© Jackie Mercier, 2020
Effet de la médication psychostimulante sur l'éveil et les
fonctions cognitives suivant un traumatisme
crâniocérébral modéré à sévère
Thèse
Jackie Mercier
Doctorat en psychologie - recherche et intervention
Philosophiæ doctor (Ph. D.)
ii
Résumé de la thèse
Au Canada et au Québec, des dizaines de milliers d’individus sont touchés chaque année par les séquelles consécutives à un traumatisme craniocérébral (TCC) (Brain Injury Canada, 2018). Des déficits de l’attention, de la mémoire épisodique, de la mémoire de travail et des fonctions exécutives sont fréquemment observés et persistants chez cette population. Le but de cette recherche effectuée à double insu était de venir étudier si l’administration d’une médication psychostimulante en phase précoce, en l’occurrence l’Amantadine ou le Méthylphénidate, pouvait réduire la durée de l’amnésie post-traumatique (APT) chez les participants en comparaison à l’évolution naturelle suivant le TCC (groupe placebo). L’étude visait également à documenter si la continuité de cette médication pouvait possiblement avoir un impact sur l’amélioration des différentes fonctions cognitives en phase de réadaptation. Enfin, il était également visé de documenter les effets potentiels de la médication psychostimulante sur les habitudes de vie et la qualité de vie de l’individu. Initialement, une étude randomisée contrôlée à double-insu était privilégié pour la présente étude. Or, des difficultés de recrutement majeures ont mené à une révision des analyses prévues, résultant en la présentation d’études de cas multiples. En phase précoce, l’analyse de l’évolution des participants ne permet pas de soutenir un impact clair de la médication psychostimulante sur les mesures d’éveil. Un effet de l’âge est cependant observé, où les jeunes participants (£ 40 ans) présentent une durée d’APT plus courte que les participants plus âgés (> 40 ans). En phase de réadaptation, l’utilisation d’une médication psychostimulante ne permet pas d’observer une amélioration plus rapide ou marquée des fonctions cognitives. La majorité des participants, tous groupes confondus, présentent toujours des déficits cognitifs cliniquement significatifs au dernier temps de mesure de l’étude (T4 ; huit semaines post-APT). La présence d’une surcharge cognitive et affective associée à la survenue du TCC apparaît également nuire à la récupération fonctionnelle optimale des participants. Ainsi, la présente étude confirme l’hétérogénéité interindividuelle des séquelles suivant un TCC. Considérant la faisabilité limitée d’un traitement psychostimulant auprès de cette population et l’impact mitigé de ces molécules sur l’évolution des participants, des traitements alternatifs devraient être envisagés afin de cibler les difficultés cognitives, psychologiques et sociales répertoriées et persistantes suivant le TCC.
iii
Thesis Abstract
In Canada and Quebec, thousands of individuals are affected each year by cognitive sequelae resulting from traumatic brain injury (TBI) (Brain Injury Canada, 2018). Deficits of attention, episodic memory, working memory and executive functions are frequently observed and persistent in this population. The purpose of this double-blind study was to investigate if whether the use of psychostimulant medication, i.e. Amantadine or Methylphenidate, could reduce the duration of post-traumatic amnesia (PTA) in participants compared to the natural awakening evolution following TBI (placebo group). The study also aimed to document whether the continuity of this medication could improve cognitive recovery during the rehabilitation phase. Finally, it was also intended to document the potential impact of psychostimulant drugs on life habits and quality of life following TBI. Initially, a double-blind placebo controlled protocol was favored for this study. However, major recruitment difficulties led to present the results as multiple case studies. In the early phase, analysis of participants awakening trajectory do not support a clear impact of the medication on PTA duration. However, an effect of age is observed, where younger participants (£ 40 years old) recover faster from their PTA than older participants (> 40 years old). In the rehabilitation phase, no clear impact of psychostimulant drugs on cognitive recovery is observed. The majority of participants, regardless of allocation groups, still show clinically significant cognitive deficits at the end of the study (eight weeks post-APT). Moreover, cognitive and affective overload associated with TBI appears to hinder optimal functional recovery. Thus, the present study confirms the interindividual heterogeneity of sequelae following TBI. Considering the limited feasibility of a psychostimulant treatment with this vulnerable population and the mixed impacts of these drugs on awakening and cognitive recovery, alternative treatments should be considered in order to address the cognitive, psychological and social difficulties that could be persistent following TBI.
