Identification des gènes modifiant l'âge d'apparition du glaucome primaire à angle-ouvert dans une famille canadienne-française fondatrice.

Texte intégral

(1)Identification des gènes modifiant l'âge d'apparition du glaucome primaire à angle-ouvert dans une famille canadienne-française fondatrice Thèse. Pascal Belleau. Doctorat en médecine moléculaire Philosophiae doctor (Ph.D.). Québec, Canada © Pascal Belleau, 2016.

(2) Identification des gènes modifiant l'âge d'apparition du glaucome primaire à angle-ouvert dans une famille canadienne-française fondatrice. Thèse. Pascal Belleau Sous la direction de :. Vincent Raymond, directeur de recherche Éric Shink, codirecteur de recherche.

(3) Résumé Le glaucome est un groupe hétérogène de maladies qui sont caractérisées par l'apoptose des cellules ganglionnaires de la rétine et la dégénérescence progressive du nerf optique. Il s’agit de la première cause de cécité irréversible, qui touche environ 60 millions de personnes dans le monde. Sa forme la plus commune est le glaucome à angle ouvert (GAO), un trouble polygénique causé principalement par une prédisposition génétique, en interaction avec d'autres facteurs de risque tels que l'âge et la pression intraoculaire élevée (PIO). Le GAO est une maladie génétique complexe, bien que certaines formes sévères sont autosomiques dominantes. Dix-sept loci ont été liés à la maladie et acceptés par la « Human Genome Organisation » (HUGO) et cinq gènes ont été identifiés à ces loci (MYOC, OPTN, WDR36, NTF4, ASB10). Récemment, des études d’association sur l’ensemble du génome ont identifié plus de 20 facteurs de risque fréquents, avec des effets relativement faibles. Depuis plus de 50 ans, notre équipe étudie 749 membres de la grande famille canadienne-française CA où la mutation MYOCK423E cause une forme autosomale dominante de GAO dont l’âge de début est fortement variable. Premièrement, il a été montré que cette variabilité de l’âge de début de l'hypertension intraoculaire possède une importante composante génétique causée par au moins un gène modificateur. Ce modificateur interagit avec la mutation primaire et altère la sévérité du glaucome chez les porteurs de MYOCK423E. Un gène modificateur candidat WDR36 a été génotypé dans 2 grandes familles CA et BV. Les porteurs de variations non-synonymes de WDR36 ainsi que de MYOCK423E de la famille CA ont montré une tendance à développer la maladie plus jeune. Un outil de forage de données a été développé pour représenter des informations connues relatives à la maladie et faciliter la priorisation des gènes candidats. Cet outil a été appliqué avec succès à la dépression bipolaire et au glaucome. La suite du projet consiste à finaliser un balayage de génome sur la famille CA et à séquencer les loci afin d’identifier les variations modificatrices du glaucome. Éventuellement, ces variations permettront d’identifier les individus dont le glaucome risque d’être plus agressif.. iii.

(4) Abstract Glaucoma, which is a group of ocular disorders, is characterized by optic nerve atrophy following progressive loss of retinal ganglion cells. It is the leading cause of blindness worldwide which is affecting an estimated 60 million people worldwide. Open angle glaucoma (OAG), the common form of glaucoma, is a polygenic disorder caused mainly by genetic predisposition, in interaction with other risk factors such as age and elevated intraocular pressure (IOP). OAG is a complex genetic disease, although some severe forms are simply autosomal dominant. Seventeen loci were shown to be associated with the disease and are reported by the «Human Genome Organisation» HUGO and five genes have been identified in those loci (MYOC, OPTN, WDR36, NTF4, ASB10). Recently, genome-wide association studies have found more than 20 frequent risk factors with relatively small effects. For more than 50 years, our team have been studying the CA family, a large French-Canadian pedigree (749 people), in which autosomal OAG is caused by the MYOCK423E mutation which is characterised by variable age at onset. It has been demonstrated that the variability of the age at beginning of ocular hypertension has an important genetic component caused by at least one modifier gene. A potential modifier gene, WDR36, has been genotyped in families CA and BV. In the CA family, carriers of nonsynonymous WDR36 variations which are also carriers of MYOCK423E, have shown a tendency to develop the disease younger. This modifier interacts with the primary mutation and alters the severity of glaucoma for MYOCK423E mutation carriers. A data-mining tool has been developed to generate graphical diagram of a disease causal model and facilitate the prioritization of the candidate genes. It has been successfully used for bipolar disorder and glaucoma. The next step for this project is to finalize a genome scan of the CA family and to sequence loci with the goal of identifying glaucoma modifier variations. Those variations could potentially allow identification of the individuals for whom glaucoma could be far more aggressive.. iv.

(5) Table des matières Table of Contents Résumé ......................................................................................................................... iii Abstract ......................................................................................................................... iv Table des matières ......................................................................................................... v Liste des tableaux ........................................................................................................... ix List of Supplementary Tables (Chapters 2, 3) .................................................................. ix Liste des figures .............................................................................................................. x Liste des figures supplémentaires (Chapitres 2 et 3) ....................................................... xi Liste des abréviations et des sigles ................................................................................ xii Remerciements ............................................................................................................ xiv Avant-propos ................................................................................................................ xv Articles présentés ....................................................................................................... xviii 1. Introduction ............................................................................................................ 1 1.1 Abbreviations ............................................................................................................... 1 1.2 Le glaucome ................................................................................................................. 5 1.2.1 Un peu d’histoire ........................................................................................................ 5 1.2.2 Définition et description sommaire ............................................................................ 5 1.2.3 Prévalence .................................................................................................................. 8 1.2.4 Classification ............................................................................................................... 9 1.2.5 Glaucome à angle ouvert idiopathique .................................................................... 13 1.2.6 Glaucome à angle fermé .......................................................................................... 14 1.2.7 Glaucome développemental .................................................................................... 15 1.3 Facteurs de risque épidémiologique du glaucome à angle ouvert ............................... 15 1.3.1 Âge ............................................................................................................................ 15 1.3.2 Ethnicité .................................................................................................................... 16 1.3.3 Antécédents familiaux .............................................................................................. 16 1.3.4 Sexe .......................................................................................................................... 17 1.3.5 Pression intraoculaire élevée ................................................................................... 17 1.3.6 Épaisseur cornéenne centrale .................................................................................. 17 1.3.7 Diabète ..................................................................................................................... 17 1.3.8 Forte Myopie ............................................................................................................ 17 1.4 Épidémiologie génétique du glaucome à angle ouvert ................................................ 18 1.4.1 Agrégation familiale ................................................................................................. 18 1.4.2 Héritabilité ................................................................................................................ 20 1.4.3 Localisation des gènes .............................................................................................. 24 1.5 Les gènes modificateurs ............................................................................................. 45 1.6 Expression des gènes .................................................................................................. 46 1.6.1 Les méthodes de mesures de l’expression génique ................................................. 47 v.

