Impact du mode alimentaire méditérranéen sur la santé cardiovasculaire : étude des différences entre les hommes et les femmes

Impact du mode alimentaire méditerranéen sur la santé

cardiovasculaire

Étude des différences entre les hommes et les femmes

Thèse

Alexandra Bédard

Doctorat en nutrition

Philosophiae Doctor (Ph.D.)

Québec, Canada

© Alexandra Bédard, 2015

Résumé

Il est maintenant bien admis que l’adhésion au mode alimentaire méditerranéen réduit l’incidence des maladies cardiovasculaires (MCV) et la mortalité en découlant. Ce mode alimentaire exerce des effets bénéfiques sur les facteurs de risque traditionnels des MCV, mais aussi sur les facteurs de risque non traditionnels et sur certaines conditions prédisposant aux MCV, notamment le syndrome métabolique, la résistance à l’insuline et l’obésité. Il n’a toutefois pas été démontré si les hommes et les femmes retirent les mêmes bénéfices du mode alimentaire méditerranéen. Dans le cadre de mes travaux de maîtrise, nous avions rapporté que les hommes et les femmes ont des effets similaires en lien avec le profil lipidique. Cependant, une grande variabilité dans la réponse a été notée. Par conséquent, le premier volet de cette thèse de doctorat avait comme objectif d’expliquer cette variabilité. Nos travaux ont démontré que la présence d’obésité abdominale n’influence pas ces effets. D’autre part, ce mode alimentaire a des effets hypocholestérolémiants plus limités chez les individus ayant une histoire familiale de dyslipidémie comparativement à ceux sans histoire familiale. Le deuxième volet de cette thèse visait à documenter davantage les différences entre les hommes et les femmes quant à l’impact du mode alimentaire méditerranéen sur la santé cardiovasculaire. Nos travaux ont démontré que la consommation d’une diète méditerranéenne diminue le score de Framingham, améliore les composantes du syndrome métabolique, réduit marginalement les lipoprotéines de faible densité (LDL) oxydées et n’a aucun effet sur la protéine C-réactive et la leptine chez les hommes et les femmes. Toutefois, cette diète entraîne une redistribution favorable des sous-classes des LDL, réduit l’adiponectine et améliore la sensibilité à l’insuline seulement chez les hommes. D’un autre côté, les femmes seraient plus sensibles aux effets rassasiants du mode alimentaire méditerranéen. Enfin, l’exposition répétée à ce mode alimentaire augmente son adhésion à long terme (~6 mois post-intervention) chez les hommes et les femmes, mais favorise une perte de poids à long terme seulement chez les femmes. Bref, l’adhésion au mode alimentaire méditerranéen exerce plusieurs bénéfices sur la santé cardiovasculaire; toutefois, certains effets seraient plus spécifiques aux hommes ou aux femmes.

Abstract

It is now recognized that the adoption of the Mediterranean diet (MedDiet) is associated with a lower risk of morbidity/mortality from cardiovascular disease (CVD). The MedDiet exerts beneficial effects on traditional risk factors, but also on non-traditional risk factors as well as on conditions which predispose individuals to CVD, namely the metabolic syndrome, insulin resistance and obesity. However, it remains unknown whether men and women have similar cardioprotective effects from the MedDiet. As part of my master’s work, we have shown that men and women have similar lipid-lowering effects from the MedDiet. However, a large inter-individual variability in the response was noted in both men and women. Therefore, the first part of this thesis aimed to explain this variability. Our results showed that the abdominal obesity status does not influence these effects. However, compared with individuals with no family history of dyslipidemia, those with a positive family history have limited lipid-lowering effects from the MedDiet. The second part of this thesis had as objective to further document differences between men and women in the impact of the MedDiet on the cardiovascular health. Our results suggest that the short-term consumption of the MedDiet reduces the Framingham risk score, improves the components of the metabolic syndrome, reduces modestly oxidized low-density lipoproteins (LDL) and has no effect on C-reactive protein and leptin in both men and women. However in men, but not in women, the consumption of the MedDiet leads to a favorable redistribution of LDL subclasses from smaller to larger LDL, reduces adiponectin concentrations and improves insulin sensitivity. Moreover, our results indicated that women are more sensitive to the satiating effects of the MedDiet than men. Finally, repeated exposure to the MedDiet promotes the long-term adherence to this food pattern (i.e. ~6 months post-intervention) in both men and women and helps for the long-term management of body weight especially in women. In summary, the consumption of the MedDiet leads to several beneficial effects on the cardiovascular health; however some effects appear to be more specific to men or women.

Table des matières

Résumé ... iii

Abstract ... v

Table des matières ... vii

Liste des tableaux ... ix

Liste des figures ... xi

Liste des abréviations... xiii

Remerciements ... xvii

Avant-propos ... xix

Introduction générale... 1

Chapitre 1 : Revue de la littérature ... 7

1. Mode alimentaire méditerranéen ... 9

1. 1 Définition ... 9

1. 2 Outil d’évaluation de l’adhésion: le score méditerranéen ... 10

1. 3 Effets du mode alimentaire méditerranéen sur la santé cardiovasculaire ... 11

1. 3. 1 Facteurs de risque traditionnels ... 12

1. 3. 1. 1 Score de Framingham... 13

1. 3. 2 Facteurs de risque non traditionnels ... 14

1. 3. 2. 1 Taille des LDL ... 16 1. 3. 2. 2 Oxydation des LDL... 18 1. 3. 2. 3 Inflammation systémique ... 20 1. 3. 2. 4 Adipokines ... 23 1. 3. 2. 4. 1 Leptine ... 23 1. 3. 2. 4. 2 Adiponectine ... 25

1. 3. 3 Conditions prédisposant aux maladies cardiovasculaires ... 27

1. 3. 3. 1 Syndrome métabolique ... 27

1. 3. 3. 2 Résistance à l’insuline... 31

1. 3. 3. 3 Gestion du poids corporel ... 34

1. 3. 3. 3. 1 Obésité ... 34

1. 3. 3. 3. 2 Signaux de faim et de satiété ... 37

1. 3. 4 Résumé des effets du mode alimentaire méditerranéen sur la santé cardiovasculaire . 38 Chapitre 2 : Problématique ... 41

2. Objectifs généraux ... 43

2. 1 Objectifs spécifiques ... 44

2. 1. 1 Volet 1. Étude de la variabilité dans la réponse du profil lipidique ... 44

2. 1. 2 Volet 2. Étude des différences hommes/femmes : l’impact du sexe ... 45

2. 1. 2. 1 Effets des estrogènes sur la santé cardiovasculaire ... 47

2. 1. 2. 2 Mode alimentaire méditerranéen et estrogènes ... 49

2. 1. 3 Volet 2. Étude des différences hommes/femmes : l’impact du genre ... 50

Chapitre 3 : Impact du statut d’obésité abdominale sur la réponse cardiovasculaire au mode alimentaire méditerranéen ... 55

Chapitre 4 : Effets du mode alimentaire méditerranéen sur le profil lipidique : est-ce qu’ils sont influencés par l’histoire familiale de dyslipidémie? ... 81

Chapitre 5 : Impact du mode alimentaire méditerranéen sur le score de framingham et le syndrome métabolique selon le sexe ... 107

Chapitre 6 : Différences sexuelles dans l’impact du mode alimentaire méditerranéen sur la taille et l’oxydation des LDL ... 129

Chapitre 7 : Différences sexuelles dans l’impact du mode alimentaire méditerranéen sur l’inflammation systémique ... 155

Chapitre 8 : Effets du mode alimentaire méditerranéen sur les concentrations d’adiponectine et de leptine chez les hommes et les femmes préménopausées : est-ce que des différences sexuelles existent? ... 177

Chapitre 9 : Différences sexuelles dans les effets du mode alimentaire méditerranéen sur l’homéostasie du glucose et de l’insuline ... 199

Chapitre 10 : Différences associées au genre dans la réponse des sensations d’appétit au mode alimentaire méditerranéen ... 223

Chapitre 11 : Différences associées au genre dans les effets à long terme d’une exposition répétée au mode alimentaire méditerranéen ... 249

