concerné dans la présente étude [8].

La section suivante lui sera consacrée.

3.3.1. Thiazolidinediones

La classe des thiazolidinediones (TZD) comprenait à l’origine trois médicaments soit la troglitazone, la pioglitazone et la rosiglitazone [69]. Le mécanisme d’action des TZD cible le récepteur nucléaire PPARγ. Ces récepteurs sont présents dans plusieurs tissus de notre organisme (ex. : tissu adipeux, foie, cœur et reins). Par contre, il n’en demeure pas moins qu’ils sont exprimés en plus grande quantité dans le tissu adipeux. Les récepteurs PPARγ exercent un rôle dans l’adipogenèse ainsi que dans le métabolisme des acides gras (TG) [70]. L’activation de PPARγ augmente l’adipogenèse et favorise l’absorption des acides gras libres [71]. De plus, en ciblant le récepteur PPARγ, les TZD agissent sur le processus de remodelage osseux puisque ce récepteur est présent dans le tissu osseux. L’augmentation de l’activation de PPARγ a pour effet de diminuer la formation osseuse par les ostéoblastes et d’augmenter la destruction osseuse par les ostéoclastes [72]. Plusieurs études ont observé une association entre les TZD et la diminution de la densité osseuse ce qui a pour conséquence d’aggraver

(42)

l’ostéoporose et d’augmenter les risques de fractures [72, 73]. Les TZD augmentent la sensibilité à l’insuline, et par le fait même l’absorption du glucose par les muscles et le tissu adipeux. Ils entrainent également une diminution de la production hépatique de glucose [9, 55, 74]. De plus, les TZD réduisent la pression artérielle, améliorent la dyslipidémie et aident à rétablir la dysfonction endothéliale secondaire au DT2 [9]. Cet antidiabétique est à ce jour le plus puissant à moduler la sensibilité à l’insuline et il a l’avantage d’agir à plusieurs niveaux afin de rétablir plusieurs complications induites par le DT2 [9, 55]. Il entraine malheureusement une augmentation du poids corporel, mais il a l’avantage de favoriser une accumulation préférentielle des graisses au niveau sous-cutané plutôt que viscéral. Toutefois, la prise de TZD peut entrainer de l’oedème ou de la rétention d’eau [9]. Puisque les TZD sont très spécifiques envers leur cible (PPARγ), ils ont malheureusement des effets indésirables dus à l’activation du récepteur PPARy dans d’autres organes possédant des récepteurs PPARγ, notamment dans le muscle cardiaque, ce qui a étroitement limité leur utilisation. La troglitazone a été retirée du marché par la U.S food and drug administration (FDA) en 2000 puisqu’elle entrainait une sévère toxicité hépatique [74]. La pioglitazone (Actos®) et

la rosiglitazone (Avandia®) sont toujours sur le marché [74].

3.4. Diabète de type 2 et maladies cardiovasculaires

L’étude de Framingham est l’une de celles à avoir établi le lien entre le diabète et les MCV [75]. Le DT2 affecte le cœur à différents niveaux. Parmi les atteintes cardiovasculaires retrouvées chez les individus diabétiques de type 2, on retrouve une dilatation cardiaque due à une prolongation de la relaxation isovolumétrique ainsi que du temps de remplissage en diastole [76]. Il y a également une augmentation de la contractilité des muscles lisses vasculaires et de la résistance périphérique pouvant entrainer de l’hypertension artérielle [77]. Les personnes atteintes de DT2 ont souvent une atteinte de leur fonction endothéliale contribuant

(43)

au développement de l’athérosclérose [78]. La résistance à l’insuline entraine une augmentation de l’utilisation des AGL due à la malabsorption du glucose sanguin. Cette utilisation des AGL mène à long terme à une augmentation de la demande en oxygène du muscle cardiaque et à une diminution de sa fonctionnalité[79, 80]. Une augmentation de l’activité du récepteur PPARγ et de HIF1α, dû à cet état d’hypoxie, favorise l’absorption des acides gras libres [81]. De plus, l’une des complications induites par le DT2 est la neuropathie autonome diabétique affectant le système nerveux autonome et en l’occurrence le muscle cardiaque [82]. Cette neuropathie sera approfondie dans le chapitre 5.