(6) 1.6.2 Les expériences d’expression génique relative au glaucome ................................... 53 1.6.3 Les liens entre l’expression génique, la génétique et le glaucome .......................... 57 1.7 La priorisation des gènes candidats ............................................................................ 57 1.7.1 La construction d’un modèle des informations à partir des connaissances préalables. 58 1.7.2 Identifier les liens entre les gènes candidats les informations du modèle ............... 60 1.7.3 Prioriser une liste de gènes ...................................................................................... 61 1.8 Hypothèse et objectifs ................................................................................................ 61. Bibliographie ................................................................................................................ 63 2. Chapitre 2 .............................................................................................................. 82. Dissecting open-angle glaucoma variability and its genetic component of myocilin K423E mutation carriers in a huge family pedigree ................................................................. 82 2.1 Résumé ...................................................................................................................... 83 2.2 Abstract ..................................................................................................................... 84 2.3 Abbreviations ............................................................................................................. 85 2.4 Introduction ............................................................................................................... 86 2.5 Methods ..................................................................................................................... 87 2.5.1 Subjects .................................................................................................................... 87 2.5.2 Diagnostic criteria ..................................................................................................... 87 2.5.3 Data visualization tool .............................................................................................. 90 2.5.4 Variables describing the OAG ................................................................................... 90 2.5.5 Genotyping ............................................................................................................... 90 2.5.6 Statistics ................................................................................................................... 92 2.6 Results ....................................................................................................................... 92 2.6.1 Overview of the CA family ........................................................................................ 92 2.6.2 Description of some representative cases ............................................................... 94 2.6.3 The homozygotes ..................................................................................................... 95 2.6.4 Descriptive statistics and phenotype dissection ...................................................... 95 2.6.5 Heritability .............................................................................................................. 102 2.7 Conclusions and Discussion ...................................................................................... 103 2.8 Acknowledgments .................................................................................................... 104 2.9 Supplementary Information ..................................................................................... 105 Bibliography ................................................................................................................ 127 3. Chapitre 3 ............................................................................................................. 131. Further evidence of modifier gene(s) for glaucoma ..................................................... 131 3.1 Résumé .................................................................................................................... 132 3.2 Abstract ................................................................................................................... 133 3.3 Abbreviations ........................................................................................................... 134 3.4 Introduction ............................................................................................................. 135 3.4.1 Modifier Genes ....................................................................................................... 135 3.4.2 Glaucoma ................................................................................................................ 135 3.4.3 Families ................................................................................................................... 135 3.4.4 Myocilin .................................................................................................................. 136 3.4.5 FOXC1 ..................................................................................................................... 136 vi.

(7) 3.4.6 WDR36 .................................................................................................................... 136 3.4.7 Goals of the study : Effect of WDR36 on myocilin K423E and FOXC1 duplication . 137 3.5 Methods ................................................................................................................... 137 3.5.1 Ophthalmologic Examination and Phenotypic Classification ................................. 137 3.5.2 Genotyping ............................................................................................................. 138 3.6 Results ..................................................................................................................... 140 3.6.1 Analysis of the Glaucoma Phenotype in the CA Pedigree ...................................... 140 3.6.2 Clustering Analysis of the Phenotype ..................................................................... 142 3.7 Effect of WDR36 Variations on POAG Phenotype ...................................................... 145 3.7.1 WDR36 Variations Detected in the CA Family ........................................................ 145 3.7.2 WDR36 Variations Detected in the BV Family ........................................................ 148 3.7.3 Effect of WDR36 Variations on the POAG Phenotype for both pedigrees ............. 148 3.8 Summary .................................................................................................................. 150 3.9 Discussion ................................................................................................................ 150 3.9.1 CA and BV Families ................................................................................................. 150 3.9.2 WDR36 Variations Potentially Affecting the Age at Onset ..................................... 150 3.9.3 Conservation of WDR36 ......................................................................................... 151 3.9.4 Functions of Human WDR36 .................................................................................. 153 3.9.5 WDR36 and Glaucoma ............................................................................................ 153 3.10 Acknowledgments .................................................................................................... 154 3.11 Supplementary Information ..................................................................................... 155. References .................................................................................................................. 167 4. Chapitre 4 ............................................................................................................. 171. Gene interactions in depression: pathways out of darkness ........................................ 171 4.1 Mise en contexte ...................................................................................................... 172 4.2 Résumé .................................................................................................................... 172 4.3 Abstract ................................................................................................................... 173 4.4 Glossary ................................................................................................................... 174 4.5 Abbreviations ........................................................................................................... 176 4.6 Mood disorders are complex heterogeneous diseases .............................................. 178 4.1 Identiﬁcation of a susceptibility gene to both BP and MDD ...................................... 178 4.2 Data-mining and candidate gene classiﬁcation ......................................................... 179 4.3 The selection of candidate genes .............................................................................. 181 4.4 The selection of disease-related keys (DRKs) ............................................................ 183 4.5 The depression-associated genes ............................................................................. 188 4.6 Mining data from PubMed and the GO database ...................................................... 189 4.7 Data integration ....................................................................................................... 190 4.8 Concluding remarks .................................................................................................. 205 Bibliography ................................................................................................................ 206 5. Chapitre 5 ............................................................................................................. 211. OptiGM : un outil de forage de données pour prioriser et classifier les gènes candidats pour le glaucome dans le cadre d’études de liaison ..................................................... 211 5.1 Résumé .................................................................................................................... 212 5.2 Abstract ................................................................................................................... 214 vii.

(8) 5.3 Abbreviations ........................................................................................................... 215 5.4 Introduction ............................................................................................................. 216 5.5 Méthodes ................................................................................................................. 218 5.5.1 Acquisition des rétines et des corps ciliaires .......................................................... 218 5.5.2 Librairies de SAGE et analyses ................................................................................ 219 5.5.3 Biopuces ................................................................................................................. 220 5.5.4 Forage des données (« Datamining ») avec OptiGM .............................................. 221 5.6 Résultats .................................................................................................................. 227 5.6.1 SAGE ....................................................................................................................... 227 5.6.2 Biopuces ................................................................................................................. 229 5.6.3 OptiGM ................................................................................................................... 234 5.7 Discussion ................................................................................................................ 235. Bibliographie ............................................................................................................... 237 Conclusion et discussion .............................................................................................. 242 Le phénotype du GAO dans la famille CA ............................................................................. 243 Le lien entre les variations de WDR36 et l’âge au diagnostic dans deux grandes familles ..... 245 Développement d’un outil de classification des gènes candidats (dans le cadre d’une étude sur les troubles de l’humeur) ..................................................................................................... 247 OptiGM, un outil de forage de données ............................................................................... 248 Conclusion et perspective .................................................................................................... 250. Bibliographie ............................................................................................................... 252. viii.