iv
Table des matières
Résumé de la thèse ... iiThesis Abstract ... iii
Table des matières ... iv
Liste des tableaux ... vii
Liste des figures ... viii
Liste des abréviations ... ix
Remerciements ... x
Avant-propos ... xiii
Introduction générale ... 1
Étiologie et facteurs de risque du traumatisme craniocérébral ... 3
Âge. ... 3
Sexe. ... 3
Causes généralement associées au TCC. ... 4
Sévérité d’un traumatisme craniocérébral ... 4
Conséquences neurophysiologiques d’un traumatisme craniocérébral ... 5
Localisation des lésions traumatiques ... 6
Déficits cognitifs liés au traumatisme craniocérébral ... 7
Amnésie post-traumatique (APT). ... 7
Fonctions attentionnelles. ... 8
Les fonctions exécutives. ... 9
La mémoire de travail. ... 10
La mémoire épisodique. ... 11
Troubles comportementaux et sociaux ... 12
Impacts des déficits sur les habitudes de vie et la qualité de vie ... 12
Description de la pharmacopée utilisée chez la population TCC ... 13
Pharmacopée générale. ... 13
Effets de l’Amantadine sur les fonctions cognitives chez les TCC. ... 15
Effets du Méthylphénidate sur les fonctions cognitives chez les TCC. ... 20
Effets de la médication psychostimulante sur les habitudes de vie et la qualité de vie chez les TCC. ... 23
Résumé de la problématique ... 24
Rationnel de la thèse, objectifs et hypothèses de recherche ... 26
Phase d’éveil (phase aiguë) ... 26
Phase de réadaptation. ... 27
Objectifs secondaires. ... 28
Calcul de puissance statistique, analyses envisagées et modifications effectuées au protocole initial. ... 29
Chapitre 1 : Méthodologie générale de la thèse ... 30
1.1 Description des participants : critères d’inclusion et d’exclusion ... 30
1.2. Mode de recrutement des participants ... 31
v
1.4. Administration de la médication ... 32
1.5. Évaluation neuropsychologique ... 34
1.5.1. Mesures de suivi sur l’état de conscience. ... 34
1.5.2. Mesures de suivi cognitif ... 35
1.5.3. Mesures de suivi sur les habitudes de vie et la qualité de vie ... 37
1.6. Mesure des effets secondaires et prédiction de la médication reçue ... 38
1.7 Déroulement de l’expérimentation (ligne du temps) ... 39
1.7.1 Mesures de l’état de conscience. ... 39
1.7.2 Mesures neuropsychologiques. ... 40
1.7.3 Mesures des habitudes de vie et de qualité de vie. ... 40
1.7.4 Mesure des effets secondaires ... 40
1.8 Aperçu des analyses statistiques initialement prévues ... 41
1.9 Modifications effectuées suivant l’exécution du protocole de recherche ... 41
Chapitre 2 : Effects of psychostimulant drugs on post-traumatic amnesia following moderate to severe traumatic brain injury ... 43
Résumé ... 44
Abstract ... 45
Introduction ... 47
Methods ... 52
Study Design and Analyses ... 54
Measures ... 56
Procedure ... 57
Results ... 58
Discussion ... 65
References ... 70
Chapitre 3 : Effects of psychostimulant drugs on cognitive recovery following moderate to severe traumatic brain injury ... 80
Résumé ... 81 Abstract ... 82 Introduction ... 84 Methods ... 88 Measures ... 92 Analyses ... 95 Results ... 98 Discussion ... 105 Limitations ... 110 References ... 112 Discussion générale ... 127
Retour sur les résultats de l’étude : phase aiguë (éveil) et phase de réadaptation ... 127
Ajustements effectués au protocole de recherche ... 128
Résultats de l’article 1 : médication psychostimulante et phase aigüe ... 131
Résultats de l’article 2 : médication psychostimulante et récupération cognitive ... 133
Durée de l’APT et récupération cognitive : analyse qualitative des résultats ... 135
vi
Demandes éthiques et approbation d’essai clinique ... 136
Recrutement ... 138
Suivi du participant : fatigabilité cognitive et réalité clinique ... 139
Implication multidisciplinaire ... 140
Limites de la thèse ... 141
Avancements scientifiques de la thèse ... 143
Perspectives de recherche et interventions cliniques ... 144
Amnésie post-traumatique : une mesure essentielle en milieu clinique ... 145