(44)
(45)

Chapitre 4

4. Système nerveux autonome

Le système nerveux est constitué du système nerveux central (SNC), comprenant le cerveau et la moelle épinière, et du système nerveux périphérique (SNP), comprenant l’ensemble des nerfs périphériques responsable de transmettre l’information provenant du SNC aux organes cibles [83, 84]. Pour ça part, le SNP comprend deux parties : le système nerveux somatique qui est responsable de la transmission de l’information provenant de l’environnement extérieur via les détecteurs sensoriels, et le système nerveux autonome (SNA) [83].

Le SNA contrôle les fonctions autonomes du corps humain telles la respiration, la digestion et la fréquence cardiaque, et ce, en agissant sur les muscles lisses, les glandes digestives et le muscle cardiaque en augmentant leur activité (excitation) ou en la diminuant (inhibition) [84]. Ce sont des fonctions effectuées inconsciemment principalement via l’hypothalamus. Il est impossible de moduler les activités du SNA volontairement. Il a comme rôle principal de maintenir l’homéostasie du corps selon les changements internes et/ou externes. Deux parties du SNA, aux rôles antagonistes, sont responsables de moduler les changements nécessaires à notre organisme afin de maintenir l’homéostasie. Ces deux parties sont : 1) le système nerveux sympathique et 2) le système nerveux parasympathique.

4.1. Système nerveux sympathique

Le système nerveux sympathique (SNS) s’active principalement dans des situations d’urgence, stressantes ou encore effrayantes. Parmi les caractéristiques physiologiques de l’activité du SNS, on retrouve [83, 84] :

- Dilatation des pupilles ; - Peau froide et moite ;

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- Augmentation de la fréquence cardiaque, de la force de contraction du cœur, de la pression artérielle ainsi que de la ventilation grâce à la dilatation des voies respiratoires ;

- Diminution de l’afflux sanguin aux reins et au système digestif réduisant ainsi leurs activités ;

- Augmentation de l’afflux sanguin aux organes sollicités par la situation d’urgence ou l’exercice ;

- Augmentation de la libération de glucose par le foie.

La libération d’adrénaline et de noradrénaline entraine une augmentation de la fréquence cardiaque par le SNS [83]. Lorsque l’activité sympathique est augmentée, il y a simultanément une inhibition de l’activité parasympathique.

4.2. Système nerveux parasympathique

Le système nerveux parasympathique (SNPS) est responsable de l’état de repos et de digestion. Il favorise une dépense énergétique minimale. Il va régulariser la pression artérielle ainsi que la fréquence cardiaque à leurs limites inférieures acceptables. Les caractéristiques physiologiques de l’activité parasympathique sont entre autres:

- Diminution de la fréquence cardiaque ;

- Bronchoconstriction due à une diminution du diamètre des voies respiratoires ;

- Contraction des pupilles.

L’acétylcholine sécrétée par le SNPS diminue le rythme cardiaque et favorise par le fait même la récupération et la conservation de l’énergie [84].

(47)

Chapitre 5

5. Variabilité de la fréquence cardiaque

Dû aux fonctions antagonistes du système nerveux sympathique et parasympathique, il est important d’avoir un bon équilibre entre l’activité de ces deux systèmes. La VFC est une méthode non invasive utilisée afin d’évaluer l’activité du SNA, et donc du SNS et du SNPS. Une diminution de la VFC permet de détecter une dysfonction du SNA et est associée au développement de MCV et de DT2 [85, 86].

Par définition, la VFC, ou variabilité R-R, correspond aux variations du rythme cardiaque sur une période donnée entre deux battements cardiaques consécutifs [11]. En d’autres mots, c’est la capacité du coeur à s’adapter à l’environnement et selon notre quotidien dans le but de maintenir l’homéostasie du corps [11]. La VFC nous renseigne sur la santé cardiovasculaire en évaluant l’équilibre entre le fonctionnement du SNS et du SNPS. Le SNS a pour rôle d’augmenter la fréquence cardiaque lorsque nécessaire, à l’opposé du SNPS qui a pour rôle de ralentir la fréquence cardiaque [11]. Une meilleure activité parasympathique est le reflet d’une meilleure VFC et donc d’une meilleure santé cardiovasculaire. Prenons l’exemple d’un athlète, il aura des fréquences cardiaques au repos inférieures à un individu normal puisqu’il aura une meilleure activité parasympathique et donc une meilleure VFC, et moins de risque de développer une MCV. À l’inverse, un individu obèse a une suractivation du SNS et par le fait même une fréquence cardiaque de repos supérieure à un individu normal. Il aura une moins bonne VFC et plus de risque de développer une MCV.

