Pépite | Comprendre l’écosystème, les difficultés et les opportunités pour une startup en France qui souhaite développer des médicaments

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Université de Lille Faculté de Pharmacie de Lille Année Universitaire 2019/2020

THESE

POUR LE DIPLOME D'ETAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE

Soutenue publiquement le 14 février 2020 Par Mme Lara MOUKADDEM

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Titre

Comprendre l’écosystème, les difficultés et les opportunités pour une startup en France qui souhaite développer des médicaments

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Membres du jury : Président :

Monsieur Duriez Patrick, professeur de physiologie à la faculté de pharmacie de l’Université de Lille

Directeur, conseiller de thèse :

Monsieur Duriez Patrick, professeur de physiologie à la faculté de pharmacie de l’Université de Lille

Assesseur(s) :

Monsieur Morgenroth Thomas, maître de conférences en législation à la faculté de pharmacie de Lille

Monsieur Deprez Benoît, professeur des universités (laboratoire de médicaments et molécules) à la faculté de pharmacie de Lille

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Monsieur Galand Vincent, co-fondateur de Digital Pharma Lab, expert en nouvelles technologies pour la santé

Faculté de Pharmacie de Lille

Tel. : 03.20.96.40.40 - Télécopie : 03.20.96.43.64 http://pharmacie.univ-lille2.fr

L’Université n’entend donner aucune approbation aux opinions émises

dans les thèses ; celles-ci sont propres à leurs auteurs.

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Université de Lille

Président : Jean-Christophe CAMART

Premier Vice-président : Damien CUNY

Vice-présidente Formation : Lynne FRANJIÉ

Vice-président Recherche : Lionel MONTAGNE

Vice-président Relations Internationales : François-Olivier SEYS Directeur Général des Services : Pierre-Marie ROBERT Directrice Générale des Services Adjointe : Marie-Dominique SAVINA

Faculté de Pharmacie

Doyen : Bertrand DÉCAUDIN

Vice-Doyen et Assesseur à la Recherche : Patricia MELNYK Assesseur aux Relations Internationales : : Philippe CHAVATTE Assesseur à la Vie de la Faculté et aux

Relations avec le Monde Professionnel : Thomas MORGENROTH

Assesseur à la Pédagogie : Benjamin BERTIN

Assesseur à la Scolarité : Christophe BOCHU

Responsable des Services : Cyrille PORTA

Liste des Professeurs des Universités - Praticiens Hospitaliers

Civ. NOM Prénom Laboratoire

Mme ALLORGE Delphine Toxicologie

M. BROUSSEAU Thierry Biochimie

M. DÉCAUDIN Bertrand Pharmacie Galénique

M. DEPREUX Patrick ICPAL

M. DINE Thierry Pharmacie clinique

Mme DUPONT-PRADO Annabelle Hématologie

M. GRESSIER Bernard Pharmacologie

M. LUYCKX Michel Pharmacie clinique

M. ODOU Pascal Pharmacie Galénique

M. STAELS Bart Biologie Cellulaire

Faculté de Pharmacie de Lille

3, rue du Professeur Laguesse - B.P. 83 - 59006 LILLE CEDEX ( 03.20.96.40.40 - Ê : 03.20.96.43.64

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Liste des Professeurs des Universités

Civ. NOM Prénom Laboratoire

M. ALIOUAT El Moukhtar Parasitologie

Mme AZAROUAL Nathalie Physique

M. BERTHELOT Pascal Onco et Neurochimie

M. CAZIN Jean-Louis Pharmacologie – Pharmacie clinique

M. CHAVATTE Philippe ICPAL

M. COURTECUISSE Régis Sciences végétales et fongiques

M. CUNY Damien Sciences végétales et fongiques

Mme DELBAERE Stéphanie Physique

M. DEPREZ Benoît Lab. de Médicaments et Molécules

Mme DEPREZ Rebecca Lab. de Médicaments et Molécules

M. DUPONT Frédéric Sciences végétales et fongiques

M. DURIEZ Patrick Physiologie

M. FOLIGNE Benoît Bactériologie

M. GARÇON Guillaume Toxicologie

Mme GAYOT Anne Pharmacotechnie Industrielle

M. GOOSSENS Jean François Chimie Analytique

M. HENNEBELLE Thierry Pharmacognosie

M. LEMDANI Mohamed Biomathématiques

Mme LESTAVEL Sophie Biologie Cellulaire

M. LUC Gerald Physiologie

Mme MELNYK Patricia Onco et Neurochimie

M. MILLET Régis ICPAL

Mme MUHR – TAILLEUX Anne Biochimie

Mme PAUMELLE-LESTRELIN Réjane Biologie Cellulaire

Mme PERROY Anne Catherine Législation

Mme ROMOND Marie Bénédicte Bactériologie

Mme SAHPAZ Sevser Pharmacognosie

M. SERGHERAERT Eric Législation

Mme SIEPMANN Florence Pharmacotechnie Industrielle

M. SIEPMANN Juergen Pharmacotechnie Industrielle

M. WILLAND Nicolas Lab. de Médicaments et Molécules

Liste des Maîtres de Conférences - Praticiens Hospitaliers

Civ. NOM Prénom Laboratoire

Mme BALDUYCK Malika Biochimie

Mme GARAT Anne Toxicologie

Mme GOFFARD Anne Bactériologie

M. LANNOY Damien Pharmacie Galénique

Mme ODOU Marie Françoise Bactériologie

M. SIMON Nicolas Pharmacie Galénique

Liste des Maîtres de Conférences

Civ. NOM Prénom Laboratoire

Mme ALIOUAT Cécile Marie Parasitologie

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Mme AUMERCIER Pierrette Biochimie

Mme BANTUBUNGI Kadiombo Biologie cellulaire

Mme BARTHELEMY Christine Pharmacie Galénique

Mme BEHRA Josette Bactériologie

M BELARBI Karim Pharmacologie

M. BERTHET Jérôme Physique

M. BERTIN Benjamin Immunologie

M. BLANCHEMAIN Nicolas Pharmacotechnie industrielle

M. BOCHU Christophe Physique

M. BORDAGE Simon Pharmacognosie

M. BOSC Damien Lab. de Médicaments et Molécules

M. BRIAND Olivier Biochimie

M. CARNOY Christophe Immunologie

Mme CARON Sandrine Biologie cellulaire

Mme CHABÉ Magali Parasitologie

Mme CHARTON Julie Lab. de Médicaments et Molécules

M CHEVALIER Dany Toxicologie

M. COCHELARD Dominique Biomathématiques

Mme DANEL Cécile Chimie Analytique

Mme DEMANCHE Christine Parasitologie

Mme DEMARQUILLY Catherine Biomathématiques

M. DHIFLI Wajdi Biomathématiques

Mme DUMONT Julie Biologie cellulaire

Mme DUTOUT-AGOURIDAS Laurence Onco et Neurochimie

M. EL BAKALI Jamal Onco et Neurochimie

M. FARCE Amaury ICPAL

Mme FLIPO Marion Lab. de Médicaments et Molécules

Mme FOULON Catherine Chimie Analytique

M. FURMAN Christophe ICPAL

Mme GENAY Stéphanie Pharmacie Galénique

M. GERVOIS Philippe Biochimie

Mme GOOSSENS Laurence ICPAL

Mme GRAVE Béatrice Toxicologie

Mme GROSS Barbara Biochimie

M. HAMONIER Julien Biomathématiques

Mme HAMOUDI Chérifa Mounira Pharmacotechnie industrielle

Mme HANNOTHIAUX Marie-Hélène Toxicologie

Mme HELLEBOID Audrey Physiologie

M. HERMANN Emmanuel Immunologie

M. KAMBIA Kpakpaga Nicolas Pharmacologie

M. KARROUT Youness Pharmacotechnie Industrielle

Mme LALLOYER Fanny Biochimie

M. LEBEGUE Nicolas Onco et Neurochimie

Mme LECOEUR Marie Chimie Analytique

Mme LEHMANN Hélène Législation

Mme LELEU-CHAVAIN Natascha ICPAL

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Mme MARTIN Françoise Physiologie