Individualité et généralisation des traitements ... 147
Influence de l’âge sur les interventions prodiguées ... 148
Suivi post-réadaptation : aspects cognitifs ... 150
Suivi post-réadaptation : aspects psychologiques ... 151
Suivi post-réadaptation : aspects sociaux ... 152
Continuum de soins suivant le TCC : enjeux sociétaux ... 153
Arrimage recherche et clinique : effet statistique significatif vs effet clinique significatif ... 154
Enjeux cliniques et éthiques ... 155
Conclusion ... 158
vii
Liste des tableaux
Chapitre 1 Tableau 1.Calendrier d’administration de la médication du protocole de recherche ... 33Chapitre 2 Table 1. Injury and demographic characteristics of participants ... 73
Table 2. Repartition of all randomised participants in the treatment groups ... 74
Table 3.Hospitalisation data for all participants compared to HEJ data ... 75
Table 4.Group prediction by physicians, research team and the participant ... 76
Chapitre 3 Table 1. Injury and demographic characteristics of participants ... 117
Table 2. Hospitalisation data for all participants compared to HEJ data ... 118
Table 3. Repartition of all randomised participants in treatment groups ... 119
Table 4. Comparison in performances for every participant between every measurement time point (T1-T4) using the Reliable Change Index ... 120
viii
Liste des figures
Chapitre 1
Figure 1. Ligne du temps du protocole de recherche ... 39
Chapitre 2
Figure 1. Participant flow through each phase of the study ... 77 Figure 2. Evolution of Glasgow Coma Scale and Galveston Orientation and Amnesia Test (GOAT) scores until emergence from post-traumatic amnesia. ... 78 Figure 3. Estimated post-traumatic amnesia (PTA) duration compared to actual PTA
duration evaluated with the Galveston Orientation and Amnesia Test (days). ... 79
Chapitre 3
Figure 1. Participant flow through each phase of the study ... 123 Figure 2. Timeline of research protocol ... 124 Figure 3. Neuropsychological results at each time point compared to test norms (grey zone represents the normative range) ... 125
Conclusion
Figure 1. Évolution des données d’hospitalisation pour les TCC dans les 10 dernières années (CHU de Québec, 2016) ... 149
ix
Liste des abréviations
AMA : Amantadine
APT : Amnésie post-traumatique BID : bis in die, deux fois par jour.
CIRRIS : Centre Interdisciplinaire de Recherche en Réadaptation et en Intégration Sociale CRS-R : Coma Recovery Scale - Revised
DRS : Disability Rating Scale ÉCG : Échelle de Coma de Glasgow ET : Écart-type
GCS : Glasgow Coma Scale
GOAT : Galveston Orientation and Amnesia Test HEJ : Hôpital de l’Enfant-Jésus
IRDPQ : Institut de Réadaptation en Déficience Physique de Québec MPH : Méthylphénidate
PTA : Post-Traumatic Amnesia SD : Standard Deviation
x
Remerciements
C’est dans un amalgame d’émotions que je termine maintenant ce doctorat, après toutes ces années d’efforts parsemés de hauts et de bas. Cette expérience de vie est surtout teintée d’une grande fierté, sentiment qui se doit d’être célébré avec toutes les personnes qui m’ont, à leur façon, accompagné dans cette belle aventure.
En premier lieu, je tiens à remercier tous les chercheurs ayant participé de près ou de loin à la construction, la mise en place et l’exécution de ce projet. Ce protocole, qui murit depuis plus de 15 ans, aura finalement vu le jour! Dr. Prud’homme, merci de m’avoir fait confiance afin de mener à terme ce projet de vie. Ta passion pour la recherche et la clinique aura certainement façonné positivement mes compétences d’intervenante et de chercheuse. Certes, cette aventure n’aura pas été de tout repos, mais nous pouvons maintenant être fiers de ce que nous avons accomplis ! Merci également à Sylvine Cottin pour tout son soutien administratif et moral pendant cette grande épopée. Je crois que je ne m’y serais jamais retrouvé sans toi.