5.1. Méthodes d’analyse

La VFC peut être mesurée par deux méthodes soit un électrocardiogramme (ECG) sur : 1) une courte période de temps (2 à 5 minutes), ou 2) une période plus longue

(48)

(24h). L’analyse sur 24 heures s’effectue à l’aide d’un appareil portatif ambulatoire mesurant le rythme cardiaque en continu. Cet examen se nomme plus communément un Holter. Une mesure sur 24 heures de la fréquence cardiaque permet d’obtenir une plus grande précision au niveau des données extraites de l’enregistrement en plus d’offrir une meilleure reproductibilité en comparaison avec l’analyse sur une courte période [11, 87].

L’analyse de la VFC s’effectue selon deux domaines soit : 1) le domaine temporel et 2) le domaine spectral. L’analyse dans le domaine temporal se base sur le temps entre deux battements cardiaques consécutifs. C’est en fait une modulation mathématique du temps entre deux battements consécutifs à partir de la courbe des fréquences cardiaques obtenue à l’ECG. Plus concrètement, l’analyse dans le domaine temporel nous fournit les variables suivantes : SDNN, SDANN, rMSSD, SDSD, NN50 et pNN50. Ces variables sont détaillées dans le Tableau 3. On s’intéresse souvent aux variables caractérisant le SNPS soit; rMSSD et pNN50, ainsi qu’à la variabilité de la fréquence cardiaque globale qui est représentée par la variable SDNN [11].

Tableau 3: Variables dans le domaine temporel, adapté et traduit de Task Force of the European Society of

Cardiology and the North American Society of Pacing Electrophysiology, Circulation, 1996 [11]

Variables Unité Description

SDNN ms Écart-type de tous les intervalles «Normal-Normal» (NN) SDANN ms Écart-type de toutes les moyennes par tranche de 5 minutes

des intervalles NN

rMSSD ms Racine carrée de la moyenne de la somme du carré de la différence entre des intervalles NN adjacents

SDSD ms Écart-type de la différence entre les intervalles NN adjacents NN50 ms Nombre de paires d’intervalles NN adjacents différents de plus

(49)

Le domaine spectral est basé sur la puissance des fréquences du signal de la variabilité qui est calculée à partir d’un modèle mathématique de Fourier [11]. C’est un modèle mathématique de la répétitivité des fréquences dans le temps. Trois types de fréquences différentes sont principalement analysées dans le domaine spectral : 1) les très basses fréquences (TBF) se situant entre 0,0033-0,04 HZ, 2) les basses fréquences (BF) entre 0,04-0,15 Hz, et 3) les hautes fréquences (HF) entre 0,15-0,4 Hz [11]. Les fréquences cardiaques répondent plus rapidement au SNPS et les HF sont le reflet de cette modulation. Les BF correspondent aux modulations exercées par le SNS et le SNPS alors que les TBF représentent l’activité du système rénine-angiotensine, neuroendocrinienne et thermogénique [11, 88]. Le ratio BF/HF fait référence à la balance sympathovagale [89]. Plus le ratio est faible, meilleure est l’activité parasympathique et donc plus la VFC est bonne et plus faible sont les risques de MCV [11]. Les variables de la VFC du domaine spectral sont en ms2. Afin de faciliter les analyses statistiques et diminuer

leur variabilité, il est possible de les transformer en logarithme naturel (ln). Les valeurs normales de la VFC d’un individu en bonne santé sont illustrées dans le Tableau 4.