M. MOREAU Pierre Arthur Sciences végétales et fongiques

M. MORGENROTH Thomas Législation

Mme MUSCHERT Susanne Pharmacotechnie industrielle

Mme NIKASINOVIC Lydia Toxicologie

Mme PINÇON Claire Biomathématiques

M. PIVA Frank Biochimie

Mme PLATEL Anne Toxicologie

M. POURCET Benoît Biochimie

M. RAVAUX Pierre Biomathématiques

Mme RAVEZ Séverine Onco et Neurochimie

Mme RIVIERE Céline Pharmacognosie

Mme ROGER Nadine Immunologie

M. ROUMY Vincent Pharmacognosie

Mme SEBTI Yasmine Biochimie

Mme SINGER Elisabeth Bactériologie

Mme STANDAERT Annie Parasitologie

M. TAGZIRT Madjid Hématologie

M. VILLEMAGNE Baptiste Lab. de Médicaments et Molécules

M. WELTI Stéphane Sciences végétales et fongiques

M. YOUS Saïd Onco et Neurochimie

M. ZITOUNI Djamel Biomathématiques

Professeurs Certifiés

Civ. NOM Prénom Laboratoire

M. HUGES Dominique Anglais

Mlle FAUQUANT Soline Anglais

M. OSTYN Gaël Anglais

Professeur Associé - mi-temps

Civ. NOM Prénom Laboratoire

M. DAO PHAN Hai Pascal Lab. Médicaments et Molécules

M. DHANANI Alban Droit et Economie Pharmaceutique

Maîtres de Conférences ASSOCIES - mi-temps

Civ. NOM Prénom Laboratoire

M. BRICOTEAU Didier Biomathématiques

Mme CUCCHI Malgorzata Biomathématiques

M. FRIMAT Bruno Pharmacie Clinique

M. GILLOT François Droit et Economie pharmaceutique

M. MASCAUT Daniel Pharmacie Clinique

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M. BRICOTEAU Didier Biomathématiques

AHU

Civ. NOM Prénom Laboratoire

Mme DEMARET Julie Immunologie

Mme HENRY Héloïse Biopharmacie

Mme MASSE Morgane Biopharmacie

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REMERCIEMENTS

“Now, here, you see, it takes all the running you can do, to keep in the same place. If you want to get somewhere else, you must run at least twice as fast as that.” – Lewis

Carroll, Through the Looking-Glass – Passage pris de Shoe Dog, Phil Knight.

Je voudrais remercier avant tout Monsieur Duriez pour son accompagnement, sa bienveillance et pour avoir accepté de m’encadrer dans ce travail malgré le changement du sujet initial. Votre présence m’a apporté beaucoup d’assurance. Merci aussi à Monsieur Morgenroth qui à travers ses cours m’a aidée dans ma réflexion sur le monde de l’entreprise, vos conseils et votre encadrement avec Monsieur Duriez ont été précieux pour ce travail.

Merci à Monsieur Deprez et à Monsieur Galand d’avoir accepté de prendre le temps pour faire partie du jury et de m’avoir initiée chacun, à travers les cours ou les discussions, à l’entrepreneuriat dans la santé. Vincent merci d’avoir contribué à ma meilleur connaissance de l’écosystème entrepreneurial parisien.

Merci à Alexandre et à Mario pour les innombrables discussions sur l’entrepreneuriat dans la santé. Merci Mario d’avoir mis en place le Programme Entrepreneurs en Santé et merci Alexandre de m’avoir invitée à m’y inscrire. C’était un plaisir de développer ma réflexion avec vous et grâce à vous. Sans mon inscription au Programme Entrepreneurs en Santé je n’aurais pas eu l’idée d’orienter ma thèse au sujet de l’entrepreneuriat.

Je remercie tous les professeurs et les maîtres de conférences qui ont contribué à ma formation. Je remercie particulièrement Mme Perroy, Mr. Sergheraert, Mr. Bochu et Mme Routier pour leur aide et intervention notamment pour mes papiers de séjour.

Je remercie Hortense et Clémence d’avoir été un pilier pour moi et notamment pendant les dernières années d’étude.

Merci à Campus France et au Crous de Lille pour la gestion de ma bourse. Je remercie notamment l’Agence pour l’Enseignement Français à l’Etranger qui m’a accordée la Bourse Excellence Major m’ayant permis de quitter mon Liban natal pour faire mes études supérieures en France. Sans cette bourse rien n’aurait été possible.

Je remercie la Fondation de Lille de m’avoir aidé et d’avoir été un soutien financier et moral pendant mes études.

Un grand merci à ma famille, leur patience, leur soutien (malgré la distance géographique) et leur amour inconditionnel.

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SOMMAIRE

INTRODUCTION: L'ENTREPRENEURIAT EN SANTE POUR RELANCER LA PERTE DE COMPETITIVITE DE L'ECONOMIE FRANÇAISE __________________________________ 11 PARTIE 1 : PRESENTATION DU CADRE ET DES DISPOSITIFS FAVORABLES A

L'ECLOSION DES STARTUPS EN FRANCE ET NOTAMMENT DANS LE SECTEUR DE LA SANTE __________________________________________________________________ 17

LA LOI ALLEGRE SUR L'INNOVATION ET LA RECHERCHE _____________________________________ 17 INSERM TRANSFERT : LA FILIALE DE VALORISATION DE RECHERCHE ISSUES DE L’INSERM ____________ 20 EXEMPLE D’UN INCUBATEUR PUBLIC DEDIE A LA SANTE _____________________________________ 21 CONCOURS I-LAB ________________________________________________________________ 23 PROGRAMME D’INVESTISSEMENTS D’AVENIR ____________________________________________ 25 BPIFRANCE ET FONDS DEDIES A LA SANTE_______________________________________________ 26 INSERM TRANSFERT INITIATIVE ______________________________________________________ 27 LE CREDIT IMPOT RECHERCHE ______________________________________________________ 28 STATUT JEUNE ENTREPRISE INNOVANTE _______________________________________________ 29 FRANCE BIOTECH ________________________________________________________________ 30 QU’ENTEND-T-ON PAR “START-UP QUI DEVELOPPE UN MEDICAMENT” ___________________________ 32

PARTIE 2 : FORCES ET FAIBLESSES DE L’ENTREPRENEURIAT DANS LA SANTE EN FRANCE : COMPRENDRE LES DIFFICULTES RENCONTREES PAR LES START-UPS QUI VOUDRAIENT DEVELOPPER UN MEDICAMENT _________________________________ 35

UN CADRE FAVORABLE MAIS QUI PEINE A FAIRE EMERGER DES LEADERS MONDIAUX: ZOOM SUR DEUX ENQUETES MENEES PAR FRANCE BIOTECH EN 2017 ET 2018 ________________________________ 35 DIFFICULTE DE FINANCEMENT APRES L’AMORÇAGE ________________________________________ 37 LE DEFICIT DES TALENTS ___________________________________________________________ 45 UN RESEAU D’ACTEURS QUI MANQUE DE COORDINATION ____________________________________ 50 LES QUESTIONS AUTOUR DU TRANSFERT DE TECHNOLOGIE __________________________________ 51 UNE REGLEMENTATION IMPOSANTE ET UNE PENURIE D’EXPERTISE _____________________________ 55 DES DIFFICULTES D’ACCES AU MARCHE ________________________________________________ 57 DE GRAVES CONSÉQUENCES MÉDICALES ET ÉCONOMIQUES _________________________________ 59 LA FRANCE COMPAREE A L’EUROPE ET AUX AUTRES PAYS DU MONDE __________________________ 60 COMPARATIF DE L’ECOSYSTEME DES BIOTECH EN EUROPE ET AUX ETATS-UNIS ___________________ 61

PARTIE 3 LA PANNE DE R&D DANS LES BIG PHARMA EST UNE BELLE OPPORTUNITE POUR L’EMERGENCE DES START-UPS VOULANT DEVELOPPER DES MEDICAMENTS 67

UN CONTEXTE DE PLUS EN PLUS HOSTILE AUX LABORATOIRES PHARMACEUTIQUES ET UNE R&D EN PANNE _____________________________________________________________________________ 67 DE NOUVEAUX MODELES DE R&D DANS LES LABORATOIRES PHARMACEUTIQUES, UNE OPPORTUNITE A SAISIR PAR LES START-UPS _________________________________________________________ 69