Chapitre 12 : Conclusion générale ... 273

Chapitre 13 : Bibliographie ... 283

Annexe 1 : Score méditerranéen ... 311

Liste des tableaux

Chapitre 3

Table 1. Servings of key foods of the Mediterranean pyramid consumed daily during the Mediterranean diet intervention for a 10 460 kJ/d (2500 kcal/d) menu………..…75 Table 2. Daily nutritional composition of the Mediterranean diet intervention for a 10 460 kJ/d (2500 kcal/d) menu………..…………..76 Table 3. Characteristics of subjects before the 4-week controlled Mediterranean diet intervention….77 Table 4. Dietary intakes of subjects before the 4-week controlled Mediterranean diet intervention.…78 Table 5. Effects of the 4-week controlled Mediterranean diet intervention on anthropometric and metabolic variables associated with cardiovascular risk in abdominally obese and non-abdominally obese individuals………..………79

Chapitre 4

Table 1. Characteristics before the 4-week fully-controlled Mediterranean diet phase according to the family history of dyslipidemia……….….101 Table 2. Dietary intakes before the 4-week controlled Mediterranean diet phase according to the family history of dyslipidemia………..………102 Table 3. Effects of the 4-week controlled Mediterranean diet on the lipid-lipoprotein profile in subjects with a positive and those with a negative family history of dyslipidemia……….……103

Chapitre 5

Table 1. Characteristics of men and women before the controlled Mediterranean diet intervention..126

Chapitre 6

Table 1. Effects of the 4-week Mediterranean diet on the lipid-lipoprotein profile and LDL physical properties in men and women………..………..153

Chapitre 7

Table 1. Servings of key foods of the Mediterranean pyramid consumed daily during the experimental Mediterranean diet phase for a 10 460 kJ/d (2500 kcal/d) menu ……….…171 Table 2. Daily nutritional composition of the experimental Mediterranean diet for a 10 460 kJ/d (2500 kcal/d) menu ……….…172 Table 3. Characteristics of men and women after the run-in period ……….……….…173

Chapitre 8

Table 1. Characteristics of men and premenopausal women after the run-in period………196 Table 2. Adiponectin, leptin and leptin-to-adiponectin ratio responses to the 4-week fully-controlled Mediterranean diet……….………..….197 Table 3. Correlation coefficients for the associations between changes in adipocytokines and changes in cardiovascular risk factors in men and premenopausal women in response to the fully-controlled Mediterranean diet……….198

Chapitre 9

Table 1. Characteristics of men and women after the run-in period………219 Table 2. Glucose and insulin homeostasis response to the 4-week controlled Mediterranean diet...220 Table 3. Pearson’s correlation coefficients for the associations between changes in non-esterified fatty acids (NEFA) concentrations and changes in variables related to the glucose and insulin homeostasis in men and women in response to the Mediterranean diet……..……..221

Chapitre 10

Table 1. Servings of key foods of the Mediterranean pyramid consumed daily during the experimental Mediterranean diet phase for a 10 460 kJ/d (2500 kcal/d) menu ……..……….243 Table 2. Daily nutritional composition of the experimental Mediterranean diet for a 10 460 kJ/d (2500

kcal/d) menu ………...……..………244 Table 3. Characteristics of men and premenopausal women before the 4-week fully-controlled Mediterranean diet intervention ………..…...245 Table 4. Appetite sensations at the first (T=1) and fourth (T=4) feeding weeks in men and women………....246

Chapitre 11

Table 1. Baseline characteristics of men and women………...268 Table 2. Nutrient intakes at baseline and at 6-month follow-up in men and women……….…………269 Table 3. Serving of key foods of the Mediterranean pyramid consumed at baseline and at 6-month follow-up in men and women………..…270

Liste des figures

Chapitre 1

Figure 1. La pyramide méditerranéenne………..10

Figure 2. Revue de la littérature quant à l’impact du mode alimentaire méditerranéen en soi sur la santé cardiovasculaire et bénéfices additionnels perçus lorsque ce mode alimentaire est jumelé à une perte de poids……….…….40

Chapitre 2

Figure 1. Pourcentage de décès attribuable aux MCV chez les hommes et les femmes de différents âges au Canada en 2011……….…….46

Chapitre 4

Figure 1. Total cholesterol and LDL-C response to the Mediterranean diet according to the family history of dyslipidemia in both individuals with low and high baseline values…………..…..104 Figure 2. Lipid-lipoprotein response to the Mediterranean diet according to the family history of dyslipidemia in men and women separately……….105

Chapitre 5

Figure 1. Box plots of the distributions of the 10-year risk of total cardiovascular disease (Framingham risk score) (a), the number of metabolic syndrome criteria that were met by participants (b) and the continuous metabolic syndrome score (c) in men and women before and after the controlled MedDiet intervention………..…………127

Chapitre 6

Figure 1. LDL-peak particle size at baseline (i.e. immediately before the MedDiet) and after the 4-week MedDiet in men and women according to their initial LDL subclass pattern…….………….154

Chapitre 7

Figure 1. hs-CRP concentrations observed in men (left) and women (right) before (i.e. after the run-in phase) and after the 4-week Mediterranean diet……….174 Figure 2. hs-CRP concentrations observed in men (a) and women (b) before (i.e. after the run-in phase) and after the 4-week Mediterranean diet according to their hs-CRP baseline value ……….175

Chapitre 9

Figure 1. Glucose, insulin, C-peptide and non-esterified fatty acid (NEFA) concentrations observed in men (left) and women (right) before (‒o‒) and after (‒●‒) the 4-week controlled Mediterranean diet………....222

Chapitre 10

Figure 1. Appetite sensations before and after consumption of the Mediterranean meals during the fourth week of the feeding intervention……….247 Figure 2. Pearson’s correlations between the mean satiety quotient for fullness sensation (i.e. the

mean value for breakfast, lunch and dinner) and daily energy intake in men and women during the Mediterranean diet feeding intervention………..………..248

Chapitre 11

Figure 1. Study design. (a) Information about the recommendations of the Canada’s Food Guide and personalized recommendations to follow these dietary principles were provided to participants. (b) Nutrient and dietary intakes were assessed. (c) Anthropometric measurements were performed. (d) A booklet including all MedDiet recipes of the 7-day cyclic menu and a lecture about the MedDiet were offered to participants…...271 Figure 2. Changes in BMI during the intervention (from baseline to the end of the 4-week controlled

Liste des abréviations

AGL : Acides gras libres

Akt : Protéine B-kinase

AMPK : Protéine kinase activée par l’AMP (AMP-activated protein kinase)

Apo : Apolipoprotéine

ARN : Acide ribonucléique

AVC : Accidents vasculaires cérébraux

CETP : Protéine de transfert des esters de cholestérol (cholesteryl ester transfer protein)

CRP : Protéine C-réactive (C-reactive protein)

DXA : Absorptiométrie aux rayons X à double intensité (Dual-energy X-ray absorptiometry)

GLUT4 : Transporteur 4 du glucose (glucose transporter type 4)

HDL-C : Cholestérol associé aux lipoprotéines de haute densité (high-density lipoprotein-cholesterol)

HOMA-IR : Modèle d’homéostasie pour l’évaluation de la résistance à l’insuline (homeostatic model assessment for insulin resistance)

Hs-CRP : Protéine C-réactive à haute sensibilité (high sensitivity C-reactive protein) ICAM-1 : Molécule d’adhésion intercellulaire-1 (intercellular adhesion molecule-1) IL-1β : Interleukine-1β

IL-6 : Interleukine-6

IMC : Indice de masse corporelle

INAF : Institut sur la nutrition et les aliments fonctionnels

LDL : Lipoprotéines de faible densité (low-density lipoprotein)

LDL-C : Cholestérol associé aux lipoprotéines de faible densité (low-density lipoprotein-cholesterol)

LDL-ox : Lipoprotéines de faible densité oxydées

LOX-1 : Récepteur-1 de type lectine des lipoprotéines de faible densité oxydées (lectin-like oxidized LDL receptor-1)