Tableau 4: Valeurs normales chez un individu sain des différents paramètres de la variabilité de la fréquence cardiaque, adapté et traduit de Task Force of the European Society of Cardiology and the North American

Society of Pacing and Electrophysiology, Circulation, 1996 [11]

Variables Unités Valeurs normales (moyenne ± écart-type)

Analyse dans le domaine temporel (sur 24h)

SDNN ms 141 ± 39

SDANN ms 127 ± 35

rMSSD ms 27 ± 12

Analyse dans le domaine spectral (courte période de temps : 5 minutes)

BF ms2 3466 ± 1018

HF ms2 1170 ± 416

(50)

5.2. Facteurs modifiant la variabilité de la fréquence cardiaque

Il y a différents facteurs qui sont connus pour affecter la VFC :

- L’âge est l’un de ces facteurs affectant le SNA et en l’occurrence la VFC. L’activité du SNS a tendance à augmenter avec l’âge alors que celle du SNPS diminue avec l’âge. Suivant ces changements au niveau du SNA, la VFC a tendance à diminuer avec l’âge [90, 91].

- La pratique d’activité physique régulière affecte également le SNA en augmentant l’activité parasympathique et en diminuant l’activité sympathique, ce qui a pour effet d’augmenter la VFC[92, 93].

- Le tabagisme agit en augmentant l’activité du SNS et ainsi en diminuant la VFC [94].

Il y a également certaines pathologies qui ont un effet sur la VFC :

- L’hypertension artérielle diminue la VFC car elle entraine une augmentation de l’activité du SNS[94].

- L’étude The Atheroclerosis Risk in Communities (ARIC) a montré une plus faible VFC chez les diabétiques de type 2 ainsi que des risques plus importants d’évènements cardiovasculaires [95]. Un individu atteint de DT2 a deux à quatre fois plus de risque de développer une MCV [95, 96]. De plus, le DT2 entraine différentes comorbidités dont entre autres la neuropathie autonome diabétique qui consiste en des perturbations du SNA[82]. Ces perturbations apparaissent tôt dans le développement de la maladie [97]. Une des causes repose sur l’effet des variations extrêmes du taux de glucose sanguin, soit trop élevé ou trop faible, comparativement à la normale. Cette variation affecte la balance sympathovagale en suractivant le SNS et en réduisant l’activité du SNPS [98]. Les bêta-bloqueurs diminuent l’effet de ces variations du taux de glucose sur le SNA ce qui procure des bénéfices importants. Cette

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médication est prescrite suite à certaines pathologies cardiaques telles un infarctus du myocarde ou des troubles du rythme cardiaque [99]. - Une intervention chirurgicale pour un PAC diminue les différents

paramètres de la VFC. Ceci serait dû à une diminution du glucose sanguin induite par la médication suite à cette intervention [100]. Ce qui expliquerait la diminution de la balance sympathovagale suite à une suractivation du SNS et à une diminution de l’activité du SNPS chez cette population [98, 101]. Par contre, contrairement à la population en général, la diminution de la VFC chez les individus avec PAC ne semblerait pas être associée à un mauvais pronostic cardiovasculaire ni même à un risque accru de mort subite [102]. De plus, cet effet sur le SNA est réversible avec le temps comme le montre une étude de Brown

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Chapitre 6

6. Problématique de l’étude

Parmi les facteurs de risque de MCV, nous retrouvons l’obésité abdominale. Plusieurs études vont évaluer la présence d’obésité avec l’IMC et/ou l’obésité abdominale avec la CT. Par contre, ces deux méthodes de mesures n’établissent pas de distinction entre les différents types de tissu adipeux, soit le TAV et le TASC. Il est pourtant bien important d’en faire la distinction puisqu’ils ont des fonctions métaboliques bien différentes [6, 35, 36]. Il est connu dans la littérature que le TAV est plus dommageable pour la santé cardiovasculaire et métabolique [6, 7]. Les adipocytes dysfonctionnels du TAV sont responsables d’une augmentation de TG, de glucose sanguin, d’insuline et des cytokines inflammatoires (Il-6 et TNF-α). L’accumulation de TAV entraine des dépôts de graisse ectopique dans certains organes, dont le muscle cardiaque, affectant l’intégrité de leurs fonctions.