Collaborations et centres d’innovation _____________________________________________ 69 Fusions acquisitions ___________________________________________________________ 71 R&D virtuelle _________________________________________________________________ 71 LES FUSIONS-ACQUISITIONS DANS LE SECTEUR PHARMACEUTIQUE ET BIOTECH EN FRANCE __________ 74 DEUX EXEMPLES DE START-UPS FRANÇAISES QUI FONT L’ACTUALITE: THERACHON ET GENSIGHT ______ 77 Therachon ___________________________________________________________________ 77 GenSight ____________________________________________________________________ 79

CONCLUSION ____________________________________________________________ 81 GLOSSAIRE ______________________________________________________________ 85 LISTE DES FIGURES _______________________________________________________ 89 BIBLIOGRAPHIE __________________________________________________________ 91

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Introduction: L'entrepreneuriat en santé pour relancer la perte de

compétitivité de l'économie française

En 2012, dans son rapport « Pacte pour la compétitivité de l’industrie française » [1], Louis Gallois note que la baisse de la compétitivité de l’industrie française observée depuis une dizaine d’année s’accélérait avec une diminution du poids de l’industrie dans le PIB français. Le déficit croissant du commerce extérieur marquant ainsi les difficultés de la France à la fois vis-à-vis des meilleures industries européennes et face à la montée des pays émergents. La perte de compétitivité industrielle signe ainsi une perte de compétitivité globale de l’économie française. La raison est la structure sectorielle de la France et notamment la faible taille de son secteur manufacturier, qui a fortement décliné au cours des 20 dernières années. La France est plutôt compétitive dans des secteurs peu intensifs en recherche et développement (construction, luxe, agro-alimentaire) comme le précise le rapport Examen de l’OCDE des politiques de l’innovation pour la France en 2014 [2].

Selon un article paru dans La Tribune en janvier 2018 sur la compétitivité de la France et reprenant les conclusions d’une étude de l'institut COE-Rexecode (centre privé français de recherche en économie), la France perdait encore du terrain dans le marché à l'exportation [3]. Selon cette étude, aucun rattrapage des pertes des parts de marché accumulées par la France depuis le début des années 2000 n'est amorcé et le recul de la position française s'est même légèrement accentué. La désindustrialisation est l’un des facteurs qui explique cette perte de compétitivité. L’article se base sur des chiffres de la direction générale de l'entreprise, montrant que le poids de l'industrie dans l'économie française est passé de 16,5% à 12,5% du produit intérieur brut entre 2000 et 2016. Un autre élément observé est la dégradation en matière d’innovation.

Le rapport Gallois revient sur décrochage de l’industrie française, qui s’est amorcé dans les années 1970 et qui s’est accéléré au cours de la dernière décennie, notamment par rapport à l’Allemagne. L’emploi industriel (hors construction) s’est continuellement dégradé : il est passé de plus de 26 % de l’emploi salarié total en 1980

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à 12,6 %, en 2011, la France perdant ainsi plus de 2 millions d’emplois industriels en 30 ans. Cette situation s’explique par certains facteurs comme le poids de la fiscalité, le poids des professions réglementées, le « millefeuille » administratif [1].

D’autres faiblesses structurelles sur lesquelles nous reviendrons plus en détails ultérieurement sont également identifiées. La première difficulté est la mauvaise articulation entre la recherche publique et les universités d’une part et le monde de l’entreprise d’une autre part. La deuxième difficulté concerne les flux de financement jugés insuffisamment orientés vers le tissu industriel. Une autre difficulté est celle liée à la structure du tissu industriel français partagé entre d’une part, de grandes entreprises à vocation internationale qui réalisent une part croissante de leurs activités hors de France et d’autre part, de nombreuses PME. La France a une capacité de création d’entreprises appréciable, mais ces entreprises n’arrivent pas à grandir. En effet, les entreprises de taille intermédiaire (ETI) industrielles capables d’innover, de développer de nouveaux produits, et de les exporter, qui font la force du tissu industriel sont en nombre très insuffisant [1].

C’est dans ce contexte et dans l’espoir de donner un nouveau souffle à l’économie française que le 3 juin 1999 Claude Allègre, ministre de l'éducation nationale, de la recherche et de la technologie, présente à l'Assemblée nationale les grandes lignes du projet de loi en faveur de l'innovation et de la recherche. Il y voit un nouvel âge où l'innovation stimule de façon permanente la productivité et où elle est à la source d'une création ininterrompue de richesses et d'emplois. Il veut rapprocher la recherche publique française et les entreprises [4].

Du point de vue historique la loi Allègre a pour objectif de revenir sur la loi Le Pors qui empêchaient les chercheurs de participer à la création d’entreprise car cela pouvait créer un conflit d’intérêt [5]. Le projet de loi sur l'innovation et la recherche est alors présenté par Mr. Allègre comme un enjeu décisif pour le pays en affirmant qu’il permettrait l'accroissement de la capacité d'innovation et de création de richesses de la France par et grâce à la recherche publique [4].

Nous verrons ultérieurement que les partenariats de recherche public-privé constituent l’un des axes à améliorer en France et en Europe pour faire émerger des entreprises innovantes. Dans son discours devant l’Assemblée du 3 juin 1999, Monsieur Allègre a

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pris le soin de rassurer et de souligner que “l'ouverture de la recherche aux entreprises n'équivaut pas à un "pillage", mais au contraire à un enrichissement et à un renforcement de la recherche publique” et que “l'objectif du gouvernement n'était pas en effet de casser le service public pour le vendre aux entreprises, mais au contraire, pariant sur sa force et sur ses compétences, de le mettre en état de concourir efficacement au dynamisme de l'économie” [4].

Cette réticence du secteur public à collaborer avec le privé est d’autant plus marquée dans le domaine de la santé. Dans le Guide Pratique du porteur de projet innovant de l’APHP de 2014 [6], le professeur Baud, inventeur du Fomépizole (antidote utilisé dans la prise en charge d'intoxications par l’éthylèneglycol et le méthanol), et chef de service témoigne que “il y a encore 10 ans, l’idée même de valoriser choquait dans le milieu hospitalier. Commercialisation, exploitation, il n’y a pas si longtemps, prononcer ces mots tabous était impensable dans l’univers éthéré de la recherche publique. Seule la voie de la publication était suffisamment noble pour accueillir les résultats d’une étude clinique ou d’une nouvelle application thérapeutique. Les notions de mérite, de récompense, d’argent, – typiquement anglo-saxonnes – n’avaient aucune place auprès des grands esprits de l’Institution”. En parlant de l’Office du Transfert de Technologie & des Partenariats Industriels (OTT&PI) de l’APHP, le professeur Baud dit que “c’est une petite révolution que mène l’OTT&PI, en bousculant cet ordre établi. Elle a fait partie de ceux qui ont éveillé les chercheurs aux enjeux de la valorisation. Cela n’a l’air de rien aujourd’hui, car les mentalités ont progressivement évolué, mais il y a encore une dizaine d’années, ce sont des choses que l’on osait à peine évoquer”[6]. Cela fait écho à un témoignage recueilli en 2012 auprès de Carlo Incerti, Chief Medical Officer de Genzyme dans un rapport conjoint par EuropaBio et le cabinet Ernst&Young évaluant les biotechnologies en Europe en 2014, et où Monsieur Incerti parle d’une nécessité de dissiper la stigmatisation autour des entreprises du médicament remontant aux années 80 et qui véhicule une image d’entreprises voulant générer du profit au détriment d’un état de santé dégradé de patients alors qu’en réalité ces entreprises ont avant tout l’amélioration de l’état de santé comme raison d’être [8].

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Dans son rapport sur la compétitivité, Louis Gallois déplorait l’industrie française qui ne parvient pas, sauf exception, à monter en gamme. Parmi ces exceptions figure l’industrie pharmaceutique [1].

Dans l’édition 2018 du bilan économique du LEEM, le président du LEEM Patrick Errard identifie l’industrie pharmaceutique, en reprenant les termes du Conseil stratégique des industries de santé (CSIS) d’avril 2016, comme «un secteur stratégique par sa finalité au service de la santé de la population, mais aussi par son poids économique, sa contribution à l’emploi, à la croissance et à la balance commerciale». En 2017, le marché mondial du médicament était en croissance de 6% par rapport à 2016. Dans ce contexte, la France demeure le deuxième marché européen derrière l’Allemagne. Toutefois, elle voit sa part de marché reculer de 2,2 points en dix ans. Une étude QuintilesIMS, publiée en décembre 2016, confirme cette tendance : la France perdrait deux places à l’horizon 2021, se faisant dépasser par l’Italie et l’Angleterre [10]. Le LEEM insiste que la France possède tous les atouts pour exercer un véritable leadership européen dans l’industrie pharmaceutique : qualité des équipes de recherche fondamentale et appliquée, maillage hospitalier dense, système de santé permettant un accès large à l’innovation, tissu industriel couvrant la diversité des activités de recherche et de production. Ces atouts sont cependant contrariés par les réalités économiques du secteur [9].