MCP-1 : Protéine-1 chemo-attractante des monocytes (monocyte chemoattractant protein-1)

MCV : Maladies cardiovasculaires

NCEP ATP-III : National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel-III NF-κB: Facteur nucléaire kappa-B (nuclear factor-kappa B)

NHANES III: National Health and Nutrition Examination Survey III OGTT : Test de tolérance au glucose (oral glucose tolerance test)

PAI-1 : Inhibiteur de l'activateur du plasminogène 1 (plasminogen activator inhibitor-1) PI3K : Phosphatidylinositol-3 kinase

PREDIMED : Prevención con Dieta Mediterránea

ROS : Espèces réactives de l’oxygène (reactive oxygen species)

TG : Triglycérides

TNF-α : Facteur de nécrose tumorale-alpha (tumor necrosis factor-alpha)

VCAM-1 : Molécule d’adhésion des cellules vasculaires-1 (vascular cell adhesion molecule-1) VLDL : Lipoprotéines de très faible densité (very low density lipoprotein)

À Carl

qui m’a toujours soutenue dans cette aventure

Tous les mots ne sauraient exprimer ma gratitude envers toi

Je t’en serai toujours reconnaissante

Remerciements

Le doctorat a été pour moi une belle aventure tant sur le plan intellectuel que personnel, et cela je le dois à toutes les personnes exceptionnelles qui ont gravité autour de moi lors de ces dernières années. En fait, derrière cette thèse ne se cache pas seulement une fille qui ressort grandie de cette expérience, mais une panoplie de personnes les plus formidables les unes que les autres!

Tout d’abord, je tiens à remercier du plus profond de mon cœur ma directrice de recherche, Simone Lemieux, qui a su me transmettre sa passion pour la recherche, et ce, dès le début de mon baccalauréat. Je te remercie Simone, professionnellement, de m’avoir donné l’opportunité de travailler sur un projet innovateur rempli de défis, de m’avoir fait confiance tout au long de cette aventure et de m’avoir transmis ta curiosité scientifique! Avec tes bons conseils et bons mots, tu as su me faire surmonter n’importe quel obstacle que j’ai rencontré dans le cadre de mon doctorat et, grâce à cela, tu m’as aidé à me surpasser jour après jour. Pour ceux qui connaissent bien Simone, ils ne seront pas surpris de m’entendre aussi la remercier pour ses qualités exceptionnelles en tant que personne. Merci pour ton écoute attentive, ta joie de vivre, ta grande disponibilité, ta simplicité et ton positivisme. Merci de t’avoir intéressée à moi, pas seulement qu’en tant qu’étudiante, mais aussi en tant que personne. Bref, merci d’avoir été pour moi un mentor.

Je tiens également à remercier Benoît Lamarche, d’avoir accepté d’être mon codirecteur de recherche. Aussi Benoît, je te remercie pour tes bons commentaires, conseils et ta grande expertise en lien avec plusieurs de mes articles. Je suis contente d’avoir eu la chance de te connaître davantage au cours de mon doctorat. Merci pour tout!

Je désire aussi remercier Louise Corneau pour sa précieuse aide tout au long de mes études graduées. Merci, Louise, pour ton positivisme, ta rapidité afin de répondre à mes mille et une questions et ta belle humeur quotidienne. Merci aussi pour ton professionnalisme dont tu fais preuve chaque jour. Louise sans toi, mon expérience aux études graduées n’aurait pas été aussi merveilleuse!

J’aimerais aussi exprimer toute ma gratitude à Sylvie Dodin, tant pour son côté professionnel qu’humain. Merci, Sylvie, pour ton expertise médicale lors de l’intervention nutritionnelle ainsi que pour tous tes commentaires ô combien pertinents lors de l’écriture d’articles. J’aimerais également remercier les chercheurs qui ont participé à l’interprétation et à la rédaction d’articles. Plus précisément, je tiens à remercier Marie-Claude Vohl, André Tchernof et Vicky Drapeau pour leur précieuse aide et expertise en lien avec mes travaux de doctorat. Merci aussi à Mélissa Riverin, qui a su si bien me transmettre le flambeau, et à Anne-Marie Hudon, pour sa précieuse aide dans le cadre de ce projet de recherche.

Je tiens à remercier sincèrement Rémi Rabasa-Lhoret, Charles Couillard et Véronique Provencher d’avoir accepté d’évaluer ma thèse et de faire partie de mon jury lors de ma soutenance. Merci pour votre temps et votre grande expertise, ce fut un honneur et un plaisir de pouvoir échanger avec vous sur mes résultats de doctorat.

Je voudrais aussi remercier toute l’équipe Lemieux pour leur soutien pendant cette étape importante de ma vie. De plus, je tiens à remercier toutes les personnes qui ont travaillé de près ou de loin au projet de recherche. Merci aux techniciennes en diététique soit Sandra Gagnon, Stéphanie Ouellet et Marie-Pier Devost pour leur incroyable contribution au projet de recherche. Merci à Danielle Aubin et Steeve Larouche pour leur professionnalisme et leur joie de vivre lors des visites des participants à la salle de prélèvement. Merci aussi à Johanne Marin et André Tremblay pour leur expertise en laboratoire. Enfin, je tiens à remercier tous les participants de l’étude pour leur disponibilité, leur rigueur et leur persévérance puisque sans eux, ce projet n’aurait pas été possible.

Un grand merci aux filles de doctorat, soit Caroline, Marie-Ève et Vicky, pour tous ces bons moments passés ensemble. J’ai été choyée d’être aussi bien entourée au cours de mes études graduées! Je vous adore!

Je tiens à adresser des remerciements à tous mes amis qui, probablement sans même s’en rendre compte, on fait de ce doctorat une réussite. Merci la gang d’avoir si bien veillé à ma santé mentale! Un merci tout particulier à Isabelle, merci pour tous tes bons conseils et d’être toujours là pour moi. Un grand merci à tous les membres de ma famille qui ont toujours cru en moi et qui m’ont soutenu tout au long de mes études graduées. Enfin, je tiens à remercier du plus profond de mon cœur Carl pour son soutien inconditionnel, ses encouragements, son écoute et sa patience (oui oui sa patience!). Mon doctorat a tellement été plus facile avec toi à mes côtés! Je tiens aussi à remercier mon petit homme, Jaysson, qui, du haut de ses trois pommes, m’apporte tellement de bonheur dans ma vie. Merci pour ton beau sourire mon petit homme!

Bref, je me sens si choyée d’être entourée de personnes si exceptionnelles. Un gros merci à tous de m’avoir accompagnée dans cette belle aventure!

Avant-propos

La présente thèse contient l’essentiel des travaux que j’ai effectués au doctorat sous la direction de la Dre Simone Lemieux. Cette thèse est structurée comme suit : 1) introduction générale; 2) revue de la littérature portant sur le mode alimentaire méditerranéen et ses effets bénéfiques sur la santé cardiovasculaire (Chapitre 1); et 3) la problématique entourant les questions de recherche, incluant les objectifs et hypothèses de ce projet de doctorat (Chapitre 2). Les chapitres 3 à 11 sont constitués d’articles scientifiques. Finalement, le chapitre 12 présente une conclusion générale, qui résume les principaux résultats obtenus et qui expose une analyse critique des retombées et des perspectives futures associées à ces travaux de doctorat.

Voici les références détaillées pour chacun des articles scientifiques inclus dans la présente thèse :

Chapitre 3

Alexandra Bédard, Sylvie Dodin, Louise Corneau et Simone Lemieux. The impact of abdominal obesity status on cardiovascular response to the mediterranean diet. Journal of Obesity (2012), 2012: 969124.

Chapitre 4

Alexandra Bédard, Louise Corneau, Marie-Claude Vohl, Sylvie Dodin et Simone Lemieux. Effect of the Mediterranean diet on lipid and lipoprotein profile: is it influenced by the family history of dyslipidemia? Journal of Nutrigenetics and Nutrigenomics (2014), 7(4-6): 177-187.

