MET

III- Les substance d’origine microbienne :

2. Les vitamines 3. Les enzymes

1. Les antibiotiques :

Les antibiotiques se définissent comme des molécules capables d'inhiber la croissance ou même de tuer des bactéries, sans affecter l'hôte (cellules eucaryotes). Les sources principales d'antibiotiques sont les champignons, mais parfois aussi les bactéries. La pénicilline, premier antibiotique à usage clinique, est produite par Penicillum notatum et sa découverte fortuite résulte de l'observation par Fleming du pouvoir inhibiteur d'une colonie de ce champignon vis-à-vis de S. aureus lors d'une contamination accidentelle d'une plaque de Petri. On a longtemps cru que la production d'antibiotiques par des champignons était un moyen pour ceux-ci de se protéger contre l'infection bactérienne. Sans nier ce rôle potentiel, on sait maintenant que les microorganismes en général produisent de nombreuses molécules à action pharmacologique très variable. Cette production de molécules sans intérêt apparent résulterait d'une potentialité des microorganismes d'"essayer" des synthèses très variées (métabolites secondaires), jusqu'au moment où une des molécules obtenues leur confère un avantage dans le milieu où ils se développent. Cette notion a été mise à profit avec succès pour isoler de sources naturelles variées un très grand nombre de molécules d'intérêt majeur en médecine. Au départ de molécules naturelles, cependant, des modifications chimiques sont souvent apportées pour améliorer l'activité et/ou modifier des paramètres pharmacocinétiques essentiels. Aujourd'hui, la plupart des antibiotiques en usage clinique sont donc obtenus par semi-synthèse (récemment, cependant, les progrès de la chimie ont permis de réaliser dans des conditions économiques satisfaisantes la synthèse totale de plusieurs d'entre eux).

1.1. Historique

• 1877 : Pasteur et Joubert observent qu’un microorganisme se multiplie mal dans un liquide envahi de moisissures.

• fin XIXème siècle : Pasteur et Koch découvrent le rôle des bactéries dans la transmission des maladies.

• 1897 : Ernest Duchêne découvre le penicillium (plaies des chevaux avec des moisissures recouvrant les cuirs).

• 1927 : Fleming découvre un penicillium sur une boite de Pétri (inhibition du staphylocoque doré).

• 1940 : Chain obtient une solution stable de la pénicilline (1 er antibiotique).

• 1942 : Production industrielle de la pénicilline (utilisation lors de la seconde guerre mondiale).

1.2. CIBLES BACTERIENNES DES ANTIBIOTIQUES :

Pour pouvoir être utilisable en pratique clinique, un antibiotique doit se caractériser par une action spécifique sur les germes visés sans perturber le fonctionnement des cellules eucaryotes (hôte). Un antibiotique devra donc idéalement affecter une voie métabolique absente ou peu

active chez les eucaryotes mais essentielle aux procaryotes, ou atteindre une cible spécifique aux procaryotes.

1.2.1. Antibiotiques actifs sur la paroi bactérienne

Les cellules eucaryotes animales ne possèdent pas de paroi. Les bactéries par contre sont entourées d'une coque en peptidoglycan, polymère de sucres réticulé par des ponts de nature peptidique. Plusieurs classes d'antibiotiques prennent pour cible des enzymes intervenant dans la synthèse de cette paroi. Dans cette catégorie, nous trouvons

 les ß-lactames, qui inhibent la transpeptidase intervenant dans la synthèse de la paroi ;

 les glycopeptides, qui se lient à un intermédiaire de synthèse;

 quelques molécules d'intérêt mineur (fosfomycine, cyclosérine, bacitracine, acide fusidique, polymyxine et, dans une certaine mesure, la néomycine).

1.2.2. Antibiotiques actifs sur la synthèse protéique :

Les ribosomes procaryotes ne sont pas constitués des mêmes protéines que les ribosomes eucaryotes, et ont d'ailleurs des coefficients de sédimentation différents [70S pour les ribosomes procaryotes (50S pour la sous-unité lourde et 30S pour la sous-unité légère) et 80S pour les ribososmes eucaryotes (60S pour la sous-unité lourde et 40S pour la sous-unité légère)]. Il existe des inhibiteurs - de la sous-unité 50S, qui empêchent la fixation d'un nouvel acide aminé sur la chaîne en croissance (phénicolés) ou le transfert de la chaîne en croissance du site A vers le site P (macrolides, lincosamides, streptogramines). - de la sous-unité 30S, qui empêchent ou perturbent la liaison des aminoacyl-ARNt aux ribosomes (tétracyclines, aminoglycosides.