Ainsi et au vu des éléments présentés il semble légitime de se demander quelle est la place occupée par les startups dans la santé actuellement en France.

Nous allons au cours de cet exposé tenter de comprendre quel est l’écosystème d’une startup en France qui souhaiterait développer un nouveau médicament. Dans un premier temps nous allons essayer de comprendre l’écosystème et les dispositifs en France incitant à l’entrepreneuriat et cela en portant une attention particulière au domaine du développement des médicaments. Nous allons ensuite élucider dans une deuxième partie les particularités de l’entrepreneuriat en France dans la santé en s’attardant sur les difficultés rencontrées par les startups pour développer un médicament. Nous allons également au cours de cette deuxième partie dresser un bref comparatif entre les écosystèmes en Europe et aux Etats-Unis. La troisième partie nous permettra de mettre en avant un contexte favorable aux startup voulant développer des médicaments et qui est en lien avec les difficultés rencontrées par les

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laboratoires pharmaceutiques à faire émerger des thérapies innovantes. Nous verrons en conclusion qu’en dépit des difficultés mises en avant lors de l’exposé, créer aujourd’hui une startup en France pour développer un nouveau médicament promet d’être une aventure certes risquée mais à fort potentiel.

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Partie 1 : Présentation du cadre et des dispositifs favorables à

l'éclosion des startups en France et notamment dans le secteur de la

santé

La loi Allègre sur l'innovation et la recherche

Dans son discours du 3 juin 1999 à l’Assemblée Nationale, Claude Allègre parlait d’une nouvelle économie où la recherche est appelée à jouer un rôle fondamental “Ne nous trompons pas, si le processus d'innovation a vocation à se diffuser dans l'ensemble de l'économie, c'est dans les résultats de la recherche qu'il puise sa source. C'est dans la recherche qu'il trouve ses racines” [4].

Il s’appuie notamment lors de son discours sur l’exemple du secteur pharmaceutique, où “plus de 85% des nouveaux médicaments qui sont découverts dans les laboratoires ; dans le secteur des biotechnologies, la plupart des sociétés ne doivent leur essor que grâce à une collaboration fructueuse avec la recherche publique” [4]. C’est ainsi que la loi Allègre s'organise autour de quatre volets, qui constituent un ensemble cohérent de dispositions en faveur de la création d'entreprises innovantes et qui visent, tous, à transformer la science et la technologie en croissance et en emplois :

· un volet avec 3 dispositifs sur les collaborations entre les personnels de la recherche et les entreprises ;

· un volet sur les relations entre les établissements de recherche et d'enseignement supérieur et les entreprises ;

· un volet sur l'instauration d'un cadre fiscal favorable pour les entreprises innovantes · un volet sur la création d'un cadre juridique adapté pour la création d'entreprises innovantes [11].

Nous allons nous attarder sur le premier et le deuxième volet de la loi sur l’innovation et la recherche de juillet 1999 en commençant par voir plus en détails les 3 dispositifs introduits par le premier volet de la loi Allègre et ayant permis d’après le discours du

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Premier Ministre Edouard Philippe en mai 2018, sur des mesures pour soutenir les entreprises innovantes, une “véritable révolution culturelle” [12].

Les dispositifs ci-dessous de la loi Allègre ont été détaillés par le rapport de février 2017 de Jean-Luc Beylat et Pierre Tambourin sur des “Propositions de modernisation de la loi Allègre et de simplification de l’intéressement” [13].

La création d’entreprise

La création d’une entreprise valorisant les travaux d’un chercheur a été facilitée par l’article 25-1 de la loi Allègre. L’agent souhaitant créer une entreprise valorisant ses propres travaux de recherche doit déposer, en lien avec son établissement, un dossier relatif à son projet de création auprès de la commission de déontologie de la fonction publique, qui émet un avis. Après cet avis et après l’autorisation par son autorité hiérarchique, l’agent peut créer son entreprise, pour une durée de deux ans, renouvelable deux fois. Les conditions à remplir sont très strictes et supposent une convergence d’intérêts entre l’agent et son établissement d’origine pour la valorisation de ses travaux. Le contrat de valorisation passé entre l’entreprise créée et l’employeur de l’agent est étudié par la commission de déontologie. Ce contrat doit être conclu au plus tard neuf mois après l’autorisation. Sinon, celle-ci devient caduque. L’agent cesse toute activité au titre du service public dont il relève, à l’exception éventuellement des activités de chargé d’enseignement vacataire pour l’enseignement supérieur. Au terme de l’autorisation, l’agent peut être réintégré dans son corps d’origine et a un an pour céder ses parts. S’il veut poursuivre son activité dans l’entreprise, il peut demander une disponibilité. Il peut également solliciter un concours scientifique (le second dispositif créé par la loi Allègre) qui est une sorte de consultance et garder alors jusqu’à 49 % du capital de l’entreprise qu’il a créée. Enfin, s’il s’agit d’une société anonyme, il peut demander à devenir membre du conseil d’administration ou de surveillance (20 % des parts). Il s’agit du troisième dispositif institué par la loi [13].

La participation à la création d’entreprise par le biais du concours scientifique

L’article 25-2 de la loi a institué le second dispositif du concours scientifique. Ce dispositif permet à l’agent de participer à la création d’une entreprise valorisant ses propres travaux de recherche par le biais du concours scientifique, une sorte de consultance. L’agent doit être autorisé par sa hiérarchie à effectuer un concours

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scientifique, après avis de la commission de déontologie sur le projet qu’il a présenté. Cette dernière a fixé dans sa jurisprudence à 20 % au plus la quotité de temps de travail consacrée à l’entreprise par l’agent, qui reste rémunéré à temps plein par son employeur public et doit être dans le « plein exercice » de son emploi public. Un chercheur en concours scientifique est lié par la convention de concours scientifique passée entre son employeur et l’entreprise, qui décrit les conditions dans lesquelles il apporte son concours scientifique à l’entreprise. Par ailleurs, un contrat de valorisation, distinct de cette convention, doit être conclu au plus tard 9 mois après l’autorisation par son employeur. Sinon, celle-ci devient caduque. L’agent peut percevoir un complément de rémunération brut annuel plafonné et participer à hauteur de 49 % au plus au capital de l’entreprise, ceci pour une durée de cinq ans renouvelable. A la fin du concours scientifique, l’agent a un an pour céder ses parts. S’il souhaite poursuivre une activité dans l’entreprise, à la fin du concours scientifique, il doit être placé en cessation définitive ou temporaire d’activité au titre du service public. L’agent peut également demander l’autorisation d’être membre du conseil d’administration ou de surveillance, si c’est une société anonyme et détenir jusqu’à 20 % des parts [13].

La participation au conseil d’administration ou de surveillance d’une société anonyme

Ce troisième dispositif a été créé par l’article 25-3 de la loi. L’agent participe pour 20 % au plus au capital (et 20 % des droits de vote) d’une société anonyme qui favorise la diffusion des résultats de la recherche publique, après avis de la commission de déontologie. Contrairement aux deux premiers dispositifs, il n’est pas nécessaire que ce soient les travaux du chercheur qui constituent l’objet de la diffusion des résultats de la recherche publique par l’entreprise. Il n’existe pas de contrat de valorisation, ni de lien juridique spécifique entre l’employeur de l’agent et la société anonyme. Le chercheur participe au conseil d’administration ou de surveillance. Il touche des jetons de présence et les revenus de sa participation au capital. Le montant annuel des rémunérations que le fonctionnaire peut percevoir d’une société anonyme est plafonné. Sa participation est incompatible avec le concours scientifique. En fin de mandat, l’agent a trois mois pour céder ses parts. Il peut toutefois poursuivre une activité dans l’entreprise, en étant placé en cessation définitive ou temporaire d’activité [13].