Chapitre 5

Alexandra Bédard, Sylvie Dodin, Louise Corneau et Simone Lemieux. Impact of the traditional Mediterranean diet on the Framingham risk score and the metabolic syndrome according to sex. Metabolic Syndrome and Related Disorders (2014), 12(2): 95-101

Chapitre 6

Alexandra Bédard, Benoît Lamarche, Louise Corneau, Sylvie Dodin et Simone Lemieux. Sex differences in the impact of the Mediterranean diet on LDL particle size distribution and oxidation. Nutrients (2015), 7(5): 3705-3723.

Chapitre 7

Alexandra Bédard, Benoît Lamarche, Louise Corneau, Sylvie Dodin et Simone Lemieux. Sex differences in the impact of the Mediterranean diet on systemic inflammation. Nutrition Journal (2015), 14(1): 46.

Chapitre 8

Alexandra Bédard, André Tchernof, Benoît Lamarche, Louise Corneau, Sylvie Dodin et Simone Lemieux. Effects of the traditional Mediterranean diet on adiponectin and leptin concentrations in men and premenopausal women: do sex differences exist? European Journal of Clinical Nutrition (2014), 68(5): 561-566.

Chapitre 9

Alexandra Bédard, Louise Corneau, Benoît Lamarche, Sylvie Dodin et Simone Lemieux. Sex-related differences in the effects of the Mediterranean diet on glucose and insulin homeostasis. Journal of Nutrition and Metabolism (2014), 2014: 424130.

Chapitre 10

Alexandra Bédard, Anne-Marie Hudon, Vicky Drapeau, Louise Corneau, Sylvie Dodin et Simone Lemieux. Gender differences in the appetite response to a satiating diet. Soumis pour publication à Journal of Obesity. Chapitre 11

Alexandra Bédard, Louise Corneau, Sylvie Dodin et Simone Lemieux. Gender differences in the effects of repeated taste exposure to the Mediterranean diet on long-term dietary adherence and body weight management. Soumis pour publication au Canadian Journal of Dietetic Practice and Research [En révision].

Plusieurs personnes ont contribué à la réalisation de ces travaux. Tout d’abord, les résultats présentés sont issus d’un projet de recherche dont la principale investigatrice est ma directrice de recherche, Dre Simone

Lemieux, professeure titulaire à la Faculté des sciences de l’agriculture et de l’alimentation de l’Université

Laval. Dre Lemieux a contribué à toutes les étapes du projet de recherche, de sa conception jusqu’à la soumission/acceptation des articles scientifiques. Dre Sylvie Dodin, médecin clinicienne et enseignante titulaire à la Faculté de médecine et co-investigatrice de ce projet de recherche, a supervisé les aspects médicaux lors de l’intervention nutritionnelle et a participé à l’interprétation des résultats inclus dans tous les articles scientifiques de cette thèse. Louise Corneau, professionnelle de recherche à l’Institut sur la nutrition et les aliments fonctionnels (INAF), a été responsable de la coordination de l’intervention nutritionnelle, du

recrutement des participants jusqu’à la collecte des données. Mon codirecteur de recherche, le Dr Benoît

Lamarche, professeur titulaire à la Faculté des sciences de l’agriculture et de l’alimentation de l’Université

Laval, a été d’une grande aide dans la planification et la réalisation des analyses de laboratoire et à l’interprétation des résultats portant sur la taille des LDL (Chapitre 6), l’inflammation (Chapitre 7) et les acides gras libres (Chapitre 9). De plus, son expertise a été grandement utile dans l’interprétation des résultats liés aux adipokines (Chapitre 8).

Dre Marie-Claude Vohl, professeure titulaire à la Faculté des sciences de l’agriculture et de l’alimentation de

l’Université Laval, qui détient une expertise dans le domaine de la nutrigénomique/nutrigénétique, nous a aidés dans l’interprétation des résultats en lien avec l’histoire familiale de dyslipidémie (Chapitre 4). Dr André

Tchernof, professeur titulaire à la Faculté des sciences de l’agriculture et de l’alimentation de l’Université

Laval, qui détient une grande expertise en lien avec le tissu adipeux et les adipokines, nous a fourni les ressources pour le dosage des adipokines et nous a aidés dans l’interprétation des résultats en lien avec ces analyses de laboratoire (Chapitre 8). Dre Vicky Drapeau, professeure agrégée à la Faculté des sciences de l’éducation, qui détient une expertise en lien avec les sensations d’appétit, nous a aidés dans l’interprétation des résultats présentés au chapitre 10. Anne-Marie Hudon, étudiante à la maîtrise dans l’équipe de la Dre Lemieux, a effectué la saisie de données en lien avec les sensations d’appétit, a aidé lors des analyses statistiques et a transmis son expertise lors de l’interprétation des résultats (Chapitre 10). Tous les co-auteurs ont révisé critiquement les articles scientifiques présentés dans cette thèse.

En tant que premier auteur de ces travaux, j’ai été impliquée dans toutes les étapes de ce projet de doctorat. En fait, dans le cadre de ma maîtrise, j’ai aidé au recrutement des participants, à la coordination de l’intervention clinique et à la collecte de données. Dans la cadre de mon doctorat, j’ai participé à certaines analyses de laboratoire (Chapitres 6, 7 et 9). J’ai aussi réalisé les analyses statistiques et participé à l’interprétation des résultats pour tous les articles présentés. De plus, j’ai rédigé tous les articles scientifiques de cette thèse. Enfin, j’étais responsable de recueillir les commentaires des coauteurs et de soumettre les articles à des journaux scientifiques avec révision par les pairs.

Introduction générale

Les maladies cardiovasculaires (MCV) se définissent comme l’ensemble des maladies et des blessures infligées au système cardiovasculaire, c’est-à-dire au cœur, aux vaisseaux sanguins du cœur et au système circulatoire. Malgré les nombreux efforts réalisés lors des dernières décennies afin de diminuer ce fléau, les MCV demeurent la deuxième cause de mortalité au Canada après le cancer [1]. Ces maladies frappent de façon égale les hommes (26,7%) et les femmes (26,8%). La situation est similaire au Québec, avec 24,9% des décès chez les hommes et 25,9% des décès chez les femmes ayant pour cause les MCV [2]. Chaque année au Canada, les coûts associés à ces maladies sont importants, soit environ 7,6 milliards en coûts directs (soin de santé) et 14,6 milliards en coûts indirects (perte de productivité) [3]. Ces statistiques démontrent bien que la prévention des MCV est actuellement un enjeu important de santé publique, et ce, aussi bien chez les hommes que chez les femmes.

Une diminution des MCV et de la mortalité en découlant a toutefois été observée lors des 10 dernières années [2]. Celle-ci serait en partie attribuée à une meilleure prise en charge des facteurs de risque cardiovasculaire [4]. Cependant, cette diminution est davantage perçue chez les hommes, avec une baisse de la mortalité deux fois plus importante que chez les femmes [2]. Plusieurs différences dans la pathophysiologie des MCV ont été soulignées entre les hommes et les femmes [5,6] et il est maintenant bien démontré que des différences existent également quant aux bénéfices associés aux diverses stratégies en prévention des MCV [7]. À ce titre, prenons simplement l’exemple de l’aspirine, qui réduit le risque d’infarctus du myocarde chez les hommes, mais pas chez les femmes [8]. Bien que la représentation des femmes dans les études cliniques en lien avec les MCV ait augmenté lors des dernières années, plusieurs études n’incluent encore que des hommes. De plus, 60 à 70% des études incluant aussi des femmes ne prennent pas en considération le sexe/genre dans l’analyse et l’interprétation de leurs résultats [9]. Par conséquent, l’identification des stratégies efficaces spécifiques aux femmes en prévention des MCV en est grandement limitée [7]. Cette situation pourrait en partie expliquer pourquoi une diminution plus importante de la mortalité liée aux MCV a été observée chez les hommes.