(9) Liste des tableaux Tableau 1.1 Classification basée sur l’étiologie................................................................................................. 10 Tableau 1.2 Classification basée sur l’événement initial ................................................................................... 11 Tableau 1.3 Classification basée sur le mécanisme ......................................................................................... 12 Tableau 1.4 Exemple d’un tableau contingence................................................................................................ 19 Tableau 1.5 Loci liés au glaucome et à ces endophénotypes ........................................................................... 33 Tableau 1.6 Études d’association pour l’ensemble du génome sur le GAO primaire ....................................... 41 Tableau 1.7 Études d’association pour l’ensemble du génome sur le glaucome .............................................. 42 Tableau 1.8 Études d’association pour l’ensemble du génome sur la PIO ....................................................... 42 Tableau 1.9 Études d’association pour l’ensemble du génome sur VCDR ....................................................... 43 Tableau 1.10 Études d’association pour l’ensemble du génome sur le ECC .................................................... 45 Table 2.1 Phenotypes of the MYOCK423E/WT in the CA family ...................................................................... 93 Table 2.2 Synthesis of the relationship between the variables.......................................................................... 98 Table 2.3 Heritability ........................................................................................................................................ 102 Table 3.1 Phenotypic data of the CA family .................................................................................................... 141 Table 3.2 Phenotypic data of the BV family..................................................................................................... 142 Table 4.1 Genomic regions with suggestive or significant linkage with mood disorders ................................. 182 Table 4.2 Description of the three types of mood disorder-related keys. ........................................................ 185 Table 4.3 Genes associated with either MDD or MDD and other psychiatric disorders (BP; schizophrenia, schizoaffective disorder, neuroticism)..................................................................................................... 189 Table 4.5 List of genes included in cluster A and cluster B and their biological function. ............................... 193 Tableau 5.1 Les donneurs des yeux pour cette étude. Biopuce : AA-2414-2415, BB-125-126 et BB-138-139. SAGE : BB-192-193................................................................................................................................ 219 Tableau 5.2 Les termes MeSH et de GO qui sont utilisés comme nœuds d’annotation et les liens avec le modèle causal......................................................................................................................................... 225 Tableau 5.3 Les tags les plus exprimés de la librairie de SAGE dans cette étude comparés avec les tags les plus exprimés de 2 autres librairies similaires. ....................................................................................... 228 Tableau 5.4 Les 50 TAGs les plus exprimés et qui sont spécifiques à un transcrit selon Unigene (built 189) 228. List of Supplementary Tables (Chapters 2, 3) Table S 2.1 Descriptive statistics of a few traits for MYOCK423E/WT in the CA family.................................. 124 Table S 2.2 Classification of the MYOCK423E/WT relatively the few traits in the CA family .......................... 125 Table S 2.3 Supplementary information on regressions.................................................................................. 126 Table S 3.1 List of primers used for the amplification and sequencing of WDR36.......................................... 157 Table S 3.2 List of conditions used for the amplification of WDR36 exons ..................................................... 158. ix.

(10) Liste des figures Figure 1.1 Processus de dégénérescence du nerf optique ................................................................................. 6 Figure 1.2 Représentation réaliste de la vision ................................................................................................... 7 Figure 1.3 Anatomie de la chambre antérieure de l’œil et flot de l’humeur aqueuse .......................................... 8 Figure 1.4 Angle irido-cornéen .......................................................................................................................... 13 Figure 1.5 Point de coupure .............................................................................................................................. 14 Figure 1.6 Prévalence du glaucome à angle ouvert .......................................................................................... 16 Figure 1.7 Procédure d’une étude d’épidémiologie génétique adaptée de (Burton 2008). ............................... 18 Figure 1.8 Partition de la variance génétique et non-génétique et héritable non-génétique adaptée de (Danchin 2011)......................................................................................................................................................... 19 Figure 1.9 Enjambement chromosomique......................................................................................................... 25 Figure 1.10 Exemple d’arbre généalogique....................................................................................................... 26 Figure 1.11 Propagation d’une mutation dans la population ............................................................................. 28 Figure 1.12 Liaison vs Association .................................................................................................................... 31 Figure 1.13 Vue d’ensemble du génome avec les gènes et loci reliés au glaucome (ou traits associés au glaucome) ................................................................................................................................................. 35 Figure 1.14 Extension du Dogme central de la biologie moléculaire................................................................. 47 Figure 1.15 Agglomération hiérarchique des gènes exprimés dans différentes parties de la rétine ................. 56 Figure 1.16 Exemple de processus de priorisation de gènes candidats ........................................................... 58 Figure 2.1 MYOC K423E carriers in the CA family............................................................................................ 89 Figure 2.2 Glaucoma profile A) Affected or OHT and B) Asymptomatic ........................................................... 91 Figure 2.3 Descriptive statistics and phenotype dissection ............................................................................... 99 Figure 2.4 Relationship between optic nerve excavation and intraocular pressure ........................................ 101 Figure 3.1 Clusters for extreme age at onset in the CA family ........................................................................ 144 Figure 3.2 Clusters for Extreme Age-at-Onset in the BV OAG family ............................................................. 145 Figure 3.3 Frequencies of WDR36 variations and polymorphisms in the CA family ....................................... 146 Figure 3.4 CA myocilin K423E carriers harboring WDR36 variations ............................................................. 147 Figure 3.5 Effect of WDR36 D658G on myocilin K423E carriers .................................................................... 149 Figure 3.6 Amino acid alignment showing the evolutionary conservation of non-synonymous amino acid changes positions and structure of the protein (WD repeats) based on the UniProt database (http://www.pir.uniprot.org). .................................................................................................................... 152 Figure 4.1 Classification and prioritization of selected candidate genes ......................................................... 181 Figure 4.2 Visualization of gene-key pairwise interactions and gene clusterization using the MultiExperiment Viewer software. ..................................................................................................................................... 191 Figure 4.3 Cellular organization of clustered genes. ....................................................................................... 198 Figure 4.4 Visualization of gene-gene interaction networks with the GUESS software. ................................. 200 Figure 4.5 Deduced interaction networks from the clustered genes. .............................................................. 202 Figure 4.6 Cellular mechanism of P2X7R in the regulation of the immune response. .................................... 204 Figure 5.1 Les étapes d’OptiGM...................................................................................................................... 222 x.