Ce projet a également été mené à terme grâce à la précieuse collaboration de mon comité de thèse. D’abord, merci à Dre Sophie Blanchet de m’avoir accompagnée dans les premiers balbutiements de ma thèse. Merci également à Dre. Tamarha Pierce pour avoir apporté un éclairage différent face à ma thèse. Tes réflexions éthiques m’ont aidé à repousser mes limites et m’améliorer dans mon approche. Enfin, merci au Dr. Michel Pépin, mon co-directeur de thèse, pour tous ces mots d’encouragements face à ma persévérance dans ce projet pour le moins ambitieux.
Je prends ici un moment particulier pour remercier ma directrice de thèse, Dre. Marie-Christine Ouellet. Je tiens à te mentionner à quel point j’ai apprécié mon parcours doctoral avec toi. Tu as su trouver les mots dans les moments difficiles afin de continuer à me motiver. Merci pour toute cette gentillesse, cette rigueur, cette flexibilité et ce positivisme. Merci également pour cette confiance malgré tous les moments où je doutais de moi. Cette fin de doctorat, c’est grâce à toi.
xi
Je remercie également tous les organismes subventionnaires qui m’ont appuyé pendant mon doctorat, à savoir le Centre interdisciplinaire de recherche en réadaptation et intégration sociale (CIRRIS), les Fonds de recherche en santé- Québec ainsi que les Instituts de recherche en santé du Canada.
À travers ce parcours, j’aurai également eu la chance de tisser des liens serrés avec de magnifiques personnes qui auront marqué ma vie à jamais. Comme les cinq doigts de la main, je pense rapidement à mes acolytes Annabelle, Béatrice, Christine et Stéphanie qui auront su être de véritables bouées de sauvetage dans cette traversée pour le moins mouvementée. Vos personnalités pétillantes, vos réflexions de psy au moment opportun, votre passion commune à la mienne pour les Cheetos (épicé) et votre sarcasme bien placé ont été des éléments qui auront forgé notre amitié. Je me sens chanceuse et privilégiée de vous voir évoluer dans vos vies respectives et je compte bien continuer à être témoin de tout ce bonheur. Je vous aime.
De plus, merci à ma cohorte exceptionnelle de doctorat. Les partys de Tarek et Mathieu, les fous rires de Louis-Philippe, la colocation avec Malika et les journées piscine chez Audrey sont tous des souvenirs que je n’oublierai jamais.
Je tiens aussi à faire un clin d’œil à de vieilles amies qui ont toujours cru en moi. Alexandra, Laurence, Marie-Lou, Marie-Ève, ma thèse est ENFIN terminée !
Cette thèse est également dédiée à mes parents qui n’ont jamais douté de moi malgré les embûches et les défis reliés à cette thèse. Je peine à trouver les mots pour vous indiquer à quel point je vous aime de toujours m’avoir accompagnée, encouragée et soutenue pendant ces 25 années d’école. Je vous le jure, c’est fini maintenant. Je peux dorénavant être une adulte accomplie, et ce, grâce à vous. Merci également à mon frère Jimmy qui, par sa personnalité complémentaire à la mienne et son ouverture d’esprit, aura su donner des couleurs variées à ma vie. Je suis fière de toi. Je n’aurais pu espérer une meilleure famille que la nôtre.
xii
Enfin, je tiens à remercier mon amoureux Nicolas pour son soutien au quotidien. Tu es arrivé dans ma vie au bon moment, ni trop tôt, ni trop tard. Au moment parfait pour que l’on puisse apprécier chaque instant. Cette fin de doctorat signifie un monde de possibilités pour nous, pleins de moments que j’ai hâte de partager avec toi.
xiii
Avant-propos
Cette thèse de doctorat comprend les résultats d’un projet de recherche réalisé dans le cadre de mes études universitaires sous la supervision de Mme Marie-Christine Ouellet, PhD. et M. Michel Pépin, PhD. La thèse s’articule autour de cinq chapitres ; le premier et le dernier constituent l’introduction et la discussion générale, alors que le chapitre 2 fait état de la méthodologie générale du projet de recherche. Les chapitres 3 et 4 sont présentés sous forme d’article scientifique.