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Le deuxième volet de la loi Allègre est consacré aux relations entre les universités et organismes de recherche et les entreprises. Au terme de la loi, les universités et les organismes de recherche pourront créer des services d'activités industrielles et commerciales afin de gérer les contrats de recherche dans un cadre budgétaire plus souple et avec des règles contractuelles adaptées [11].

Inserm Transfert : la filiale de valorisation de recherche issues de l’Inserm

Une belle illustration de ce deuxième volet de la loi est Inserm Transfert. En 1980 Bayh-Dole Act, aux USA, ouvre la porte à la création de bureau de valorisation et TTO (Technology Transfert Office) en permettant aux universités américaines, et de façon générale à toute organisation non lucrative bénéficiant dans leur recherche de fonds publics, de breveter leurs découvertes et inventions [14]. La loi visait ainsi à favoriser le « transfert de technologie », c'est-à-dire l'application commerciale des découvertes issues de la recherche publique. La France suit deux ans plus tard avec la loi « d’orientation et de programmation pour la recherche et le développement technologique » : cette dernière pose les principes liés à la valorisation de la recherche comme étant un objectif au même niveau que l’acquisition des connaissances. En 1984, la loi sur l’enseignement supérieur vient renforcer la loi de 1982 puisqu’elle permet la création de service de valorisation au sein des universités. C’est à l’issue de la loi Allègre qui vient compléter le cadre juridique des lois de 1982 et 1984 en donnant la possibilité aux universités et aux chercheurs de créer une startup et de déposer des brevets, que l’Inserm décide de créer en 2000, Inserm Transfert [15] .

Inserm Transfert est une filiale privée de l’Inserm qui gère la valorisation et le transfert des connaissances issues des laboratoires de recherche de l’Inserm vers l’industrie. La société détecte et accompagne les innovations issues des travaux des équipes de recherche de l’Inserm en interface avec les acteurs industriels en santé.

L’accent est particulièrement mis sur les innovations de moyen long terme avec des temps de développement très longs comme les thérapeutiques biologiques ou encore les biomarqueurs. Ainsi et comme le précise son site web, Inserm Transfert détecte le plus tôt possible le potentiel de la recherche et met en place l’accompagnement permettant de valoriser et de protéger les premiers résultats. Elle pilote la maturation

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du projet de recherche depuis le dépôt de brevets jusqu’à la preuve de concept, tout en assumant une partie de l’investissement en soutien des chercheurs [15].

C’est ainsi que s’est construite une collaboration entre une équipe de recherche à l’Institut Pasteur de Lille et une société américaine de biotechnologie de phase clinique, Iliad.

L’équipe de Camille Locht, Directeur de Recherche Inserm et Directeur d’une unité Inserm localisée à l’Institut Pasteur de Lille a développé une souche atténuée de Bordetella Pertussis aux fins du développement d’un nouveau vecteur de vaccination efficace contre différents pathogènes, en particulier celui responsable de la coqueluche. Inserm-Transfert a ainsi concédé à la jeune société Américaine Iliad en 2014, spécialiste de la coqueluche, une licence d’exploitation exclusive et mondiale sur la technologie protégée par un large portefeuille de brevets couvrant plusieurs applications thérapeutiques et prophylactiques. Un accord de collaboration a par ailleurs été mis en place entre la société Iliad et Inserm-Transfert pour soutenir le développement d’un premier produit de vaccination dans le cadre d’un essai clinique dont l’Inserm est promoteur [16].

Aujourd’hui l’Inserm est le premier déposant académique concernant le secteur biomédical (Office Européen des Brevets), le quatrième déposant en Europe dans le secteur des biotechnologies et le premier déposant en Europe dans le secteur pharmaceutique [17].

Exemple d’un incubateur public dédié à la santé

Une autre avancée apportée par la loi Allègre est que les universités et les organismes de recherche pourront également constituer des incubateurs afin d'accueillir et d'accompagner le développement d'entreprises de haute technologie. De tels incubateurs apportent un soutien irremplaçable aux entreprises innovantes en mettant à disposition de ces entreprises, moyennant une rémunération, les équipements, les connaissances, le savoir-faire de la recherche publique. Leur mission première est de favoriser le transfert de technologies développées dans les laboratoires de recherche publique vers le monde socio-économique par la création d’entreprises innovantes. Ils ont été constitués au niveau régional, à l’initiative d’établissements d’enseignement supérieur ou d’organismes de recherche. Ainsi 21 incubateurs de la recherche

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publique sont soutenus aujourd’hui par le ministère de l’Enseignement Supérieur, de la Recherche et de l’Innovation. On en dénombre deux qui sont spécialisés dans la création d’entreprises dans le secteur de la santé : “Paris Biotech Santé” à Paris et “Bio Incubateur Eurasanté” à Lille. Entre 2000 et 2017, les incubateurs de la recherche publique ont accueilli plus de 4 500 projets d’entreprises innovantes qui ont abouti à la création de plus de 3 100 entreprises innovantes dont 41 % sont issues de la recherche publique, 39 % sont liées à la recherche par une collaboration avec un laboratoire public et 20 % sont des projets externes à la recherche publique. Les projets dans la santé représentaient 31% des projets incubés dans cette période, le premier secteur avant la santé étant les technologies de l’informatique et de la communication [18]. D’une manière plus concrète les incubateurs de la recherche publique s’adressent aux porteurs d’un projet de création d’entreprise à partir de résultats de la recherche publique et les accompagnent dans la création de l’entreprise. Et cela en assurant les points suivants:

-L’accès privilégié aux laboratoires de la recherche publique ;

-Un soutien dans différents domaines tels que le management de projet, stratégie, création d’entreprise, propriété industrielle, aspects financiers et comptables, etc. -Un coaching personnalisé par une équipe expérimentée et pluridisciplinaire qui prend en compte les spécificités et les problématiques propres à la création d’entreprise issue du transfert des résultats de la recherche publique;

-Une aide à la constitution du business plan et à la détermination du business model par le bais d’un suivi régulier des phases critiques de la création d’entreprise à partir de l’établissement du premier business plan jusqu’à, pour certains, la première levée de fonds ou la commercialisation des premiers produits ;

-Le financement de prestations externes (études de faisabilité juridique, économique et financière) et de formations individuelles ou collectives par des experts externes, généralement sur le principe d’une avance remboursable en cas de succès ;

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-La formation du futur dirigeant et une aide à la constitution d’une équipe adaptée et complémentaire : identification des besoins en ressources humaines, analyse des compétences et des profils complémentaires pour construire une équipe gagnante ; -Une aide à la recherche de financements et un accès privilégié à des investisseurs et à des industriels ;

-Une préparation à la levée de fonds ;

-La possibilité d’un hébergement ou la mise à disposition de locaux et d’équipements propice à la rencontre et à l’échange avec d’autres porteurs de projets - opportunité d’intégrer une communauté d’entrepreneurs.

Les porteurs de projet sont accompagnés en moyenne pendant 24 mois, jusqu’à la création de leur entreprise et parfois pendant les premiers mois de l’existence de celle-ci [18].

C’est dans ce cadre que a été mis en place Paris Biotech Santé en 2000. Fondé par l’Université Paris Descartes, l’ESSEC, l’Ecole Centrale Paris et l’INSERM, Paris Biotech Santé est un incubateur d’entreprises spécialisées dans le développement de médicaments, de dispositifs médicaux et de services innovants au bénéfice des patients. Paris Biotech Santé sélectionne et accompagne tous les ans la création et le développement de dix nouveaux projets d’entreprises environ. La mise à disposition de locaux au sein de l’Université Paris Descartes est possible pour tout projet au cours des deux années d’incubation (1 200 m2 de laboratoires et bureaux). Aujourd’hui Paris Biotech Santé est financée par le Ministère de la Recherche, la Ville de Paris et la Région Ile de France. Par ailleurs, depuis 2007, Paris Biotech Santé anime la Pépinière Paris Santé Cochin, première pépinière de 3 500 m2 dédiée au développement des entreprises en santé humaine et implantée au sein de hôpital Cochin [19].