Un autre facteur de risque de MCV retrouvé chez les diabétiques de type 2 est la neuropathie autonome diabétique qui est caractérisée par des perturbations du SNA; soit du SNS et du SNPS. Ces perturbations du SNA affectent la santé cardiovasculaire et augmentent les risques de MCV. L’activité du SNA peut être évaluée à l’aide de la VFC. Une bonne VFC est associée à un bon pronostic cardiovasculaire et à une bonne activité du SNA. Il y a donc moins de risque de MCV et de mort subite.

Dans la littérature, les effets du TAV sur la VFC sont bien documentés, mais aucune étude n’a regardé l’effet spécifique d’une augmentation du TASC sur les différents paramètres de la VFC (SDNN, SDANN, rMSSD, NN50, pNN50, TBF, BF et HF) chez des patients diabétiques de type 2 avec PAC.

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6.1. Objectifs

1- Mesurer l’effet de la prise de rosiglitazone sur la distribution du tissu adipeux abdominal (TAV et TASC).

2- Évaluer si les changements de la distribution du tissu adipeux abdominal sont associés avec ceux de la VFC.

6.2. Hypothèses

1- La prise de poids significative dans le groupe rosiglitazone suite au traitement de 12 mois serait caractérisée par une accumulation préférentielle au niveau du TASC.

2- Une augmentation du TASC n’altérera pas la VFC chez une population de diabétiques de type 2 avec PAC.

6.3. Méthodes

6.3.1. Population à l’étude

Les données utilisées afin de répondre aux objectifs de recherche sont tirées de la base de données de l’étude VICTORY (VeIn-Coronary aTherOsclerosis and

Rosiglitazone after bypass surgerY). VICTORY est une étude multicentrique,

randomisée, à double insu, comparant la rosiglitazone à un placebo afin d’étudier la progression de l’athérosclérose suite à une chirurgie pour un PAC chez des patients diabétiques de type 2 dans l’optique de prévenir la progression de l’athérosclérose [104, 105].

Au total, 125 patients (117 hommes et 8 femmes) ont été sélectionnés. Soixante-deux patients ont été traités avec la rosiglitazone alors que 63 patients ont reçu un traitement à l’aide d’un placebo. Les participants devaient prendre 8 mg par jour de

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rosiglitazone ou de placebo durant 12 mois. L’adiposité a été déterminée à l’aide des paramètres anthropométriques suivants: 1) l’IMC, 2) la CT et 3) la tomodensitométrie axiale de l’abdomen (CT-Scan). La VFC a été déterminée à l’aide d’un appareil Holter porté par le patient pendant 24h. L’ensemble des paramètres énumérés ont été mesurés en pré-traitement et 1 an suivant le début du traitement[104-106].

Les critères d’inclusion dans l’étude VICTORY étaient les suivants [104, 106]: - Hommes et femmes âgés entre 40 et 75 ans;

- Patients ayant un DT2 documenté et défini selon les critères de l'Association canadienne du diabète. Les patients devaient présenter un taux d’HbA1c inférieur à 9%;

- Patients sans changement de dosage ou de médication anti-hyperglycémique depuis les trois derniers mois précédant l’inclusion dans l’étude;

- Patients atteints d’un DT2 avec une maladie cardiaque ischémique et ayant subi une chirurgie de PAC depuis au moins 1 an, mais pas plus de 10 ans avec au moins un greffon veineux.

Les critères d'exclusion de cette étude étaient les suivants [104, 106]:

- Patients avec un DT1 ou une histoire connue d’acidocétose diabétique ; - Avoir fait un infarctus du myocarde (depuis moins de 90 jours) ou un

syndrome coronarien aigu (classe 3 et 4 selon la Société canadienne de cardiologie);

- Une fraction d'éjection du ventricule gauche plus petite ou égale à 35% lors de la dernière échocardiographie;

- Patients ayant déjà eu de sévères réactions hépatocellulaires ou des épisodes d’œdèmes importants;

Figure

Figure 1: Intervention coronarienne percutanée, tirée du site: www.fmcoeur.com
Figure 2: Intervention par pontage aorto-coronarien, tirée du site: www.icm-mhi.org
Tableau 1: Classification de l'indice de masse corporelle, adapté de: Poirier et al. Circulation, 2009 [23]
Figure  3: Tissu adipeux viscéral dysfonctionnel, adaptée de: Després et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol,  2008 [6]
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Références

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