1.2.3. Antibiotiques actifs sur le métabolisme des acides nucléiques et de leurs précurseurs :

On distinguera les antibiotiques actifs d'une part sur la synthèse des ARN et d'autre part, sur la synthèse des ADN ou de leurs précurseurs. - Les inhibiteurs de l'ARN polymérase sont représentés par la classe des ansamycines, tandis que les inhibiteurs de l'ADN-gyrase regroupent les quinolones. Ces 2 familles d'antibiotiques doivent leur spécificité d'action aux différences qui existent entre les enzymes procaryotes et eucaryotes et qui permettent la reconnaissance spécifique d'un type de cible exclusivement.

 Les sulfamidés agissent sur la synthèse de l'acide folique, un cofacteur de la synthèse des bases puriques et pyrimidiques à incorporer dans les acides nucléiques. Leur spécificité d'action provient du fait que les eucaryotes ne synthétisent pas d'acide folique.

 Les diaminopyridines inhibent la réduction de l'acide folique en tirant parti de la différence de sensibilité de la dihydrofolate réductase bactérienne par comparaison avec l'enzyme des cellules eucaryotes.

1.2.4. Antibiotiques inhibiteurs de voies métaboliques :

Chez les procaryotes, le métabolisme procède de voies très variées car ils ont acquis une capacité d'adaptation à la vie dans des milieux nutritifs et des conditions de survie très

différents des eucaryotes. Malgré ce fait, le nombre de molécules d'antibiotiques agissant à ce niveau et utilisables en clinique est très réduit.

1.2.5. Antibiotiques anti-anaérobies :

Certaines bactéries sont capables de vivre en anaérobie en utilisant des voies d'oxydo-réduction indépendantes de l'oxygène, et peuvent atteindre des niveaux de potentiel rédox nettement plus bas que chez les eucaryotes. Ceci permet l'activation métabolique spécifique de certaines molécules, comme les nitroimidazoles, et leur confère un effet particulier sur ces organismes (et d'autres parasites anaérobies).

1.3 Les classes d’Antibiotiques (ATB)

Cinq classes principales: • Pénicillines ou Béta-lactamines • Macrolides • Fluoroquinolones (FQ) • Aminosides • Glycopeptides D’autres moins utilisées: • Synergistines • Lincosamides • Cyclines • Sulfamides • Polymyxine • Les phénicolés • Les nitro-imidazolés • Anti anaérobies (ATB à structure et à mécanisme particulier) • Autres ATB.

 Les Béta-lactamines ou penicillines

• ATB bactéricides temps- dépendants qui inhibent le peptidoglycane de la paroi bactérienne après fixation sur des enzymes cibles situées au niveau de la membrane cytoplasmique : les protéines de la liaison aux pénicillines (PLP)

• Les béta-lactamines se divisent en 2 grandes sous familles : ♪ Les pénicillines ♪ Les céphalosporines.

 Les aminosides

Amikacine, gentamicine, tobramycine nétilmycine •ATB bactéricides concentration dépendants • Inhibent la synthèse protéique des bactéries

• Spectre large (GRAM +,-, cocci,bacilles….), les germes anaerobies sont résistants

• Souvent utilisés en association (action synergique avec les bétalactamines,ac fucidique, fosfomycine,FQ,rifampicine, vanco, teico et additive): pour des infections à germes sensibles au niveau rénal, urinaire, génital, osteo-articulaire, cutanée , endocardite, septicémie.

• En monothérapie : infections rénales et urinaires à germes sensibles.  Les Fluoroquinolones :

• Norfloxacine,Ofloxacine, ciprofloxacine,Pefloxacine, Lévofloxacine • ATB bactéricides par inhibition de la réplication de l’ADN

• Spectre antibactérien large : germes aérobies G+ et G-, peu actives sur les anaérobies, activité sur les mycobactéries

• Famille ayant une grande capacité à la mutation avec acquisition de résistance : pb actuel (ne pas represcrire de FQ chez un patient ayant eu un traitement dans les 3 à 6 mois antérieurs) • Infections urinaires basses non compliquées (traitement monodose ou court sur 3 jours en monothérapie)

• Infections urinaires compliquées, prostatites aigues ou chroniques, infections génitales, en association surtout en début de traitement

• Bronchite chronique , infection ORL en association.  Les macrolides :