(11) Figure 5.2 Graphe du model causal ................................................................................................................ 226 Figure 5.3 Les sources des nœuds d’annotations........................................................................................... 227 Figure 5.4 Les gènes différentiellement exprimés des loci GLC1B, C, D et H ................................................ 231 Figure 5.5 Les gènes différentiellement exprimés des loci GLC1F, I, J et K ................................................... 232 Figure 5.6 Les gènes différentiellement exprimés des loci GLC1L ................................................................. 233 Figure 5.7 Réseau de BCL2L1 ........................................................................................................................ 235. Liste des figures supplémentaires (Chapitres 2 et 3) Figure S 2.1 The CA autosomal dominant glaucoma family. .......................................................................... 105 Figure S 2.2 Glaupro of the homozygotes branches ....................................................................................... 106 Figure S 2.3 Distribution of maxIOP ................................................................................................................ 107 Figure S 2.4 maxIOP: OS versus OD .............................................................................................................. 108 Figure S 2.5 The distribution of nyHTO ........................................................................................................... 109 Figure S 2.6 maxIOP versus IOPBRx ............................................................................................................. 110 Figure S 2.7 maxIOP as function of Age ......................................................................................................... 111 Figure S 2.8 maxIOP as function of age and AAO .......................................................................................... 112 Figure S 2.9 maxIOP as function of age.......................................................................................................... 113 Figure S 2.10 maxIOP – IOPBRx as function of age at first Rx ...................................................................... 114 Figure S 2.11 maxIOP – IOPBRx as function of age - age at first Rx ............................................................ 115 Figure S 2.12 nyHTO as function of (Age -AAO) and AAO ............................................................................. 116 Figure S 2.13 Distribution of C/D ratio ............................................................................................................. 117 Figure S 2.14 C/D ratio: OD versus OS........................................................................................................... 118 Figure S 2.15 Distribution of the ∆C/D ratio .................................................................................................... 119 Figure S 2.16 C/D ratio as function of AAO and Age of last C/D ratio measure.............................................. 120 Figure S 2.17 ∆C/D ratio as a function of age ................................................................................................. 121 Figure S 2.18 ∆C/D ratio as a function of AAO ............................................................................................... 122 Figure S 2.19 C/D ratio as a function of nyHTO and age at last C/D ratio ...................................................... 123 Figure S 3.1 Pedigree structure of the large French-Canadian CA family ...................................................... 155 Figure S 3.2 The BV OAG family..................................................................................................................... 156 Figure S 3.3 Definition of neighborhood .......................................................................................................... 160 Figure S 3.4 Penetrance of the myocilin K423E mutation in the CA family ..................................................... 161 Figure S 3.5 Penetrance of the FOXC1 duplication in the BV family .............................................................. 162 Figure S 3.6 Age at onset of myocilin K423E mutation in the CA family. ........................................................ 163 Figure S 3.7 Age at onset in affected individuals of in the BV family .............................................................. 164 Figure S 3.8 Effect of WDR36 rare non-synonymous on myocilin K423E carriers.......................................... 165 Figure S 3.9 Effect of the WDR36 I264V variation on myocilin K423E carriers .............................................. 166. xi.

(12) Liste des abréviations et des sigles Par chapitre. xii.

(13) « Le flambeau de l'étude éclaire la raison. » Alphonse de Lamartine. Méditations poétiques, La retraite - 1820. xiii.

(14) Remerciements Mes premiers remerciements vont à mon directeur le Dr Vincent Raymond, ainsi qu’à mon codirecteur le Dr Éric Shink. Je souhaite également souligner ma reconnaissance envers tous mes collègues, autant ceux de l’équipe du Dr Vincent Raymond que ceux de l’équipe de bioinformatique. Je remercie ma conjointe et collègue Astrid Deschênes pour son support, son aide, les corrections, les discussions, les réflexions et sa présence tout au long de ce projet. Je souhaite à remercier en particulier à Ézéquiel Calvo et Martine Tranchant pour leurs commentaires, corrections et encouragement. À mes amis, qui au cours de ces dernières années, ont su m’encourager, je vous confirme que ces encouragements m’ont grandement aidé. Je remercie les Fonds de recherche du Québec - Santé (FRSQ), le Réseau de recherche en santé de la vision (RRSV), les Instituts de recherche en santé du Canada (IRSC) ainsi que l’Association des chercheuses et chercheurs étudiants de la Faculté de médecine (ACCEM) pour le soutien financier accordé, soutien qui a servi à m’épauler au cours de mes études. Pour l’accès à leur banque de données, je remercie la Banque de données cliniques et génétiques des maladies héréditaires de l'oeil au Québec. Pour l’accès au supercalculateur Colosse de l’Université Laval, qui est sous la gouverne de Calcul Québec et Calcul Canada, je remercie la Fondation canadienne pour l'innovation (FCI), NanoQuébec, le Réseau de médecine génétique appliquée (RMGA) et le Fonds de recherche du Québec - Nature et technologies (FRQ-NT) qui participe à son financement. Pour l’accès au supercalculateur SciNet de l’Université de Toronto, sous la gouverne de Calcul Canada, je remercie la Fondation canadienne pour l'innovation (FCI), le gouvernement de l’Ontario, le Fonds pour la recherche en Ontario – Excellence en recherche (ER-FRO) de ainsi que l’université de Toronto qui participe à son financement. Finalement, je remercie les membres de ma famille pour leur patience et soutien infini.. xiv.

(15) Avant-propos Le projet vise à identifier une ou des variation(s) du génome qui modifient le phénotype du glaucome chez les porteurs hétérozygotes de la mutation K423E de myocilin dans un grand pédigrée. Les objectifs plus spécifiques pour y arriver sont : Objectif 1 : Procéder à la dissection du phénotype de GAO chez des porteurs de la mutation K423E de myocilin dans une grande famille canadienne-française. Objectif 2 : Procéder à l’analyse du gène modificateur candidat WDR36 dans deux grandes familles canadienne-françaises, CA et BV. Objectif 3 : Développer un outil d’intégration de l’information relative à une maladie et l’appliquer à GAO dans le cadre d’une étude d’expression génique et, séparément, aux troubles biplaire. Objectif 4 : Localisation d’une région modificatrice à l’aide d’un balayage du génome et analyse de gènes candidats dans une des régions liées à la variabilité de l’âge au diagnostic. Cet objectif n’est pas présenté dans cette thèse. Il est conservé, car l’analyse a été réalisée lors de ce doctorat.. Chapitre 2 Concernant le rôle spécifique du doctorant dans ces travaux de thèse, je suis l’auteur principal du premier manuscrit intitulé « Dissecting open-angle glaucoma variability and its genetic component of myocilin K423E mutation carriers in a huge family pedigree » , dont j’ai assuré la rédaction intégrale de la première version (incluant la recherche bibliographique), actuellement prêt pour soumission dans une revue à comité de pairs, sous la supervision de mes codirecteurs de thèse et co-auteurs de l’article, Dr Vincent Raymond et Dr Éric Shink. Dans le cadre de cet article, j’ai fait la révision des dossiers ophtalmologiques. J’ai aussi réalisé l'étude des phénotypes de la famille, mis au point la base de données, les outils de traitement des données et réalisé l'analyse des résultats. Les Drs Gilles Côté, Marcel Amyot et Jean-Louis Anctil, tous trois ophtalmologistes cliniciens, ont participé au recrutement des patients pour cette étude. Le Dr Anctil a aussi révisé l’ensemble des dossiers des porteurs de la mutation myociline K423E avec l'aide de Rose Arseneault, infirmière de recherche du laboratoire du Dr Vincent Raymond. Rose Arseneault était aussi responsable du contact avec les patients. Dr Ézequiel Calvo et Micheline Harvey ont contribué à la révision du manuscrit.. xv.