L’adoption de saines habitudes de vie demeure la pierre angulaire en prévention des MCV [10,11]. Il a même été suggéré que le fait d’adopter une alimentation saine, d’augmenter le niveau d’activité physique et de ne pas fumer préviendrait jusqu’à 80% des maladies cardiaques dites prématurées [12]. Du côté de la nutrition, au cours des dernières années, la recherche s’est davantage concentrée sur les profils alimentaires au lieu d’évaluer les effets d’un seul aliment ou nutriment. Ce virage dans la recherche scientifique est dû aux résultats décevants des études évaluant l’efficacité d’un seul nutriment/aliment afin de prévenir les MCV ainsi qu’à une meilleure compréhension que les aliments/nutriments peuvent avoir des effets synergiques ou

antagonistes entre eux [13]. En effet, puisque nous consommons une variété d’aliments en différentes combinaisons, ces interactions peuvent grandement influencer les effets bénéfiques réels que nous acquérons sur notre santé. D’autre part, le développement des MCV est complexe et inclut des processus multiples, cumulatifs et synergiques. Cela est bien démontré par le fait que, en plus des facteurs de risque traditionnels, plusieurs autres facteurs de risque, dits non traditionnels ou émergents, ont fait leur apparition au cours des dernières années [4,10,14,15]. Il devient donc évident qu'une combinaison d'aliments riches en éléments nutritifs, en comparaison à un seul nutriment/aliment, induit davantage des changements importants au niveau de la santé cardiovasculaire, et ce, en agissant sur plusieurs voies intermédiaires du développement des MCV.

Plusieurs profils alimentaires ont été suggérés en prévention des MCV [10,11]. Entre autres, le mode alimentaire méditerranéen, aussi connu sous le terme d’alimentation méditerranéenne, a été largement étudié depuis les années 1960 suite aux résultats de la Seven Countries Study, ces derniers ayant suggéré que l’alimentation des Méditerranéens était en partie responsable de la faible prévalence de MCV observée dans ces régions [16]. Il est maintenant reconnu que l’adhésion à ce mode alimentaire réduit l’incidence des MCV et la mortalité en découlant [17-19]. En fait, les études prospectives ont observé une diminution de 10% du risque de mortalité attribuable aux MCV chez les individus ayant une adhésion plus prononcée au mode alimentaire méditerranéen [17]. De plus, les études prospectives et randomisées ont indiqué une réduction de 13% de l’incidence des MCV [20] et de 32% du risque d’accidents vasculaires cérébraux (AVC) [21]. En plus des AVC, ce mode alimentaire a aussi été associé à une réduction de l’incidence des infarctus du myocarde [22], des dysfonctions ventriculaires [23] et des maladies coronariennes aiguës [24]. Plus précisément, une récente étude randomisée d’envergure a démontré son efficacité en prévention primaire des MCV. En fait, l’étude Prevención con Dieta Mediterránea (PREDIMED) a indiqué que, chez 7 447 individus à risque élevé de MCV suivis pendant près de cinq ans, l’adhésion au mode alimentaire méditerranéen, de pair avec une supplémentation en huile d’olive extra-vierge ou en noix, a diminué de 30% l’incidence d’évènements cardiovasculaires majeurs (c’est-à-dire d’AVC, d’infarctus du myocarde et de mortalité de cause cardiovasculaire) comparativement à une diète contrôle se voulant faible en gras [25]. Cette diminution était similaire chez les hommes (31%) et les femmes (27%). Enfin, une revue systématique de la littérature a classé ce mode alimentaire comme étant le facteur alimentaire le plus susceptible d’offrir une protection contre les maladies coronariennes [26]. Plusieurs organisations œuvrant en santé publique, dont la Société canadienne de cardiologie, ont d’ailleurs encouragé son adoption en prévention primaire des MCV [10,27].

Les mécanismes suggérés afin d’expliquer les effets bénéfiques du mode alimentaire méditerranéen sur la santé cardiovasculaire sont multiples et de plus en plus documentés [28,29]. Il a été à maintes reprises indiqué que ce mode alimentaire réduit la prévalence des facteurs de risque dits traditionnels, tels que les

dyslipidémies et l’hypertension artérielle [30,31]. Toutefois, au-delà des facteurs de risque traditionnels, de plus en plus d’évidences suggèrent que ce mode alimentaire aurait aussi un impact considérable sur les facteurs de risque dits non traditionnels des MCV, tels que l’inflammation [32], la taille des lipoprotéines de faible densité (low-density lipoprotein; LDL) [33-35], le stress oxydatif [36] et les adipokines [37], en plus d’être associé à un risque plus faible de développer des conditions qui prédisposent aux MCV, telles que le syndrome métabolique [31], la résistance à l’insuline [38-45], le diabète [46] et l’obésité [47]. Par ailleurs, dans son ensemble le mode alimentaire méditerranéen semble avoir un impact plus important sur la santé cardiovasculaire que la somme des effets isolés de chacune de ses composantes [19,48,49].

Bien qu’il existe d’importantes différences entre les hommes et les femmes quant à l’efficacité de certaines interventions en prévention des MCV (p. ex. traitements pharmacologiques) [7], très peu d’études cliniques se sont intéressées à documenter si les hommes et les femmes répondaient de la même façon aux différentes recommandations alimentaires. Par ailleurs, certaines études épidémiologiques ont suggéré un effet cardioprotecteur plus important du mode alimentaire méditerranéen chez les femmes que chez les hommes [50], menant ainsi à une réduction plus importante de l’incidence des MCV et de la mortalité en découlant chez celles-ci [51-53]. D’un autre côté, l’étude d’intervention PREDIMED a observé une diminution de 31% chez les hommes et de 27% chez les femmes du risque d’évènements cardiovasculaires majeurs avec ce type d’alimentation [18]. Certaines études antérieures ont suggéré l’existence de différences entre les hommes et les femmes dans leur réponse à des changements alimentaires. Notamment, Knopp et collaborateurs, dans le cadre d’une revue de la littérature, ont observé des changements plus importants dans les concentrations de triglycérides (TG) et de cholestérol associé aux lipoprotéines de haute densité (high-density lipoprotein-cholesterol; HDL-C) et des changements moins importants dans les concentrations de cholestérol associé aux lipoprotéines de faible densité (low-density lipoprotein-cholesterol; LDL-C) chez les femmes comparativement aux hommes en réponse à des diètes riches en gras ou riches en glucides [54]. De plus, en réponse à une diète faible en gras et riche en fibres alimentaires, les hommes diminueraient plus que les femmes leur concentration de LDL-C [54]. Différentes hypothèses ont été suggérées afin d’expliquer ces différences entre les hommes et les femmes, la principale étant une diminution des estrogènes chez les femmes en réponse à ce type de diète [54-58]. En effet, puisque les effets bénéfiques des estrogènes sur la santé cardiovasculaire ont été largement documentés chez les femmes (voir chapitre 2 pour plus de détails), cette diminution des estrogènes pourrait par conséquent venir limiter les effets bénéfiques associés à la consommation de diètes faibles en gras et riches en fibres chez celles-ci. Il est intéressant de noter qu’une diminution des estrogènes chez les femmes a aussi été notée en réponse au mode alimentaire méditerranéen [59] et donc que des différences entre les hommes et les femmes pourraient aussi être observées en réponse à ce mode alimentaire. D’un autre côté, il existe aussi plusieurs différences entre les hommes et les femmes qui influencent grandement l’acte de manger, les choix alimentaires et, ultimement, l’adhésion à de saines

habitudes alimentaires [60], ce qui peut aussi expliquer que les hommes et les femmes ne répondent pas de la même manière à des interventions nutritionnelles. Toutefois, jusqu’à maintenant, aucune étude clinique n’a été spécialement conçue afin de vérifier si les hommes et les femmes retirent les mêmes bénéfices du mode alimentaire méditerranéen qui, rappelons-le, est maintenant recommandé en prévention primaire des MCV [10,27]. Par conséquent, l’objectif général du projet de recherche présenté dans cette thèse était de documenter les différences entre les hommes et les femmes quant à l’impact du mode alimentaire méditerranéen sur la santé cardiovasculaire. Afin d’atteindre cet objectif, un contexte alimentaire hautement contrôlé dans lequel des hommes ainsi que des femmes préménopausées recevaient pendant quatre semaines tous les aliments et les breuvages concordant avec les principes du mode alimentaire méditerranéen a été utilisé. Puisqu’un changement de poids pouvait venir influencer les variables à l’étude, un grand effort a été réalisé afin de maintenir le poids corporel des participants lors de cette étude. De plus, un suivi (~ six mois après l’intervention) a été effectué afin d’étudier les effets de ce type d’intervention à plus long terme.