• Roxythromycine, clarithromycine, azithromycine, spiramycine, josamycine, erythromycine, télithromycine

• ATB bactériostatiques, bactéricides à bonne concentration • Agissent au niveau de la synthèse protéique

• Spectre d’action : cocci G+ streptocoques,pneumocoques variables, staphMétiS, cocci G-, bacilles G+, exclusion des bacilles G- (entérobactéries, pseudomonas)

• Infections des voies respiratoires, sphère ORL, pneumopathie atypique et pneumonies communautaires

• Infections de la peau et des parties molles, digestives (éradication Hélicobacter pylori avec IPP et amox ou métronidazole), génitales (alternative aux tétracyclines chez la femme enceinte)

• Indiqués en cas d’allergie aux penicillines.

 Les Tétracyclines

• ATB bactériostatiques à diffusion intra et extra cellulaire (sauf dans SNC, LCR, articulations) : doxycycline

• Inhibent la synthèse protéique bactérienne

• Spectre d’action large : G+, G-, proponibacterium acnes • Utilisation limitée de par ses effets indésirables et sa résistance

• Infections à chlamydiae et mycoplasme, maladie de Lyme cutanée, traitement de l’acné, rosacée.

 Les Sulfamides

• Sulfamides seuls sont bactériostatiques

• Adiazine = sulfadiazine • L’association avec le trimethoprime potentialise leur activité • Antimétaboliques : inhibent la synthèse de l’acide folique

• Résorption digestive rapide et importante

• Spectre d’activité : cocci G+ (staph, strepto pneumo) et G-(meningo), bacilles G+ (listeria monocytogenes) et G- (enterobacteries, haemiphilus), toxoplasma et pneumocystis carinii • Indications : Infections urinaires aigues ,cystites, infections respiratoires, gastro-intestinales, toxoplasmose, pneumocystose.

 Rifampicine

• Antituberculeux et antistaphylocoque

• En association dans le traitement de la tuberculose et en prévention de certaines méningites. Elle peut être utilisée aussi en association dans des infections sévères à germes sensibles.

• En collyre elle est utilisée dans les conjonctivites ou l’infection annexe de l’œil • Elle colore les urines en rouge.

 Fosfomycine

• ATB bactéricide, inhibe la synthèse de la paroi

• Actif sur un grand nombre de bactéries, surtout les G+ mais aussi des G – • Spectre d’action large

• Indications : cystite aigue non compliquée de la femme en mono dose, infections sévères en association avec d’autres ATB.

 Autres ATB

• Fucidine : acide fucidique : Inhibition de la phase d’initiation de la synthèse protéique; Antistaphylocoque, utilisé en usage externe, per os ou injectable

• Phénicolés : thiophenicol, chloramphenicol Bactériostatique, action sur la synthèse protéique, spectre d’action large Effets indésirables :troubles digestifs, cytopenies

• Polypeptides ou polymyxines : colimycine ATB bactéricide, actif sur les phospholipides de la membrane externe des bactéries qui devient anormalement perméable Spectre d’action limité aux bacilles G-, entérobactéries et pyocyanique.

 Antituberculeux

• Izoniazide ou INH : antituberculeux majeur bactéricide, en association avec autres antituberculeux

• Rifampicine : antituberculeux majeur bactéricide, en association avec autres antituberculeux, autres infections et chimiprophylaxie

• Pyrazinamide bactéricide, antituberculeux en association avec autres antituberculeux

• Dexambutol – Ethambutol : antituberculeux majeur moins actif que INH ou Rifampicine, bactériostatique, en association avec autres antituberculeux

• Rifabutine : ATB bactériostatique, antituberculeux notamment si résistance d’autres molécules, en association avec autres antituberculeux.

 Antifongiques

Utilisés pour lutter contre les infections locales ou profondes dues à des champignons microscopiques : levures (unicellulaire) ou champignons filamenteux. Ils agissent principalement au niveau de la membrane cellulaire des champignons, en la perforant ils rompent l’imperméabilité de la cellule et entrainent sa mort

•Antifongiques azolés par voie générale Fluconazole (TRIFLUCAN) Itraconazole (SPORANOX Voriconazole (VFEND)

•Echinocandines Caspofungine CANSIDAS

•Flucytosine ou 5- fluorocytosine ANCOTIL •Antifongique polyènique Amphotéricine B •Traitement des infections à Candida, Aspergillus, Cryptococcus, leishmanioses.