Article 1 (manuscrit présenté au Chapitre 2)
L’article 1 s’intitule « Effects of psychostimulant drugs on post-traumatic amnesia following
moderate to severe traumatic brain injury ». Les auteurs sont Jackie Mercier, B.Psy., Michel Prud’homme, M.D., PhD., Michel Pépin, PhD, Sophie Blanchet, PhD et Marie-Christine Ouellet, PhD. Le manuscrit est actuellement en préparation pour une soumission dans la revue Trials.
Contribution de l’étudiante : En tant qu’auteure principale, j’ai contribué à chacune des phases de l’étude : conception du protocole expérimental, demande d’approbation éthique, collecte et analyses des données, analyses statistiques et rédaction de l’article.
Article 2 (manuscrit présenté au Chapitre 3)
L’article 2 s’intitule « Effects of psychostimulant drugs on cognitive recovery following
moderate to severe traumatic brain injury ». Les auteurs sont Jackie Mercier, B.Psy., Michel Prud’homme, M.D., PhD., Michel Pépin, PhD, Sophie Blanchet, PhD et Marie-Christine Ouellet, PhD. Le manuscrit est actuellement en préparation pour une soumission à la revue
Brain Injury.
Contribution de l’étudiante : En tant qu’auteure principale, j’ai contribué à chacune des phases de l’étude : conception du protocole expérimental, demande d’approbation éthique, collecte et analyses des données, analyses statistiques et rédaction de l’article.
1
Introduction générale
Selon les auteurs Gervais & Dubé (1999), un traumatisme craniocérébral (TCC) se définit par une atteinte cérébrale, excluant toute étiologie dégénérative ou congénitale, causée par une force physique extérieure susceptible de déclencher une diminution ou une altération de l’état de conscience. Une altération des fonctions cognitives, des modifications du comportement et des perturbations de l’état émotionnel peuvent également être observées. L’incapacité qui résulte du traumatisme peut être temporaire ou permanente, avec des limitations physiques, neuropsychologiques ou psychosociales partielles ou totales (Gervais & Dubé, 1999). Cette définition, toujours d’actualité, démontre bien l’effet multifactoriel et biopsychosocial que peut avoir la survenue d’un tel évènement dans la vie des individus ayant subi un TCC.
Selon Brain Injury Canada (2018), 452 individus souffriraient d’un TCC chaque jour au Canada, ce qui correspond à un individu toutes les trois minutes. Le US Center for Disease Control
and Prevention estime, quant à lui, qu’environ 2,8 millions d’Américains souffriraient d’un
traumatisme craniocérébral chaque année (toute sévérité confondue) et que 3,2 millions d’Américains vivraient toujours avec les séquelles causées par un TCC antérieur (Taylor, Bell, Breiding, & Xu, 2017). L’incidence des TCC sévères au Québec serait de 17,9/100 000, ce qui est comparable aux données américaines de 20,1/100 000 (Brain Injury Canada, 2018). De plus, les TCC seraient responsables de 4 % des décès et 9 % des hospitalisations chaque année (Goulet, Tremblay, St-Laurent, & Swaine, 2012). Pour plusieurs auteurs, la prévalence des TCC dans la société occidentale est comparable à une épidémie silencieuse (Banville, Nolin, & Eustache, 2008).
La littérature scientifique actuelle indique qu’entre 15-50 % des individus ayant subi un TCC devront composer avec des séquelles permanentes (Frenette et al., 2012). À cet effet, un déficit des fonctions attentionnelles, un ralentissement de la vitesse de traitement de l’information, des troubles mnésiques, de la mémoire de travail et des troubles du comportement sont des séquelles fréquemment observées suite à ce type de blessure (DeMarchi et al., 2005; Wortzel & Arciniegas, 2012). Les déficits observés découlent généralement des blessures et des perturbations neurophysiologiques liées au traumatisme crânien. Cette perturbation du cerveau peut alors être perceptible chez l’individu via des altérations cognitives et comportementales (Boller &