(16) Chapitre 3 Le troisième chapitre de ce mémoire est tiré du manuscrit: «Further evidence of modifier gene(s) for glaucoma» par Belleau Pascal*, Lebel Karine*, Dubois Stephane, Anctil Jean-Louis, Rodrigue Marc-André, Côté Gilles, Amyot Marcel, Shink Eric., The Québec Glaucoma Network, Vincent Raymond. Il est à noter que Karine Lebel et moi-même sommes co-premiers auteurs de ce manuscrit. Ce manuscrit a été rédigé sous la supervision de mes codirecteurs de thèse et co-auteurs de l’article, Dr Vincent Raymond et Dr Éric Shink. La révision des dossiers ophtalmologiques, la rédaction du manuscrit ainsi que la recherche bibliographique ont conjointement été réalisées par Karine Lebel, étudiante à la maîtrise, et moi-même. Karine Lebel a aussi apporté son expertise biologique à l'élaboration du projet, a été responsable de la partie expérimentale (génotypage de WDR36) et a participé à l'analyse des résultats. J’ai aussi réalisé l'étude des phénotypes de la famille CA, mis au point les outils de traitement des données et réalisé l'analyse des résultats. Les Drs Gilles Côté, Marcel Amyot et Jean-Louis Anctil, tous trois ophtalmologistes cliniciens, ont participé au recrutement des patients pour cette étude. Le Dr Anctil a aussi révisé l’ensemble des dossiers des porteurs de la mutation myociline K423E avec l'aide de Rose Arseneault, infirmière de recherche du laboratoire du Dr Vincent Raymond. Rose Arseneault était aussi responsable du contact avec les patients. Stépane Dubois et Marc-André Rodrigue, tous deux professionnels de recherche, ont respectivement aidé à l'extraction d'ADN et au séquençage. Chapitre 4 Cet article, intitulé «Gene interactions in depression: pathways out of darkness», a été réalisé sous la supervision du Dr Nicholas Barden, et a été rendu possible grâce à la collaboration du coauteur Mario Harvey (professionnel de recherche du Dr Nicholas Barden). Dans le cadre de ce travail, j’ai assuré le développement et l’implémentation d’une méthode statistique dédiée à l’amélioration de la sélection des gènes candidats par l’utilisation de la méthode d’exploration de données sur les bases de données biologiques publiques. Cette première étape traite une large quantité de données provenant de divers sources mais toutes reliées aux gènes et génère un large réseau d’interactions gènes-gènes. Cette méthode implique une étape de fusion de données afin de réduire le niveau de complexité du réseau d’interactions gènes-gènes et de répondre aux hypothèses particulières reliées à une maladie donnée. Dans le cadre de cet article, l’analyse portait sur la dépression. Cette étude implique mon entière participation et celle de Mario Harvey quant à la réalisation de l'ensemble des étapes menant à la publication de cet article, soit la planification, l'exécution de la méthode statistique et l’analyse des résultats. Le travail de rédaction et de recherche bibliographie a été partagé entre Mario Harvey et moi-même; la section biologique étant sous la responsabilité première de Mario Harvey et la xvi.

(17) section statistique sous la mienne. Cet article a été révisé par l’ensemble des coauteurs et soumis par le Dr Nicholas Barden aux éditeurs de la revue Trends in Genetics. Cet article a été publié en octobre 2007. L’article présenté dans cette thèse a été modifié pour intégrer, à même l’article, le matériel supplémentaire qui porte spécifiquement sur la méthode statistique. Chapitre 5 Il s’agit de la version française d’un article en préparation «Optimine: a data-mining tool to prioritize and classify candidate disease-genes for open-angle glaucoma» (OptiGM: un outil de forage de données pour prioriser et classifier les gènes candidats du glaucoma à angle ouvert lors des études de liaisons) par Pascal Belleau, Astrid Deschênes, Éric Shink, Nicolas Boivin, Elie Deilhes, Ezéquiel Calvo et Vincent Raymond. Ce manuscrit a été rédigé sous la supervision de mes codirecteurs de thèse et co-auteurs de l’article, Dr Vincent Raymond et Dr Éric Shink. Le texte a été rédigé par Pascal Belleau avec des adaptations de texte de Nicolas Boivin. J’ai réalisé les analyse statistique et bioinformatique pour les expériences de biopuces et SAGE. J’ai développé et implémenté la base de données les outils bioinformatique liés à Optimine. Les expériences de biopuces et de SAGE ont été réalisées par Nicolas Boivin et Elie Deilhes et ils ont participé à l’analyse des données. Rose Arseneault a participé à la révision des dossiers ophtalmologiques. Ezéquiel Calvo a participé à l’expérience de biopuces et a la révision du texte.. xvii.

(18) Articles présentés Les articles présentés dans cette thèse sont le résultat de mes travaux de doctorat effectués sous la cosupervision du Dr Vincent Raymond et du Dr Éric Shink. L’article présenté dans le Chapitre 2 a été effectué sous la supervision du Dr Nicholas Barden, en accord avec mes codirecteurs, le Dr Vincent Raymond et le Dr Éric Shink. De la mise en place des protocoles à la rédaction finale des manuscrits, j’ai été impliqué à part entière dans chacune de ces études. Durant mes études, j'ai aussi eu la chance de collaborer à plusieurs projets. Ces collaborations avec mes collègues ou avec d'autres membres d’équipes de recherche ont conduit à la publication d’articles. L’énumération qui suit résume les articles provenant de tous mes travaux et collaborations. L’article précédé d'un astérisque est celui présenté dans cette thèse.. * Harvey M, Belleau P, Barden, N (2007) Gene interactions in depression: pathways out of darkness. Trends in Genetics. 23(11):547-56. doi: 10.1016/j.tig.2007.08.011. Publié en ligne le 25 octobre 2007. Fanale D, Iovanna JL, Calvo EL, Berthezene P, Belleau P, Dagorn JC, Bronte G, Cicero G, Bazan V, Rolfo C, Santini D, Russo A (2014) Germline copy number variation in the YTHDC2 gene: does it have a role in finding a novel potential molecular target involved in pancreatic adenocarcinoma susceptibility? Expert Opin Ther Targets. 18(8):841-50. doi: 10.1517/14728222.2014.920324. Publié en ligne le 16 mai 2014. Fanale D, Iovanna JL, Calvo EL, Berthezene P, Belleau P, Dagorn JC, Ancona C, Catania G, D'Alia P, Galvano A, Gulotta E, Lo Dico S, Passiglia F, Bronte G,Midiri M, Lo Re G, Cicero G, Bazan V, Russo A (2013) Analysis of germline gene copy number variants of patients with sporadic pancreatic adenocarcinoma reveals specific variations. Oncology. 85(5):306-11. doi: 10.1159/000354737. Publié en ligne le 9 novembre 2013. Plourde KV, Labrie Y, Desjardins S, Belleau P, Ouellette G, Durocher F, INHERIT BRCAs (2013) Analysis of ZNF350/ZBRK1 promoter variants and breast cancer susceptibility in non-BRCA1/2 French Canadian breast cancer families. J Hum Genet. 58(2):59-66. doi: 10.1038/jhg.2012.127. Publié en ligne le 15 novembre 2012. Litim N, Labrie Y, Desjardins S, Ouellette G, Plourde K, Belleau P, INHERIT BRCAs, Durocher F (2013) Polymorphic variations in the FANCA gene in high-risk non-BRCA1/2 breast cancer individuals from the French Canadian population. Mol Oncol. 7(1):85-100. doi: 10.1016/j.molonc.2012.08.002. Publié en ligne le 11 septembre 2012. Calvo E, Luu-The V, Belleau P, Martel C, Labrie F (2012) Specific transcriptional response of four blockers of estrogen receptors on estradiol-modulated genes in the mouse mammary gland. Breast Cancer Res Treat. 134(2):625-47. doi: 10.1007/s10549-012-2104-7. Publié en ligne le 8 juin 2012. Strungaru MH, Footz T, Liu Y, Berry FB, Belleau P, Semina EV, Raymond V, Walter MA (2011) PITX2 is involved in stress response in cultured human trabecular meshwork cells through regulation of SLC13A3. Invest Ophthalmol Vis Sci. 52(10):7625-33. doi: 10.1167/iovs.10-6967. Publié en ligne le du 27 août 2011. Ivanga M, Labrie Y, Calvo E, Belleau P, Martel C, Pelletier G, Morissette J, Labrie F, Durocher F (2009) Fine temporal analysis of DHT transcriptional modulation of the ATM/Gadd45g signaling pathways in the mouse uterus. Mol Reprod Dev. 76(3):278-88. doi: 10.1002/mrd.20949. Publié en date du 31 juillet 2008. xviii.