Concours i-Lab

D’après le rapport de 2013 “Innovation un enjeu majeur pour la France, dynamiser la croissance des entreprises innovantes” de Jean-Luc Beylat et Pierre Tambourin, la loi Allègre a marqué en France une prise de conscience de l’importance du transfert, et de son rôle par la création d’entreprise. Elle a permis de mettre en place tout un

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écosystème dédié à la création d’entreprises issues de la recherche publique, que ce soit avec les incubateurs ou même encore le Concours National de Création d’Entreprises de Technologies Innovantes (Concours-iLab) qui est crucial non notamment par son rôle en matière d’amorçage [20] .

Le concours i-lab assure un rôle de détection de projets de création d'entreprises innovantes et constitue le premier dispositif d'amorçage en France, avec un montant d’aide distribué par projet qui peut s’élever à 600 000 euros [21]. “Il concerne toutes les start-ups dans tous les domaines d'activité imaginables, l'idée est de les aider à franchir des étapes clés par une subvention” précisait en 2018 un membre du Jury 2018 au site Les Innoprenneurs [22].

Pour l’édition 2019, la pharmacie et les biotechnologies représentent un quart des lauréats, devant le numérique et les technologies logicielles (24%) et les technologies médicales (20%). Au total, les projets relevant de la santé et du bien-être sont majoritaires parmi les lauréats (50,7%) [23]. Selon une des accompagnatrices de projets de l’incubateur Tech Care Paris, ces chiffres pourraient révéler certes un engouement pour l’entrepreneuriat dans la santé, mais aussi un manque de moyens financiers dans ce secteur [24].

Depuis 20 ans, le concours i-lab a permis la création de plus de 2 000 entreprises, plus de 50 % de ces dernières sont issues de la recherche publique. Aujourd’hui 70 % des entreprises ayant bénéficié du concours i-Lab sont toujours en activité et certaines sont devenues des références dans leur domaine d’activité. Depuis sa création, i-lab a mobilisé 450 millions d’euros et récompensés plus de 3 400 lauréats pour 22 500 candidatures selon les chiffres du CNRS [25].

Un des lauréats de 2019 est la start-up Honing Biosciences qui veut investir dans l'immunothérapie cellulaire.

En septembre 2019 l’Institut Curie annonce le lancement de la société de biotechnologies Honing Biosciences, une plateforme technologique qui développe des solutions pour optimiser l’efficacité et la sécurité des thérapies cellulaires. Il s’agit de la première société dans laquelle l’Institut Curie investit depuis la mise en place de sa nouvelle politique de transfert de technologies en 2017 et la création d’un pôle dédié

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pour accompagner la création de startups issues des travaux de ses équipes. “Portée par deux chercheurs emblématiques de l’Institut Curie, Honing Biosciences présente une technologie exclusive qui intéressera des partenaires dans le secteur de la thérapie cellulaire, un marché extrêmement dynamique et en croissance depuis plusieurs années. C’est un exemple emblématique de travaux de recherche fondamentaux qui vont pouvoir bénéficier à terme aux patients” précise en 2018 Amaury Martin à la tête de la Direction de la Valorisation et des Partenariats Industriels de l'Institut Curie et de l'Institut Carnot Curie-Cancer [26].

Honing Biosciences s'appuie sur des technologies qui permettent un contrôle précis des fonctions cellulaires auxquels la thérapie cellulaire fait appel, apportant une réponse aux limitations actuelles de la thérapie. « Notre technologie moléculaire

Transport control in therapeutics permet de contrôler la distribution dynamique des

protéines dans les cellules-médicaments. Nous pouvons ainsi réguler l'expression des protéines à la surface cellulaire ou la sécrétion d'enzymes, de cytokines, d'anticorps, en adaptant la délivrance de protéines thérapeutiques aux évolutions cliniques », précise Franck Perez, co-fondateur d’Honing Biosciences et Directeur de recherche CNRS à l’Institut Curie [26].

Programme d’Investissements d’Avenir

La politique d’innovation en France a mis un accent fort sur l’entrepreneuriat à la fin des années 1990. Elle était jusque-là principalement axée sur la recherche en matière de défense et les grands programmes civils (espace, télécoms, etc.) et bénéficiait essentiellement aux grandes entreprises. C’est ainsi que sont arrivés plusieurs dispositifs témoignant d’une ambition pour l’innovation et d’une volonté politique pour libérer la création d’entreprise issue de la recherche publique.

En 2005/2006 nous assistons à la création de nombreux dispositifs, dont OSEO Innovation devenu aujourd’hui Bpifrance, les instituts Carnot, les pôles de compétitivité. En 2010 le Programme d’Investissements d’Avenir voit le jour, avec notamment la mise en place des SATT (les sociétés d’accélération des transferts de technologie), organismes de portée régionale ou thématique et à but lucratif chargés de valoriser la propriété intellectuelle pour le compte des universités et développer leurs résultats et ceux des organismes publics de recherche associés vers un degré

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de maturation plus élevé, et en faciliter le transfert vers l’industrie [2]. Doté de 57 milliards d’euros, le Programme d’Investissements d’Avenir (PIA), piloté par le Secrétariat général pour l’investissement, a été initié pour financer des investissements innovants et prometteurs. Il intervient dans 6 secteurs stratégiques prioritaires, générateurs de croissance et d’emplois dont l’enseignement supérieur, la recherche et la formation, la valorisation de la recherche et le transfert au monde économique, la santé et les biotechnologies. Un second programme doté de 12 milliards d’euros a été engagé en 2013, suivi par un troisième en 2017, doté de 10 milliards d’euros [27].

Bpifrance et fonds dédiés à la santé

Bpifrance est le principal opérateur des financements du Programme d'Investissements d'Avenir pour les startups, PME et ETI françaises.

Créée fin 2012 sur le modèle de la banque publique allemande KFW, pourvoyeuse de fonds, Bpifrance est la banque publique d’investissement qui naît de la fusion de trois structures de financement préexistantes: Oseo, Caisse des dépôts Entreprises et le Fonds Stratégique d'Investissement. Son objectif est simple : soutenir les startups, PME et ETI pour les aider à croître [28].

Bpifrance intervient en partenariat avec les acteurs privés pour proposer des solutions en termes d’aide aux entreprises dans leurs premiers besoins d'investissement : amorçage, garantie, innovation, soutien de la croissance, renforcement des entreprises dans leur développement et leur internationalisation [29].

Parmi les 8 fonds de Bpifrance permettant un investissement direct dans le capital des entreprises, 2 sont spécifiquement dédiés à la santé: Fonds Biothérapies Innovantes et Maladies Rares et Fonds Accélération Biotech Santé, ce dernier vise notamment à accélérer le développement de projets des instituts hospitalo-universitaires sur lesquels on reviendra ultérieurement.

Créé en 2013, le Fonds Biothérapies Innovantes et Maladies Rares a été doté de 50 millions d’euros par l’AFM-Téléthon (une association de malades et de parents de malades engagés dans le combat contre la maladie, acteur majeur de la recherche biomédicale pour les maladies rares en France et dans le monde) et le Fonds National

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d’Amorçage (voir ci-dessous). Il a pour objectif d’investir en minoritaire au capital de sociétés nouvelles dont l’objet est de favoriser les projets thérapeutiques visant à offrir aux personnes atteintes de maladies rares l’accès à des traitements innovants ou de faire émerger des traitements pour des pathologies fréquentes à partir des innovations thérapeutiques développées pour ces maladies rares. Six ans après son lancement, le fonds a financé cinq entreprises à un stade amont (dont GenSight qu’on reverra ultérieurement), neuf essais cliniques, un produit ayant obtenu l’AMM (Cuprior dans la Maladie de Wilson) et deux introductions en Bourse (dont GenSight). Les entreprises du portefeuille couvrent les domaines thérapeutiques suivants : les myopathies, l’ophtalmologie, la maladie de Wilson, les maladies neurodégénératives et les maladies inflammatoires et auto-immunes [30].

Un autre type de fonds géré par Bpifrance dans le cadre Programme d’Investissements d’Avenir permet de souscrire dans les fonds d'investissement qui investissent dans les entreprises. Il s’agit notamment du Fonds National d’Amorçage ayant permis à Bprifrance de soutenir de nombreux fonds comme par exemple le Fonds Biothérapies Innovantes et Maladies Rares mais aussi Inserm Transfert Initiative [30].