2 Marquard, 2005).
Les séquelles consécutives au TCC représentent une source de problèmes adaptatifs qui peuvent être très sévères pour la victime elle-même, ainsi que pour sa famille (de Guise et al., 2016; Knight, Devereux, & Godfrey, 1998; Lux, 2007; McIntyre, Ehrlich, & Kendall, 2018; Qadeer et al., 2017; Richard, Perrouin-verbe, Rome, Bernat, & Mathé, 2003; Shepherd-Banigan et al., 2018). La réduction de ces déficits, ainsi que des difficultés qui y sont reliées, représente ainsi un important objectif d’intervention considérant le pronostic sur la réinsertion personnelle, sociale et professionnelle de l’individu (Frenette et al., 2012; Richard et al., 2003; Sigurdardottir, Perrin, Howe, Røe, Løvstad, et al., 2018; Wortzel & Arciniegas, 2012).
La présente thèse doctorale comporte une introduction, trois chapitres ainsi qu’une discussion générale. Afin d’optimiser la compréhension du lecteur, l’introduction générale fait tout d’abord état des informations pertinentes quant à l’étiologie et la nature des conséquences neurophysiologiques associées au TCC. Les déficits cognitifs généralement observés suivant un TCC ainsi que leurs impacts sur le fonctionnement de l’individu sont par la suite abordés. Afin de mieux situer le lecteur quant à la pertinence de la présente thèse, une recension de la littérature actuelle sur les traitements pharmacologiques utilisés auprès des personnes ayant subi un TCC est proposée. La section suivante présente le rationnel derrière l’élaboration du présent protocole de recherche. Les objectifs et hypothèses de la thèse sont par la suite abordés de manière plus spécifique. Le premier chapitre est consacré à la présentation de la méthodologie générale du protocole de recherche. Ensuite, les résultats de la présente thèse sont présentés et rédigés sous forme d’articles scientifiques (chapitre deux et trois). Finalement, la discussion générale met en lumière les défis rencontrés dans l’implantation d’une étude randomisée contrôlée à double insu en phase aiguë auprès de cette clientèle, mais propose également des avenues de recherche futures afin de mieux orienter les interventions effectuées auprès des individus ayant subi un TCC et ainsi favoriser une réadaptation biopsychosociale optimale.
3
Étiologie et facteurs de risque du traumatisme craniocérébral
Âge.
Durant les dernières décennies, les jeunes adultes (15-24 ans) étaient ciblés comme la tranche d’âge la plus à risque de subir un TCC (Société de l'assurance automobile du Québec, 2001). Des relevés plus récents présentent toutefois que les enfants entre 0-4 ans, les adolescents entre 15-19 ans et les adultes âgés de plus de 75 ans seraient les plus représentés dans le nombre d’hospitalisations actuelles liées à cette problématique (Houry, Frieden, Debra, & Baldwin, 2014). Il est également observé que les adultes de plus de 75 ans seraient ceux qui démontrent le plus haut taux de mortalité résultant des séquelles du TCC (Houry et al., 2014). Colantonio, Croxford, Farooq, Laporte, & Coyte (2009) notent d’ailleurs ce phénomène de vieillissement; alors que l’âge moyen des gens hospitalisés pour un TCC était de 24 ans en 1992/1993, ce chiffre a substantiellement grimpé à 41 ans en 2001/2002. Ainsi, alors que le Canada présente une évolution démographique vieillissante (Statistique Canada, 2019), il est à supposer que le nombre d’individus plus âgés qui subiront un TCC tendra également à augmenter avec les années.
Sexe.
Les statistiques actuelles font état d’une disparité importante quant à l’incidence d’un TCC selon le genre de la victime. À cet effet, au Québec, les hommes seraient pas moins de trois fois plus nombreux que les femmes à être hospitalisés pour un TCC, statistiques similaires à celles relevées aux États-Unis (Goulet et al., 2012; Houry et al., 2014). Cette tendance plus importante au TCC chez les hommes se maintiendrait pour toutes les tranches d’âge (Goulet et al., 2012). Plusieurs auteurs déplorent cependant que cette disparité aurait mené à des lacunes importantes quant aux impacts spécifiques des TCC chez les femmes, ces dernières étant délaissées dans les dernières années par la recherche scientifique à ce sujet (Colantonio, 2015).
4
Causes généralement associées au TCC.