(19) Desjardins S, Belleau P, Labrie Y, Ouellette G, Bessette P, Chiquette J, Laframboise R, Lépine J, Lespérance B, Pichette R, Plante M; INHERIT BRCAs, Durocher F (2008) Genetic variants and haplotype analyses of the ZBRK1/ZNF350 gene in high-risk non BRCA1/2 French Canadian breast and ovarian cancer families. Int J Cancer. 122(1):108-16. Publié en ligne le 31 juillet 2007. xix.

(20) 1 Introduction 1.1 Abbreviations AD : autosomique dominant ADN : acide désoxyribonucléique AR : autosomique récessif ARN : acide ribonucléique ECC : épaisseur cornéenne centrale eQTL : locus de traits quantitatifs d’expression (de l’anglais « expression Quantitative Trait Locus ») FDR : taux de fausses découvertes (de l’anglais « False discovery Rate ») GAO : glaucome à angle ouvert GLC1A, GLC1B,…, GLC1Q : (“glaucome 1, open angle, A-Q”) loci qui sont liés glaucome à angle ouvert selon la nomenclature de OMIN GTN : glaucome à tension normale GWAS : étude d’association sur l’ensemble du génome (de l’anglais « Genome-Wide Associaiton Study ») HF : histoire familiale HTO : Hypertension oculaire IBD : partagé par descendance (de l’anglais « identical by descendence ») IBS : identité par état (de l’anglais « identical by state ») LD : déséquilibre de liaison (de l’anglais « linkage disequilibrium ») MCMC : Monte-Carlo par chaîne de Markov (de l’anglais Monte-Carlo Markov Chain) MM : sonde qui ne corresponde pas (de l’anglais « probe mismatch ») PIO : Pression intraoculaire PM : sonde qui corresponde (de l’anglais « probe perfect match ») QTL : locus de traits quantitatifs (de l’anglais « Quantitative Trait Locus ») RMA : moyenne robuste de multiple biopuce (de l’anglais « robust multi-array average ») VCDR : ratio vertical d’excavation de la papille (de l’anglais « vertical cup to disk ratio » Symboles des gènes : A2BP1 : (synonyme RBFOX1) RNA binding protein, fox-1 homolog 1 1.

(21) ABCA1: ATP binding cassette subfamily A member 1 ABO: ABO blood group ADAMTS8: ADAM metallopeptidase with thrombospondin type 1 motif 8 AFAP1: actin filament associated protein 1 AKAP13 : A-kinase anchoring protein 13 AL354828.1: AL354828.1 (Clone-based (Ensembl)) ARHGEF12: Rho guanine nucleotide exchange factor 12 ARID3A: AT-rich interaction domain 3A ASB10: ankyrin repeat and SOCS box containing 10 ATOH7: atonal bHLH transcription factor 7 AVGR8: Autogenous vein graft remodeling associated protein 8 BANP: BTG3 associated nuclear protein BCAS3: BCAS3, microtubule associated cell migration factor BMP2: bone morphogenetic protein 2 CARD10: caspase recruitment domain family member 10 CAV1: caveolin 1 CAV2: caveolin 2 CDC7: cell division cycle 7 CDKN2A: cyclin dependent kinase inhibitor 2A CDKN2B: cyclin dependent kinase inhibitor 2B CDKN2B-AS1: CDKN2B antisense RNA 1 CHEK2: checkpoint kinase 2 COL5A1 : collagen type V alpha 1 COL8A1 : collagen type VIII alpha 1 CYP1B1: cytochrome P450 family 1 subfamily B member 1 DCLK1: doublecortin like kinase 1 DUSP1: dual specificity phosphatase 1 ELOVL5: ELOVL fatty acid elongase 5 EXOC2: exocyst complex component 2 2.

(22) FNDC3B: fibronectin type III domain containing 3B FAM125B: (synonymeMVB12B) multivesicular body subunit 12B FOXC1: forkhead box C1 FOXO1: forkhead box O1 FOXP1: forkhead box P1 GAS7: growth arrest specific 7 GLCCI1: glucocorticoid induced 1 GMDS: GDP-mannose 4,6-dehydratase HSF2: heat shock transcription factor 2 ICA1: islet cell autoantigen 1 ITIH1: inter-alpha-trypsin inhibitor heavy chain 1 LMX1B: LIM homeobox transcription factor 1 beta LTBP2 : latent transforming growth factor beta binding protein 2 LRP12: LDL receptor related protein 12 LOC100506532: uncharacterized NCKAP5: NCK associated protein 5 NTF4: neurotrophin 4 NUP160: nucleoporin 160 MEIS2: Meis homeobox 2 MYOC: myocilin OPTN: optineurin PBLD: phenazine biosynthesis like protein domain containing PDE7B: phosphodiesterase 7B PDE8A: phosphodiesterase 8A PKHD1: polycystic kidney and hepatic disease 1 (autosomal recessive) PLCE1: phospholipase C epsilon 1 PITX2: paired like homeodomain 2 PMM2: phosphomannomutase 2 PTPRJ: protein tyrosine phosphatase, receptor type J 3.

(23) RAPSN: receptor associated protein of the synapse RERE: arginine-glutamic acid dipeptide repeats RPAP3: RNA polymerase II associated protein 3 RXRA: retinoid X receptor alpha SALL1: spalt like transcription factor 1 SCYL1: SCY1 like pseudokinase 1 SIX1: SIX homeobox 1 SIX6: SIX homeobox 6 SLC30A8: solute carrier family 30 member 8 SRBD1: S1 RNA binding domain 1 SSSCA1: Sjogren syndrome/scleroderma autoantigen 1 ST3GAL1: ST3 beta-galactoside alpha-2,3-sialyltransferase 1 STI1: stress induced phosphoprotein 1 TGFBR3: transforming growth factor beta receptor 3 TMCO1: transmembrane and coiled-coil domains 1 TMTC2: transmembrane and tetratricopeptide repeat containing 2 TRAJ17: T cell receptor alpha joining 17 WDR36: WD repeat domain 36 ZFPM2: zinc finger protein, FOG family member 2 ZNF469: zinc finger protein 469. 4.