Inserm Transfert Initiative

En 2005, l’Inserm a donné à l’Inserm Transfert, la responsabilité d'établir un nouveau fonds dans le but de créer un écosystème complet autour des institutions de recherches académiques et d’adresser le besoin en financement des startups du secteur de la santé. Ainsi avec Inserm Transfert, 3 fonds d'investissement - Bpifrance, Sofinnova Partners et Ventech (filiale de Natixis PE) - ont participé à la création d'Inserm Transfert Initiative. En 2011, Inserm Transfert Initiative a levé €35.5 millions d’euros avec la participation d'Inserm Transfert, de Bpifrance (via le « Fonds National d'Amorçage ») et de 10 laboratoires pharmaceutiques, faisant d’Inserm Transfert Initiative l’un des plus grands fonds d'amorçage français en science de la vie [31]. Parmi les entreprises dans le portefeuille de Inserm Transfert Initiative se trouve Therachon une startup rachetée par Pfizer en mai 2019 pour 340 millions de dollars et issue des travaux de recherches de l’Inserm et sur laquelle nous reviendrons plus en détails dans la partie 3.

28 Le Crédit Impôt Recherche

Un autre dispositif accompagnant la croissance des startups françaises est le Crédit Impôt Recherche (CIR). Le CIR est une réduction de l’impôt assis sur la dépense en R&D de l’entreprise. L’objectif pour l'Etat est de réduire le coût de la R&D afin d’inciter l’entreprise bénéficiaire à en faire plus. Le CIR est introduit dans la fiscalité française en 1983. Il est alors de type incrémental : la réduction d’impôt est proportionnelle à l’augmentation des dépenses de R&D de l’entreprise par rapport à une période de référence (l’année précédente ou une moyenne des deux années précédentes). Ce système est modifié à partir de 2004, avec l’introduction d’une composante de volume (le crédit d’impôt est proportionnel au montant des dépenses) aux côtés de la composante incrémentale, laquelle devient de moins en moins importante au cours du temps. L’argument premier de ce changement est la simplification : le système incrémental induit des complications de calcul particulières, qui en réduisent la lisibilité et imposent aux PME de faire appel à des prestataires spécialisés et coûteux pour « optimiser » leur déclaration fiscale. De plus, un crédit incrémental est peu incitatif pour les entreprises dont les dépenses de R&D sont stables dans le temps, faisant suite par exemple à une forte augmentation antérieure. En 2006, le taux de la partie en volume augmente, mais avec le plafond de 16 millions EUR, il reste peu attractif pour les grandes entreprises. En 2008, le CIR passe totalement en volume et le plafond est abrogé, remplacé par un taux réduit au-delà d’un certain seuil. Le renforcement de 2008 aboutit au système encore pour l’essentiel en place aujourd’hui [32] [33].

Selon ce système, les entreprises ont droit à un crédit d’impôt égal à 30 % de leurs dépenses éligibles de R&D jusqu’à un montant annuel de dépenses de 100 millions EUR, et de 5 % au-delà.

Suite à une enquête menée par France Biotech en 2018 auprès de 217 startups en santé, 93% des entreprises interrogées bénéficient du CIR [33]. Pour France Biotech

le CIR est un dispositif fiscal très avantageux, largement utilisé par les entreprises de la healthtech et qui est devenu incontournable pour ces startups. En 2017, sur la

base de 202 sociétés sondées par France Biotech, près de la moitié d’entre elles avait obtenu entre 100 000 € et 1 million € de remboursement grâce au Crédit d’Impôt Recherche et 16% des entreprises a obtenu plus d’1 million € de remboursement démontrant ainsi les investissements conséquents en R&D des entreprises et

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l’importance du dispositif du CIR pour les entreprises de la healthtech [32]. Cependant France Biotech rapporte que les délais de remboursement du CIR demeurent l’une des principales préoccupations des entrepreneurs ainsi que la lourdeur administrative du dispositif. Ainsi et malgré les réformes apportées pour simplifier le dispositif, il semble que le coût de gestion soit encore élevé pour les entreprises. Cela se voit au fait qu’il demeure sur le marché, selon l’OCDE, un ensemble de conseils spécialisés dans l’assistance aux PME pour le CIR et que ces conseils semblent prendre une commission significative du crédit obtenu [2].

Statut Jeune Entreprise Innovante

Un autre dispositif jugé indispensable par les entrepreneurs est le statut de la Jeune Entreprise Innovante (JEI) qui a été créé en 2004. Cinq principales conditions sont nécessaires pour obtenir ce statut : être une PME avec moins de 250 personnes et un chiffre d'affaires inférieur à 50 millions EUR ; avoir moins de huit ans ; avoir un volume de dépenses de recherche d’au moins 15 % des charges fiscalement déductibles ; être indépendante c’est à dire le capital doit être détenu au moins pour 50 % par des personnes physiques ou indirectement par une PME détenue elle-même à 50 % par des personnes physiques (hors participation de fonds d’investissements) ; être réellement nouvelle c’est à dire ne pas avoir été créée dans le cadre d'une concentration, d'une restructuration, d'une extension d'activité préexistante ou de la reprise d'une activité. Ce statut apporte une exemption des charges sociales sur tous les salariés impliqués dans la recherche, une exonération de l’impôt sur les sociétés pendant les 3 premières années, une réduction de 50 % les 2 années suivantes (jusqu’à un plafond de 200 000 sur 3 ans) et une exemption des taxes immobilières pendant 8 ans. A partir du 1er janvier 2012, l'exonération d'impôt sur les sociétés est désormais de 100 % la première année seulement et de 50 % la seconde [2].

Dans une enquête menée par France Biotech en 2017 auprès de 337 startups en santé, seuls 53% des répondants étaient éligibles au statut de la JEI en 2017. Le critère d’âge est limitant pour les entreprises du secteur et était la principale raison d’une non-éligibilité. En effet, 83% des sociétés qui n’ont pas pu bénéficier de ce statut en 2017 avaient plus de 8 ans [32]. En effet les cycles de développement des médicament étant longs, France Biotech préconise la création d’un statut de « JEI Plus » qui serait conditionné à la réalisation de dépenses de R&D représentant 25% des

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dépenses totales (versus 15% dans le statut actuel). Pour ces entreprises, la durée du statut serait allongée à 15 ans avec une sortie progressive à partir de la 12ème année suivant la création. L’exonération serait appliquée à 100% jusqu’à la fin de la 12ème année puis de façon dégressive à 75%, 50% et 30% les 3 années suivantes [32]. Dans son Examen des politiques de l’innovation en France mené en 2014, l’OCDE précise que si le CIR et le dispositif JEI sont bien des facteurs de création et de survie de ces entreprises, ils pourraient néanmoins contribuer à inhiber leur croissance. L’OCDE explique ainsi que l’entreprise qui croît va en effet voir les aides dont elle bénéficie se réduire assez rapidement, ce qui n’incite pas les entrepreneurs à s’engager dans cette voie. Il serait ainsi raisonnable de penser que des entreprises qui vivent essentiellement des aides, et cela sur un grand nombre d’années, n’ont pas de grandes capacités de croissance, et il serait alors approprié de réorienter les aides sur les entreprises à plus grand potentiel. Le dispositif des JEI est limité à huit ans, mais le CIR n’a aucune limite temporelle. Le caractère non discriminant du CIR, qui facilite la survie d’entreprises sans potentiel de croissance, peut donc avoir des effets négatifs du point de vue de l’encouragement à la croissance des JEI conclue l’OCDE dans son examen des politiques de l’innovation en France 2014 [2].

France Biotech

La mise en place du statut de Jeune Entreprise Innovante (JEI) en 2004 a été notamment soutenue par France Biotech. Créée en 1997, France Biotech est une association indépendante qui fédère les entrepreneurs de la healthtech et leurs partenaires (industriels, investisseurs, instituts de recherche). Cette association qui compte près de 200 membres (entreprises innovantes de la santé et partenaires experts), a pour mission première d'améliorer l’environnement fiscal, juridique, réglementaire et managérial des entreprises afin que le secteur healthtech soit reconnu comme une industrie de pointe prioritaire [36]. France Biotech a en effet vocation à contribuer à hisser l’industrie française des technologies innovantes de la santé au rang de leader mondial, rapporte en janvier 2019 le site DeviceMed [34]. C’est ainsi qu’en 2010 France Biotech demande au Parlement l’abandon immédiat du projet de loi au Projet de Loi de Finances 2011 qui allait faire signer la fin du statut Jeune Entreprise Innovante et propose un amendement pour prolonger la durée de la JEI de

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8 à 12 ans, avec une diminution progressive des exonérations au cours des 12 années [35].