L’Institut canadien d’information sur la santé (2007) mentionne qu’au Canada, les causes du TCC tendent généralement à varier selon l’âge de la victime. Chez les enfants, les chutes (35 %) ainsi que les sports et les loisirs (29 %) seraient les principaux responsables des TCC. Pour les adultes, les accidents de la route, incluant les piétons renversés, les accidents de bicyclette, de motocyclette et de voiture demeurent les principales causes d’un traumatisme crânien grave, soit environ 45 % des cas. La population plus âgée présente, quant à elle, un nombre élevé de chutes (30 % ; Houry et al. 2014).
Sévérité d’un traumatisme craniocérébral
La sévérité d’un TCC est influencée par plusieurs facteurs tels que : 1) le type d’impact; 2) les caractéristiques de l’individu concerné; 3) les protections disponibles lors de l’impact; 4) la vitesse et la masse des véhicules dans le cas d’un accident de la route; 5) l’énergie cinétique développée par l’impact ; et 6) les facteurs post-impact tel le délai d’attente pour les services paramédicaux (Menon, Schwab, Wright, & Maas, 2010).
Suite à l’accident, le TCC peut être diagnostiqué comme étant léger, modéré ou sévère, selon les quatre critères suivants : 1) la durée de l’altération de l’état de conscience; 2) le résultat initial à l’Échelle de Coma de Glasgow; 3) les lésions cérébrales objectivées à l’imagerie et 4) la durée de l’amnésie post-traumatique (ou APT) (Gervais & Dubé, 1999). La présente thèse s’intéresse particulièrement aux personnes ayant subi un TCC modéré (GCS initial 9 à 12) à sévère (GCS initial 3 à 8), puisque ces personnes requièrent généralement d’importants services de réadaptation, de même que des soins à long terme plus lourds. En effet, les conséquences de la blessure cérébrale modérée ou sévère se répercutent généralement sur plusieurs aspects de la vie de la personne et de sa famille (personnel, professionnel, social, etc.). La récupération fonctionnelle la plus complète possible suivant le TCC demeure ainsi un objectif thérapeutique de premier ordre de limiter les impacts de la blessure sur l’identité sociale et professionnelle de l’individu (Cuthbert et al., 2011; Jourdan et al., 2017).
5
Conséquences neurophysiologiques d’un traumatisme craniocérébral
Les blessures touchant les tissus cérébraux lors d’un traumatisme craniocérébral peuvent être notamment être reliées à la nécrose des tissus, aux lésions axonales diffuses (LAD), aux différents types d’hémorragies (hématomes extra / sous duraux) ainsi qu’à l’accroissement de la pression intracrânienne suite à l’œdème cérébral (Boller & Botez-Marquard, 2005; Snyder, Naussbaum, & Robins, 2006). Il est possible de décrire, en diverses phases, les conséquences neurophysiologiques d’un TCC (Bergego & Azouvi, 1995; Menon et al., 2010; Zasler, Katz, Zafonte, Bullock, & Kreutzer, 2007). Dans une première phase, les lésions initiales causées par le TCC peuvent être résumées ainsi :
a) Les lésions cutanées concernent les blessures du tissu recouvrant la boîte crânienne. Celles-ci peuvent être la cause d’infection s’il y a une fracture de la boîte crânienne; b) Les fractures du crâne sont généralement le résultat de l’impact direct d’un objet avec la boîte crânienne. Elles ont comme conséquences les blessures du système vasculaire, responsables notamment des hématomes extraduraux;
c) Les hématomes extraduraux et/ou sous-duraux de même que les hémorragies méningées font partie des lésions dites intracrâniennes, mais extra cérébrales. Ces blessures se situent donc entre la voûte crânienne et le tissu cérébral;
d) Les blessures cérébrales comprennent quant à elles les lésions focales et diffuses. Les lésions focales regroupent : 1) les lésions superficielles telles que les contusions et les attritions cérébrales; 2) les ischémies; 3) les hémorragies. Les lésions diffuses apparaissent lorsque le cerveau subit des mouvements d’étirement ou de torsion et ne sont pas toujours visibles par imagerie cérébrale. Ces types de blessures touchent principalement les axones, d’où leur appellation de lésions axonales diffuses (LAD).
e) Des blessures primaires diverses peuvent survenir dont la transsection de la tige pituitaire qui peut induire une altération importante du contrôle hormonal. Il est aussi possible d’observer des lésions au tronc cérébral associées à un pronostic plus sombre de récupération.