(24) 1.2 Le glaucome 1.2.1. Un peu d’histoire. Aux environs du Vième siècle av. J.-C., dans les Aphorismes d’Hippocrate, on désigna la perte de vision chez les personnes âgées pour la première fois par le terme glaucome. À l’origine, ce terme fut utilisé par Homère pour désigner la mer, et avait pris la signification de bleu clair par la suite, ce qui explique probablement le choix du mot glaucome est qu’à cette époque, Hippocrate ne distinguait pas le glaucome au sens moderne des cataractes qui donnent une teinte bleu-gris aux yeux (Mantzioros 1973; Daremberg 2009; Stamper 2011). Au Xième siècle, le chirurgien arabe At-Tabari constata pour la première fois l’hypertension intraoculaire. Le Dr Richard Bannister, en 1622, fut le premier européen à définir le glaucome. Ensuite, les premiers à associer l’hypertension intraoculaire au glaucome sont les Drs Demours (1818) et Guthrie (1823) (Mantzioros 1973; Stamper 2011). Vers le milieu du XIXième siècle, le Dr Jaeger et von Graefe remarquèrent une modification de la tête du nerf optique liée au glaucome (Tasman & Jaeger 2005). Finalement en 1973, le Dr Drance (Mantzioros 1973), définit pour la première fois le glaucome comme une maladie du nerf optique causée par de nombreux facteurs, appelés facteurs de risque. Cette définition est encore utilisée aujourd’hui. Toutefois, d’autres auteurs attribuent cette définition liée au nerf optique à Van Buskirk et Cioffi en 1992 (Van Buskirk & Cioffi 1992; Shields & Spaeth 2012).. 1.2.2. Définition et description sommaire. Foster définit formellement le glaucome ainsi : une neuropathie optique associée à des dommages structuraux caractéristiques du nerf optique et à une dysfonction visuelle causée par différents processus pathologiques (traduction libre) (Foster 2002). Autrement dit, le glaucome est un groupe de maladies ayant en commun une dégénérescence spécifique du nerf optique et la mort des cellules ganglionnaires rétiniennes (Nickells et al. 2012). La (Figure 1.1) illustre le processus de dégénérescence du nerf optique, tel que proposé par Kwon (Kwon et al. 2009). Ces dommages entraînent une perte progressive du champ visuel périphérique. Toutefois, cette perte de vision indolore et graduelle est insidieuse (Mantravadi & Vadhar 2015). En réalité, le patient ne perçoit pas un halo noir, sa perception ressemble à la représentation faite par la Société Belge du Glaucome (Figure 1.2). En fait, le cerveau va compenser en complétant l’image, d’où le fait que lorsque la personne prend conscience des pertes visuelles, les dommages sont souvent déjà importants et irréversibles.. 5.

(25) Figure 1.1 Processus de dégénérescence du nerf optique A) Tête du nerf optique normal B) La pression intraoculaire commence à exercer un stress. C) Début des dommages causés par la mort par apoptose des cellules ganglionnaires rétiniennes. La fibre nerveuse commence à s’amincir. D) À un niveau avancé, l’apoptose et le processus inflammatoire entraînent la mort de la plupart des cellules ganglionnaires rétiniennes, et des axons. Le tissu prélaminaire est diminué et la lame criblée s’amincit et est étirée (flèche bleu), ceci entraîne une excavation du nerf optique (flèche noire). Source :(Kwon et al. 2009). 6.

(26) A. B. Figure 1.2 Représentation réaliste de la vision A) Vision normale; à droite, il s’agit de la mesure de son champ visuel B) Vision d’une personne atteinte de glaucome; à droite, il s’agit de la mesure de son champ visuel, les zones plus foncées correspondent auxzones où la personne ne voit pas. Source : (Society 2014; van Gehuchten 2014) Le glaucome est fréquemment précédé par une augmentation de la pression intraoculaire (PIO). Le glaucome a souvent été injustement confondu avec l’augmentation de la PIO. L’hypertension oculaire (HTO), ou une PIO trop élevée, est un facteur de risque important, mais il n’est pas suffisant ni nécessaire au développement du glaucome. Autrement dit, certaines personnes souffrent d’HTO sans dégénérescence du nerf optique et d’autres personnes développent du glaucome sans faire d’HTO (Allingham et al. 2012). Toutefois, les personnes souffrant de glaucome à tension normale sont traitées aussi en diminuant la PIO, ce qui illustre l’importance de celle-ci dans la maladie (Allingham et al. 2012). Cette HTO est due à un problème de l’évacuation de l’humeur aqueuse au niveau du segment antérieur de l’œil (Figure 1.3). Puisque l’HTO n’est ni nécessaire ni suffisante au glaucome, l’HTO n’est pas incluse dans la définition, même si elle reste un élément important de son étiologie (Foster 2002). 7.

(27) Figure 1.3 Anatomie de la chambre antérieure de l’œil et flot de l’humeur aqueuse La flèche turquoise illustre la circulation de l’humeur aqueuse. L’augmentation de la pression intraoculaire est due à un problème au niveau de l’évacuation de l’humeur aqueuse. Source : (NEI 2014). 1.2.3. Prévalence. Le glaucome constitue la première cause de cécité irréversible dans le monde. Il affectait, en 2013, plus de 60 millions de personnes (Quigley & Broman 2006; Tham et al. 2014). La prévalence chez les individus entre 40 et 80 ans par région est en Europe de 2.9 %, en Asie de 3.4 %, en Amérique du Nord de 3.6 % et en Afrique de 4.8 % (Tham et al. 2014). L’ethnicité représente un facteur important, les personnes d’origine africaine ont une plus forte prévalence pour le glaucome à angle ouvert que les personnes d’origine caucasienne ou asiatiques, ce résultat sera présenté à la (Section 1.3.2). La population asiatique a pour sa part une plus forte prévalence pour le glaucome à angle fermé (Tham et al. 2014). 8.

(28) 1.2.4. Classification. Le glaucome étant un groupe de maladies, il serait donc intéressant d’avoir une classification de celles-ci. Il y a trois grandes approches utilisées pour classifier le glaucome (Allingham et al. 2012; Harper 2012). Par contre, aucune des trois classifications n’est satisfaisante pour certains auteurs, car certaines classes se chevauchent, et les mécanismes causant le glaucome ne sont pas tous bien compris pour l’instant (Allingham et al. 2012). La première et la plus courante est basée sur l’étiologie (sur les éléments causant le glaucome). Elle catégorise les glaucomes en forme primaire et secondaire selon les causes connues de l’augmentation de la pression intraoculaire (Tableau 1.1). La deuxième, la classification basée sur l’événement initial, est un raffinement de celle basée sur l’étiologie (Tableau 1.2). C’est la seule qui prend en considération des facteurs autres que la pression intraoculaire. La troisième repose sur les mécanismes du glaucome. Elle catégorise le glaucome selon la manière dont l’évacuation de l’humeur aqueuse est diminuée (entraînant l’augmentation de la pression intraoculaire) (Tableau 1.3)1. Pour certain auteurs, une meilleure connaissance des causes du glaucome, en particulier les causes génétiques, permettra d’améliorer la classification (Allingham et al. 2012).. La classification basée sur l’événement initial sera la principale méthode utilisée . Toutefois, dans certains cas, la méthode basée sur l’étiologie sera utilisée lorsque des informations qui sont déjà classifiées ainsi seront repportées.. 1. 9.