Dans le cadre de mes travaux de maîtrise, nous avons démontré que, mis à part l’apolipoprotéine (apo) A-II, les effets du mode alimentaire méditerranéen sur le profil lipidique et la tension artérielle étaient les mêmes chez les hommes et les femmes [61]. Plus précisément, des réductions dans les concentrations de cholestérol total, de LDL-C, de HDL-C, de l’apo B et de l’apo A-I ainsi qu’une diminution des ratios cholestérol total/HDL-C et LDL-C/HDL-C ont été notées. De plus, nous avons observé une diminution de la tension artérielle. Toutefois, une grande variabilité dans la réponse du profil lipidique a été constatée chez les hommes et les femmes. À titre d’exemple, la réponse du cholestérol total variait de 29% à +15% chez les hommes et de -34% à +13% chez les femmes; la réponse du LDL-C variait de -31% à +23% chez les hommes et de -46% à +16% chez les femmes et la réponse du HDL-C variait de -27% à +25% chez les hommes et de -16% à +18% chez les femmes. Par conséquent, le premier volet de cette thèse visait à évaluer le rôle d’autres facteurs que le sexe dans cette variabilité de la réponse du profil lipidique au mode alimentaire méditerranéen chez les hommes et les femmes. D’autre part, le deuxième volet de cette thèse, qui représente la majorité de mes travaux de doctorat, visait à documenter les différences entre les hommes et les femmes quant aux effets du mode alimentaire méditerranéen sur 1) le risque cardiovasculaire global tel que documenté par le score de Framingham; 2) certains facteurs de risque non traditionnels des MCV, soit la taille des LDL, le stress oxydatif, l’inflammation systémique et les adipokines; et 3) certaines conditions qui prédisposent aux MCV, notamment le syndrome métabolique, la résistance à l’insuline et l’obésité.

Dans la cadre du premier chapitre de cette thèse, une revue de la littérature est présentée, incluant : 1) une description du mode alimentaire méditerranéen et 2) une revue de l’implication des différents facteurs de risque à l’étude dans l’initiation et le développement des MCV, ainsi que les effets du mode alimentaire

méditerranéen sur ceux-ci. Considérant que l’objectif général de ce projet de recherche était de documenter les différences entre les hommes et les femmes, une attention particulière a été portée à la littérature ayant pris en considération le sexe/genre dans l’analyse et l’interprétation de leurs résultats. Au deuxième chapitre, il y a l’énoncé des objectifs et hypothèses de ce projet de doctorat. Les chapitres 3 à 11 sont constitués d’articles scientifiques. Finalement, le chapitre 12 représente une conclusion générale englobant un résumé des principaux résultats, l’identification des retombées de notre étude pour la recherche et la pratique clinique ainsi que la mise en évidence des recherches futures nécessaires en lien avec ces travaux.

Chapitre 1 :

1. Mode alimentaire méditerranéen

1. 1 Définition

Lors des dernières décennies, les Méditerranéens ont abandonné graduellement leur mode alimentaire. Cette situation a été observée chez les jeunes, mais aussi chez les individus plus âgés [62,63]. En fait, une augmentation de la consommation d’aliments à faible valeur nutritive et riches en gras saturés et en sucres ainsi qu’une diminution des aliments riches en nutriments tels que les fruits, les légumes et le poisson ont été observées [63,64]. Cet éloignement de leur mode alimentaire traditionnel a été accompagné par une augmentation de l’incidence de MCV dans les pays bordant la mer méditerranée [63]. Par conséquent, le mode alimentaire méditerranéen tel qu’étudié dans la littérature réfère à celui qui a traditionnellement existé dans ces pays au début des années 1960.

Bien qu'il existait à ce moment des différences alimentaires entre les régions méditerranéennes, certaines caractéristiques de leur alimentation étaient communes et elles ont été illustrées sous la forme de la pyramide méditerranéenne (Figure 1) [65]. Globalement, le mode alimentaire méditerranéen traditionnel se caractérise par une quantité quotidienne et abondante de produits végétaux, tels que les produits céréaliers à grains entiers, les fruits, les légumes, les légumineuses et les noix et graines. De plus, l’huile d’olive représente la principale source de matières grasses. Les poissons et les fruits de mer sont aussi consommés fréquemment et les produits laitiers faibles en gras ainsi que les oeufs et la volaille sont consommés en quantité modérée. Cette alimentation se distingue également par un faible apport en viandes rouges et en sucreries et par une consommation modérée et quotidienne de vin rouge, habituellement lors des repas. De plus, le mode alimentaire méditerranéen est riche en acides gras mono-insaturés et contient un apport adéquat d'antioxydants, de phytostérols, d'acides gras α-linoléniques, de fibres alimentaires et de vitamines et minéraux, tous des éléments pouvant contribuer à ses bienfaits sur la santé cardiovasculaire [66]. L'apport alimentaire en lipides était très variable entre les régions de la Méditerranée, variant d'environ 30% en Italie jusqu'à plus de 40% en Grèce [66]. Toutefois, l’alimentation des Méditerranéens, peu importe leur provenance, était caractérisée par un apport en acides gras saturés très faible (moins de 8%) et un ratio acides gras mono-insaturés sur acides gras saturés très élevé comparativement aux autres régions du monde [67,68]. Plusieurs études ont indiqué qu’il était possible d’accroître l’adhésion à ce mode alimentaire à l’aide d’interventions nutritionnelles [69,70], et ce, même dans les pays non méditerranéens tels que le Canada [71,72].

Figure 1. La pyramide méditerranéenne

1. 2 Outil d’évaluation de l’adhésion: le score méditerranéen

Plusieurs scores méditerranéens ont été développés afin de documenter l’adhésion au mode alimentaire méditerranéen [73]. Bien qu’il soit difficile de quantifier avec précision l’adhésion à un régime alimentaire [73], ces scores sont essentiels afin d’évaluer l’impact du mode alimentaire méditerranéen sur différentes variables reliées à la santé, incluant l’incidence des MCV ainsi que la mortalité associée à ces maladies. De plus, ces

scores permettent de suivre l’évolution de l’adhésion au mode alimentaire méditerranéen dans le cadre d’études cliniques et prospectives.

Il existe différentes méthodologies afin de calculer le score méditerranéen, ce qui a fait l’objet d’une revue de la littérature par Bach et coll. [73]. La méthode la plus largement utilisée dans les études épidémiologiques est celle dans laquelle les médianes de la consommation des aliments et nutriments visés par le score méditerranéen, dans une population donnée, sont utilisées afin de déterminer le nombre de points accordés à chaque participant. Dans cette méthode, le participant reçoit un point lorsque sa consommation d’un aliment ou nutriment fréquemment retrouvé dans le mode alimentaire méditerranéen est plus élevée que la médiane de la cohorte. De la même façon, pour un aliment ou nutriment rarement consommé traditionnellement en Méditerranée, un point est donné lorsque le participant en consomme moins que la médiane de la cohorte. Cette méthode a été utilisée afin d’évaluer le lien entre l’adhésion au mode alimentaire et plusieurs variables reliées à la santé dans plusieurs cohortes, dont la majorité proviennent des régions bordant la Méditerranée [73]. De plus, plusieurs variantes de cette méthode ont été utilisées dans la littérature afin de l’adapter à la population visée par l’étude. D’un autre côté, certaines études ont aussi utilisé des indices de la qualité nutritionnelle déjà existants et les ont adaptés aux principes du mode alimentaire méditerranéen afin de créer un score méditerranéen [74].