France Biotech endosse ainsi le rôle d’animateur de l’écosystème de l’entrepreneuriat en santé en France notamment via l’organisation de conférences pour répondre aux problèmatiques des entrepreneurs, partage d’expériences ou de grandes manifestations offrant aux start-up de la visibilité et des opportunités industrielles ou financières. Comme le précise la plaquette de présentation de France Biotech, celle-ci se dote aussi de la mission de réaliser des travaux d’analyses et de prospective sur des thèmes en lien avec l’entreprenariat et l’innovation santé. Enfin France Biotech a su devenir un interlocuteur de poids vis-à-vis des pouvoirs publics et qui porte la voix de ses membres et participe au débat public sur les thématiques de financement, fiscalité, amélioration du cadre réglementaire [36].

Ainsi, en 2018 France Bioetch publie avec l’appui du cabinet Ernst & Young, de Bpifrance et d’Euronext, la seizième édition du “Panorama France Health Tech” dans lequel la présidente de l’association décrit l’écosystème français de healthtech comme “bouillonnant et multitechnologique” et “où de multiples sciences s’imbriquent pour donner naissance à une médecine plus efficace, plus préventive et centrée sur le patient” [33].

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Figure 1 : Nombre de startups biotechs/medtechs par million d’habitants en Allemagne, France, USA, UK. Source: La French Health Tech - Faire de la France un leader mondial de la santé, novembre 2017, France Biotech, Boston Consulting Group [32] Qu’entend-t-on par “startup qui développe un médicament”

Le développement d’un médicament peut faire intervenir différents acteurs à différentes étapes du cycle de développement. Le cheminement classique d’une start-up qui se lance dans le développement de médicament, décrit dans le schéma ci-dessous pris du rapport “Access to finance and barriers to growth in the innovative biopharmaceuticals sector, May 2015, Charles River Associates for EFPIA” [37], commence par une recherche émanant des laboratoires publics ou académiques financés principalement par des fonds publics. La validation du concept mène ainsi à la création d’une startup qui se lancera alors dans une démarche de recherche de financements privés qui vont l’aider à affiner dans un premier temps les recherches et à réaliser le développement clinique jusqu’à croître pour éventuellement évoluer vers une entreprise de petite taille ou de taille intermédiaire qui commercialisera le produit si elle n’est pas remarquée et rachetée par un laboratoire pharmaceutique avant.

Figure 2 : Taille des entreprises impliquées dans le cycle de développement d’un médicament. Source: Access to finance and barriers to growth in the innovative biopharmaceuticals sector, May 2015, Charles River Associates for EFPIA [37]

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Pour référence, ci-dessous la classification des tailles des entreprises telle que définie par la Commission Européenne.

Figure 3 : Classification des tailles des entreprises telle que définie par la Commission Européenne. Source: Access to finance and barriers to growth in the innovative biopharmaceuticals sector, May 2015, Charles River Associates for EFPIA [37]

Après avoir présenté les dispositifs et les acteurs de l’écosystème qui s’offrent à une startup en France ayant pour projet de développer un médicament, nous allons nous attarder sur les particularités de cet écosystème et les difficultés qui en découlent.

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Partie 2 : Forces et faiblesses de l’entrepreneuriat dans la santé en

France : comprendre les difficultés rencontrées par les startups qui

voudraient développer un médicament

Un cadre favorable mais qui peine à faire émerger des leaders mondiaux: zoom sur deux enquêtes menées par France Biotech en 2017 et 2018

Selon le rapport “La French Health Tech-Faire de la France un leader mondial de la santé” publié par France Biotech en 2017, la France dispose aujourd’hui d’une exceptionnelle dynamique en matière de healthtech avec plus de 600 entreprises bien positionnées sur le créneau de l’innovation santé. “Les 20 premières d’entre elles développent des produits prometteurs qui pourraient concerner à terme 11 millions de patients en France et 250 millions dans le monde.” Par sa vitalité, la healthtech française pourrait générer un chiffre d’affaires annuel de 40 milliards d’euros et 130 000 emplois supplémentaires d’ici à 2030, dynamisant la croissance et l’emploi français selon ce même rapport. En effet la France possède de nombreux atouts. Elle bénéficie notamment d’un système sanitaire parmi les meilleurs au monde et d’hôpitaux publics ouverts à l’innovation. Avec une intégration de la recherche, de l’enseignement et des soins au sein des CHU, la France dispose d’un maillage national de qualité [32].

Une belle illustration de cette ouverture des systèmes sanitaires et des hôpitaux à l’innovation est l’exemple de Orphacol le premier médicament directement issu de la recherche académique de l’Assistance publique-Hôpitaux de Paris. Au début des années 1990, le professeur Emmanuel Jacquemin, du service d’Hépatologie et de transplantation hépatique pédiatriques de l’Hôpital du Kremlin-Bicêtre (Paris Sud) démontre que l’administration orale quotidienne d’acide cholique permet de traiter de jeunes patients atteints de deux pathologies métaboliques héréditaires extrêmement rares et graves, caractérisées par un déficit de deux enzymes dont l’absence ou la mutation entraîne une accumulation de métabolites toxiques dans le foie, qui évolue d’abord vers une cholestase puis vers une insuffisance hépatique progressive irréversible et presque toujours létale en l’absence de traitement. Le seul traitement jusqu’ici était la greffe de foie. Les premiers résultats de ce qui deviendra Orphacol étaient si spectaculaires que pour faire face à la demande croissante pour le nouveau médicament, l’hôpital Bicêtre se tourna vers l’AP-HP pour redémarrer la production. En 2002, le produit obtient le statut de médicament orphelin. Un accord de licence

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exclusive est signé en 2007 avec le laboratoire CTRS (Cell Therapies Research & Services), qui assura ainsi le développement industriel et déposa une demande d’AMM européenne pour la préparation d’acide cholique sous l’appellation Orphacol obtenue en 2013 [38] .

Autre point fort du pays, les nombreux dispositifs publics de financement des entreprises innovantes. Avec le Crédit Impôt Recherche, les participations de la Bpifrance, les avantages du statut Jeune Entreprise Innovante et les investissements des différents Programme d’Investissements d’Avenir, la France est le pays qui bénéficie le plus d’aides à l’amorçage des entreprises innovantes.

Cependant, malgré un cadre favorable à l’éclosion de nombreuses startups, le rapport note que la transformation de ces startups en leaders internationaux est entravée par plusieurs freins .

Le rapport Montaigne de mars 2018 “Innovation en Santé: soignons nos talents” rapporte qu’en interrogeant différents acteurs de l’innovation en santé (cherheurs, professionnels de santé, grands groupes industriels, startups, financeurs), il était clairement apparu que la France était de moins en moins perçue comme une terre d’innovation en santé malgré la qualité de sa recherche et la force de son système de santé [39].

En effet selon France Biotech, la France a su créer une dynamique entrepreneuriale au cours des dernières années. Néanmoins, plusieurs spécificités du domaine de la santé justifient le besoin pour la healthtech d’un environnement spécifique et différent de celui des autres domaines. L’analyse de ces spécificités est essentielle pour comprendre pourquoi la dynamique French Tech ne suffit pas à tirer la healthtech. C’est ainsi que France Biotech mène une enquête en 2018 avec le soutien du cabinet Ernst & Young, de Bpifrance et d’Euronext, auprès de 365 startups dans le domaine de la santé et dont 50% étaient des biotech [33].

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Figure 4: Typologie des entreprises ayant participé à l’enquête de France Biotech en 2018. Source : Panorama French Health Tech, 2018, France Biotech, EY, Euronext, Bpifrance [33]

Le tableau ci-dessous issu de cette même enquête révèle 2 constats: ● Des sociétés plus matures mais qui peinent à croître

● Des sociétés qui s’internationalisent et s’orientent de plus en plus vers des partenariats industriels

Difficulté de financement après l’amorçage

En 2017, France Biotech rapporte que lorsque les entrepreneurs en santé sont interrogés sur leurs difficultés et préoccupations, ils répondaient que le financement arrivait en premier, suivi par la réussite du développement clinique et les contraintes administratives et réglementaires [32].