(29) Tableau 1.1 Classification basée sur l’étiologie Primaire. Secondaire. Angle ouvert • • •. • • •. Glaucome pigmentaire Glaucome pseudoexfoliatif Glaucome relié aux stéroïdes. •. •. Glaucome relié à un bloc pupillaire secondaire Glaucome néovasculaire Glaucome par traumatisme postchirurgical ou accidentel. Glaucome primaire à angle ouvert Glaucome juvénile Glaucome à tension normale (la classification tient compte uniquement de la tension, la catégorie ici n’est pas claire, mais il est souvent classé comme glaucome primaire à angle ouvert) Angle fermé Glaucome (primaire) à angle fermé à bloc papillaire • Glaucome (primaire) à angle fermé avec iris en plateau • Glaucome à mécanisme mixte (la pression reste élevée même si le blocage dû à l’angle est réparé) Congénital •. • •. • • •. Glaucome congénital primaire. Axenfield-Rieger Hypoplasie de l’iris Iridogoniodysgénésie. Tableau non-exhaustif de la classification par l’étiologie adapté de (Allingham et al. 2012).. 10.

(30) Tableau 1.2 Classification basée sur l’événement initial Classification basée sur l’événement initial Glaucomes à angle ouvert sans autre maladie oculaire ou systémique connue • •. Glaucome à angle ouvert chronique Glaucome à tension normale. Glaucomes à angle fermé sans autre maladie oculaire ou systémique connue • •. Glaucome à angle fermé à bloc papillaire Glaucome à mécanisme mixte. Glaucomes développementaux • • • •. Glaucome congénital Glaucome juvénile à angle ouvert (chevauche le glaucome à angle ouvert chronique) Syndrome d’Axenfeld-Rieger Autres anomalies développementales. Glaucomes associés à d’autres maladies oculaires ou systémiques. • • • • • •. o Glaucomes associés à une anomalie de la cornée endothéliale o Syndrome irido-cornéal-endothélial o Dystrophie polymorphe postérieure Glaucomes associés avec une anomalie de l’iris et du corps ciliaire Glaucomes associés avec une anomalie du cristallin … Glaucome induit par les stéroïdes Glaucomes associés à un traumatisme oculaire …. Tableau non-exhaustif de la classification basée sur l’événement initial adapté de (Allingham et al. 2012).. 11.

(31) Tableau 1.3 Classification basée sur le mécanisme Classification basée sur le mécanisme Glaucome à angle ouvert • • •. Prétrabéculaire Trabéculaire Post-trabéculaire. Glaucome à angle fermé • •. Antérieur Postérieur. Glaucome développemental • • •. Par insertion du tissu uvéal Développement incomplet du trabéculum et du canal de Schlemm Adhérences irido-cornéennes. Tableau non-exhaustif de la classification basée sur l’événement initial adapté de (Allingham et al. 2012). 12.

(32) 1.2.5. Glaucome à angle ouvert idiopathique. Le glaucome à angle ouvert idiopathique (sans autre maladie oculaire ou systémique connue) est la forme la plus fréquente de glaucome. Il correspond au glaucome primaire à angle ouvert dans la classification basée sur l’étiologie (Tableau 1.2). La première caractéristique de cette forme de glaucome est que l’angle entre l’iris et la cornée est ouvert et ne nuit pas à l’évacuation de l’humeur aqueuse par le réseau trabéculaire (Figure 1.4 A). A. B. Figure 1.4 Angle irido-cornéen La flèche jaune illustre la circulation de l’humeur aqueuse. A) Circulation de l’humeur aqueuse pour un angle ouvert, l’humeur aqueuse est évacuée par le réseau trabéculaire. B) Circulation de l’humeur aqueuse pour un angle fermé, l’humeur aqueuse accède difficilement au réseau trabéculaire pour être évacuée. Source : (Poujoulat 2007) Suivant la classification présentée au (Tableau 1.2), ce glaucome est divisé en deux grandes catégories : le glaucome chronique et le glaucome à tension normale (GTN). Le glaucome chronique est caractérisé par une PIO élevée supérieure à 21 mm Hg. La valeur de 21 mm Hg correspond à environ 5 percentiles supérieurs de la population (la PIO varie entre 2.5 et 10 selon la population, les études, les groupes d’âge et les méthodes de mesure) (Nickells et al. 2012). Pour le GTN, la pression est inférieure ou égale à 21 mm Hg. Pour certains auteurs, ce point de coupure est arbitraire et ne représente pas nécessairement un changement biologique qualitatif réel (Leske 2007). La pression intraoculaire est un facteur de risque important, mais elle agit en combinaison avec d’autres facteurs comme la sensibilité du nerf optique au stress, ou possiblement des facteurs vasculaires. Le point de coupure de la PIO pour séparer le GTN ne représente pas un changement qualitatif, mais les cas plus extrêmes de PIO (Figure 1.5). Toutefois, cette séparation reste utile pour grouper les individus où la composante de la pression intraoculaire est plus importante (glaucome chronique), et les individus où un facteur comme la sensibilité du nerf optique est prédominant (GTN). 13.

(33) *0+0- *-('. ""/. -%/ Figure 1.5 Point de coupure Illustration d’un point de coupure dans une distribution adaptée de (State of Wawaii 2015) Une autre composante est prise en considération pour classifier le glaucome à angle ouvert, il s’agit de l’âge d’apparition. Cette distinction différencie le glaucome à angle ouvert juvénile (classé comme développemental selon l’événement initial) et le glaucome chronique (Tableau 1.2). Cette division repose sur l’hypothèse que le glaucome développé suffisamment jeune est causé par un problème inconnu au niveau du développement de l’œil. Le glaucome plus tardif serait causé par un blocage graduel du système d’évacuation de l’humeur aqueuse (Allingham et al. 2012). Les points de coupure de 35 ans ou 40 ans sont souvent utilisés. Toutefois, ces points de coupure sont jugés arbitraires par certains auteurs, et ne représentent pas nécessairement cette distinction entre les deux mécanismes (Morissette et al. 1995). Pour d’autres auteurs, il estnécessaire d’avoir une meilleure compréhension du mécanisme du glaucome afin d’être en mesure de bien différencier ces deux catégories (Allingham et al. 2012). Dans cette introduction, le terme glaucome à angle ouvert (GAO) sera utilisé pour désigner le glaucome à angle ouvert sans autre maladie oculaire ou systémique connue, et sans égard à l’âge au diagnostic (après 3 ans, car avant il sera considéré comme congénital). Il regroupe donc le glaucome à angle ouvert chronique, tension normale et juvénile (qui peut se retrouver en partie dans le glaucome développemental).. 1.2.6 Glaucome à angle fermé Le glaucome à angle fermé est une anomalie de l’angle irido-cornéen (Figure 1.4). Dans ce cas, la position de l’iris par rapport à la cornée et au cristallin empêche plus ou moins l’évacuation de l’humeur aqueuse par le 14.