Pour leur part, certains auteurs se sont basés sur la pyramide méditerranéenne afin de calculer l’adhésion au mode alimentaire méditerranéen [73]. Dans cette méthode, un score individuel est accordé à chaque élément de la pyramide selon un protocole de pointage préétabli. Les aliments retrouvés à la base de la pyramide reçoivent un plus haut pointage lorsqu’ils sont consommés fréquemment tandis que les aliments retrouvés dans le haut de la pyramide ou ceux ne faisant pas partie du mode alimentaire méditerranéen reçoivent un plus haut pointage lorsqu’ils sont consommés moins fréquemment. Cette méthode est davantage utilisée dans les études d’interventions, puisqu’elle permet de bien apprécier l’adhésion au mode alimentaire méditerranéen à un niveau individuel et de suivre l’adhésion des participants dans le temps [75]. Par conséquent, dans le cadre des travaux de la présente thèse, nous avons appliqué cette méthode, et plus précisément nous avons utilisé un score qui a été précédemment développé par Goulet et coll. [71] et qui se retrouve à l’annexe 1 de cette thèse.

1. 3 Effets du mode alimentaire méditerranéen sur la santé

cardiovasculaire

Plusieurs facteurs de risque cardiovasculaire sont très sensibles à un changement de poids et une perte de poids de seulement 5 à 10% a été démontrée comme étant suffisante afin d’améliorer la santé

cardiovasculaire [76]. Tel qu’il sera discuté (section 1. 3. 3. 3), le mode alimentaire méditerranéen, de par sa faible densité énergétique et sa richesse en fibres alimentaires, a été associé à une perte de poids dans la majorité des études cliniques [47]. Par conséquent, il est impossible de déterminer dans ces études si les effets observés sont dus au mode alimentaire méditerranéen en soi ou à la perte de poids concomitante. Dans les prochaines sections, une attention particulière sera donc accordée aux études ayant documenté les effets de ce mode alimentaire sans l’effet confondant d’un changement de poids.

Tel que souligné dans l’introduction générale de la présente thèse, des différences entre les hommes et les femmes ont été observées quant aux effets d’un changement alimentaire sur la santé cardiovasculaire. Malgré cela, très peu de littérature existe quant aux possibles différences entre les hommes et les femmes dans leur réponse cardiométabolique à l’adoption du mode alimentaire méditerranéen. Tel que souligné précédemment, il est des plus pertinent d’évaluer cette possibilité, prenant en considération qu’une diminution des estrogènes en réponse à ce mode alimentaire pourrait venir limiter ses effets bénéfiques chez les femmes [59]. Ce manquement dans la littérature sera mis en évidence dans les prochaines sections. De plus, la majorité de ces études ont documenté les effets du mode alimentaire méditerranéen séparément chez les hommes et les femmes, ce qui ne permet pas d’apprécier s’il existe de véritables différences dans leur réponse. Très peu d’études ont directement comparé la réponse des hommes à celle des femmes à l’aide d’analyses statistiques pertinentes.

1. 3. 1 Facteurs de risque traditionnels

Il existe plusieurs facteurs de risque dont l’implication dans le développement des MCV est maintenant bien reconnue et pour lesquels une évaluation est fréquente en clinique afin de déterminer le risque cardiovasculaire d’un individu. Parmi ces facteurs de risque dits traditionnels, notons les concentrations plasmatiques élevées de cholestérol total, de LDL-C, d’apo B et de TG, les concentrations plasmatiques faibles de HDL-C ainsi qu’une élévation du ratio cholestérol total/HDL-C et de la tension artérielle [4,10,14]. Ces facteurs sont modifiables par l’adoption de saines habitudes de vie ou par traitement pharmacologique et peuvent donc être des cibles appropriées dans les efforts de prévention des MCV [10,14]. Certaines différences existent entre les hommes et les femmes quant à ces facteurs de risque. En fait, chez les femmes préménopausées, les concentrations de cholestérol total, de LDL-C et de TG sont plus faibles et les concentrations de HDL-C sont plus élevées comparativement à celles des hommes de même âge [77]. Cela s’expliquerait en partie par les effets bénéfiques des estrogènes sur ces facteurs de risque [77]. D’ailleurs, le sexe, au même titre que l’âge avancé et les antécédents familiaux de MCV prématurées, est considéré comme un facteur de risque non modifiable des MCV [10,14].

En clinique, la principale cible thérapeutique en prévention des MCV est la réduction des concentrations de LDL-C [10,14,78]. Toutefois, l’évaluation d’un seul facteur de risque comporte plusieurs désavantages. Entre autres, cette méthode ne reflète pas le risque cardiovasculaire global de l’individu et ne considère pas non plus la possibilité d’interactions entre les différents facteurs de risque. Dans cette optique, plusieurs algorithmes ont été développés afin d’évaluer le risque cardiovasculaire global d’un individu, celui le plus largement utilisé étant le score de Framingham [79]. D’ailleurs, plusieurs organisations, dont la Société canadienne de cardiologie, recommandent l’utilisation de ce score afin de quantifier le risque cardiovasculaire global des patients en clinique et ainsi orienter les stratégies à utiliser en prévention des MCV [10,14].

1. 3. 1. 1

Score de Framingham

Cet outil a été suggéré en premier lieu par Wilson et coll. [80] en 1998. Initialement, ce score calculait la probabilité d’être atteint d’une maladie coronarienne au cours des 10 années suivantes chez des sujets sans antécédent de MCV [80]. Par la suite, certains chercheurs ont révisé ce score afin qu’il prédise non pas seulement le risque de maladies coronariennes, mais le risque d’être atteint d’un évènement cardiovasculaire en général (maladie coronarienne, AVC, maladie artérielle périphérique ou insuffisance cardiaque) au cours des 10 années suivantes [81]. Tel que présenté par D’Agostino et coll. [81], cet algorithme prend en considération certains facteurs de risque modifiables, tels que le tabagisme, le diabète, les concentrations de cholestérol total et de HDL-C ainsi que la tension systolique, et certains facteurs de risque non modifiables, tels que l’avancement en âge et le sexe. Le risque est considéré comme faible si le score est plus petit que 10%, modéré s’il se situe entre 10 et 19% et élevé s’il est de 20% ou plus. Il a été suggéré que la mesure de ce score en prévention des MCV pourrait être utilisée pour suivre les progrès cardiovasculaires des individus lors d’interventions cliniques [81].

L’adhésion au mode alimentaire méditerranéen a été associée à une diminution du risque cardiovasculaire global, tel que documenté par le score de Framingham, et ce, tant dans les études observationnelles qu’interventionnelles. Pour ce qui est des études observationnelles, l’étude ATTICA incluant 1 514 hommes et 1 528 femmes a démontré que les participants ayant une alimentation concordante avec les principes du mode alimentaire méditerranéen avaient 43% moins de probabilité de présenter un risque cardiovasculaire de 10% et plus que ceux ayant une adhésion moins prononcée après ajustement pour plusieurs variables confondantes, telles que le sexe, l’âge, la présence d’hypertension, d’hypercholestérolémie et de diabète de type 2, le tabagisme et le niveau d’activité physique [82]. D’autres analyses de cette étude ont aussi démontré que, chez les hommes et les femmes, une augmentation de 10 points de leur score méditerranéen (0-55 points) est associée à une diminution de 4% du risque de développer une maladie coronarienne au cours des 10 années suivantes [83].

Pour ce qui est des études d’intervention, les résultats de Lerman et coll. [84] ont indiqué que, chez des hommes et des femmes caractérisés par le syndrome métabolique et une hypercholestérolémie, le risque de maladies coronariennes diminue de 2,9% en réponse à une intervention de 12 semaines promouvant l’adoption d’une alimentation méditerranéenne à faible charge glycémique. Dans cette étude, une perte de poids moyenne de 5,7 kg était toutefois observée et aucune considération n’était prise pour le sexe/genre. D’un autre côté, chez 150 hommes et femmes hypercholestérolémiques, l’adoption du mode alimentaire méditerranéen pendant 16 semaines a diminué le score de Framingham de 32%, même en absence de perte de poids, et ces analyses étaient ajustées pour le sexe/genre [85]. Enfin, Richard et coll. [86] ont observé dans un contexte alimentaire hautement contrôlé que la consommation d’une diète méditerranéenne, sans perte de poids, diminue de 1,1% le risque de MCV sur 10 ans comparativement à une diète de type nord-américain chez 26 hommes caractérisés par le syndrome métabolique. De plus, ces mêmes auteurs ont noté que la consommation de la diète méditerranéenne, de pair avec une perte de poids d’environ 10% du poids initial, n’entraîne pas de changements supplémentaires à ceux observés avec la diète méditerranéenne sans perte de poids.

En résumé, les études épidémiologiques et interventionnelles ont toutes démontré une diminution du risque cardiovasculaire global en réponse au mode alimentaire méditerranéen. De plus, les résultats suggèrent que l’adhésion au mode alimentaire méditerranéen, même en absence de perte de poids, a un impact bénéfique sur le risque cardiovasculaire global. Toutefois, aucune étude n’a documenté si les hommes et les femmes retirent les mêmes bénéfices.

1. 3. 2 Facteurs de risque non traditionnels

Il est maintenant bien documenté qu’une proportion non négligeable des évènements cardiovasculaires surviennent chez des individus qui ne possèdent aucun des facteurs de risque traditionnels [87,88]. Pour ces raisons, il y a un intérêt grandissant afin d’identifier d’autres facteurs permettant d’améliorer la quantification du risque cardiovasculaire. De ce fait, plusieurs facteurs de risque dits non traditionnels des MCV sont actuellement en émergence dans la littérature. De ce nombre, la présence d’une dyslipidémie athérogène caractérisée par des particules LDL petites et denses, le stress oxydatif, un état pro-inflammatoire ainsi que des altérations dans les concentrations d’adipokines ont tous été associés à un risque plus important de développer une maladie cardiovasculaire [10,14,15].

En fait, il a été longtemps pris pour acquis que le développement des lésions d’athérosclérose, processus responsable de la majorité des MCV, était un phénomène purement causé par un dépôt de lipides dans la paroi de l’artère. Toutefois, il est maintenant bien reconnu que la pathogenèse de l’athérosclérose est

complexe et qu’elle est sous la gouverne de plusieurs facteurs qui interagissent ensemble, notamment les désordres lipidiques, le stress oxydatif et l’inflammation [89,90]. Dans le cadre d’une diète athérogène, une concentration plasmatique élevée de particules LDL favorise leur transfert dans l’intima de la paroi artérielle, où elles seront oxydées par les radicaux libres [90]. L’oxydation des particules LDL entraîne des changements de conformation de l’apo B, diminuant ainsi leur capacité à se lier au récepteur responsable de leur clairance [91]. Comparativement aux particules LDL ayant un diamètre plus grand, les particules LDL petites et denses possèdent une affinité plus faible pour le récepteur LDL et donc une demie-vie plus longue dans le plasma [92], se lient plus fortement aux protéoglycanes artérielles [93], pénètrent plus facilement l’espace sous-endothélial [94] et sont plus susceptibles à l’oxydation [95], tous des mécanismes favorisant l’initiation et la progression de la plaque d’athérosclérose.

Cette accumulation de lipides dans la paroi artérielle induit une réaction inflammatoire, ce qui stimule l’expression de molécules d’adhésion, telles que la molécule d’adhésion des cellules vasculaires-1 (vascular cell adhesion 1; VCAM-I) et la molécule d’adhésion intercellulaire-1 (intercellular adhesion molecule-1; ICAM-I) [89]. Ces molécules d’adhésion endothéliales permettent l’attachement des monocytes à la paroi artérielle et leur séquestration dans l’espace sous-endothélial. Une fois dans l’espace sous-endothélial, les monocytes se transforment en macrophages, expriment des récepteurs scavengers, captent et ingèrent les LDL oxydées (LDL-ox) et se transforment progressivement en cellules spumeuses [90]. Ce processus contribue à son tour à augmenter et à maintenir l’état pro-inflammatoire au niveau de la plaque d’athérosclérose, favorisant le recrutement des monocytes et, par conséquent, le développement de la plaque d’athérosclérose [90]. De plus, lors du développement de la lésion, les lymphocytes T rejoignent les macrophages dans l’intima et sécrètent des cytokines et des facteurs de croissance qui favorisent la migration et la prolifération des cellules musculaires lisses jusqu’à la surface de l’intima formant ainsi une enveloppe fibreuse sur la zone instable de la lésion [90]. Toutefois, les cytokines présentes au niveau de la lésion inhibent la production de collagène et stimulent l’expression d’enzymes dégradant le collagène, ce qui affaiblit la lésion d’athérosclérose et favorise sa rupture [90]. Environ 25 % des MCV reliées à l’athérosclérose sont causées par une obstruction de l’artère à l’endroit de la plaque d’athérosclérose [96]. En effet, la majorité du temps, l’enveloppe fibreuse recouvrant le noyau nécrotique se détache, entraînant ainsi la libération du thrombus (caillot) [96].

Bref, les LDL petites et denses, les LDL-ox et l’inflammation sont tous des facteurs impliqués, par divers mécanismes, dans le développement et la progression des plaques d’athérosclérose. D’autre part, l’adiponectine et la leptine, deux adipokines sécrétées par le tissu adipeux, jouent aussi un rôle dans le développement de plusieurs désordres métaboliques impliqués dans le processus de l’athérosclérose [97,98]. De plus, tous ces facteurs de risque ont démontré leur capacité à prédire le risque d’évènements

cardiovasculaires futurs, que cela soit de façon indépendante ou en association avec d’autres facteurs de risque. Ces évidences démontrent bien l’importance d’étudier ces facteurs de risque moins traditionnels, conjointement aux facteurs traditionnels, en prévention des MCV afin d’obtenir une vision plus globale du risque cardiovasculaire de l’individu, mais aussi de mieux identifer par quels mécanismes l’alimentation exerce ses effets afin de prévenir ces maladies.

1. 3. 2. 1

Taille des LDL

Il existe une grande hétérogénéité dans les particules LDL, variant en matière de taille, de densité et de composition physico-chimique, et ces propriétés ont été démontrées comme influençant grandement l’athérogénicité de ces particules [99]. Plusieurs méthodes ont été développées afin de caractériser les particules LDL, notamment l’électrophorèse sur gel de polyacrylamide, l’ultracentrifugation et la résonance magnétique nucléaire [100]. Il a été rapporté que les individus ayant une prédominance de particules LDL petites et denses ont environ trois à sept fois plus de risque de développer une maladie coronarienne, indépendamment des concentrations de LDL-C [101,102]. La taille des LDL a été associée aux risques de MCV, et ce, tant chez les hommes que chez les femmes [103]. Deux phénotypes ont été décrits en lien avec la taille des LDL : le profil A, qui est caractérisé par une proportion plus élevée de particules LDL de taille moyenne ou élevée, et le profil B, caractérisé par une prédominance de LDL petites et denses [104]. La prévalence du profil B est plus élevée chez les hommes que chez les femmes, soit 30 à 35% chez les hommes, 5 à 10% chez les femmes préménopausées et 15 à 25% chez celles qui sont ménopausées [105-107].

Le concept de dyslipidémie athérogénique a été introduit par Austin et coll. [105] dans les années 1990. Cette dyslipidémie est caractérisée par une prédominance de LDL petites et denses, des concentrations faibles de HDL-C et des concentrations élevées de TG. Puisque ces trois altérations au niveau du profil lipidique sont fortement associées, un débat persiste à savoir si la prédominance des particules LDL petites et denses est un facteur de risque indépendant des MCV [108]. Cette dyslipidémie athérogénique est plus souvent observée chez des individus caractérisés par un syndrome métabolique [109], une résistance à l’insuline [110], un diabète [111] ou une obésité [112].

L’obésité viscérale et la résistance à l’insuline, deux conditions retrouvées dans le syndrome métabolique, ont été identifiées comme étant des prédicteurs de la présence de LDL petites et denses [113,114]. En effet, ces conditions favorisent la libération des acides gras libres (AGL) par les adipocytes, qui à leur tour stimulent la production hépatique de TG [115,116], ce qui a comme conséquence d’augmenter les concentrations de TG au foie. Une élévation des concentrations de TG au foie stimule par la suite la production de lipoprotéines de