6
D’autres processus biologiques secondaires, mis en jeu suite au TCC, peuvent aggraver la situation neuropathophysiologique du TCC (Bergego & Azouvi, 1995; Zasler et al., 2007) :
a) L’impact au moment du TCC provoque une dépolarisation neuronale qui, suite à la destruction des tissus cérébraux, modifie l’équilibre des éléments chimiques et électrolytes intra et extracellulaires, dont le potassium, ce qui entraîne la libération de substances potentiellement toxiques pour le cerveau. Plus particulièrement, il y a libération d’acides aminés excitateurs (glutamate) qui peuvent causer la mort neuronale par excitotoxicité et épuisement cellulaire.
b) Les hématomes et les hémorragies, de même que l’œdème, augmentent le volume de liquide à l’intérieur de la boîte crânienne. Cette dernière n’étant pas extensible, la conséquence de ce surplus de liquide constitue l’hypertension intracrânienne. L’accroissement sévère de l’hypertension intracrânienne, en l’absence d’intervention, peut avoir de sévères conséquences, notamment une hernie cérébrale ou un engagement cérébral à l’issue fatale pour le patient. Une perturbation de la vascularisation cérébrale peut également être observée.
Toutes ces blessures et perturbations neurophysiologiques altèrent le fonctionnement du système nerveux, influençant ainsi la sphère cognitive et comportementale de l’individu ayant subi un TCC (Zasler et al., 2007). Il est à noter que les potentielles séquelles associées au TCC sont également tributaires de la localisation des lésions traumatiques.
Localisation des lésions traumatiques
Les traumatismes crâniens induits par une collision automobile frontale causeront généralement des dommages cérébraux au site d’impact et à son opposé par le mécanisme de contrecoup (Snyder et al., 2006). Dans le cas d’un TCC produit par un mécanisme d’accélération-décélération, des blessures frontotemporales et des lésions axonales diffuses sont souvent observées (Menon et al., 2010). Les lésions axonales diffuses peuvent être présentes plus fréquemment dans le splénium du corps calleux et les faisceaux transhémisphériques corticaux.
7
Les régions orbitofrontales et temporales antérieures du cerveau seraient particulièrement sensibles aux contusions, aux hématomes et aux hémorragies lors d’un TCC. De plus, il a été observé que les lésions axonales diffuses pourraient être la cause d’une déconnexion entre les lobes frontaux et les structures sous-corticales, telles que le système limbique (Snyder et al., 2006). L'ensemble des lésions décrites aura comme conséquence l'installation, transitoire ou permanente, de déficits cognitifs et de modifications comportementales. Il est à noter que les symptômes observés peuvent varier selon les régions et les systèmes neurologiques affectés par le TCC (Bigler, 2016). La section suivante concerne ces différents troubles cognitifs et comportementaux qui peuvent être expérimentés par les individus ayant subi un TCC.
Déficits cognitifs liés au traumatisme craniocérébral
Amnésie post-traumatique (APT).
L'APT n'est pas un déficit cognitif en soi, mais bien un syndrome comprenant plusieurs symptômes et signes cliniques, dont la durée est variable. Plus précisément, le patient encore en période d’APT peut démontrer de la confusion, de la désorientation, et une certaine incapacité à mémoriser de nouvelles informations (Levin, O’Donnell, & Grossman, 1979).
Leach, Kinsella, Jackson, & Matyas (2006) notent que lorsque l’amnésie post-traumatique se résorbe, le processus implique d’abord la récupération de l’accès à l’information présente en mémoire à long terme, qui a été objet de reconsolidation fréquente sous forme d’évocation. Par la suite, les informations issues d’apprentissages simples en lien avec des indices fréquents et répétitifs de l’environnement actuel sont évoquées. Elles peuvent correspondre à un apprentissage procédural, domaine de mémoire qui serait préservé durant l’APT (Ewert, Levin, Watson, & Kalisky, 1989). En dernier lieu, l’apprentissage d’informations complexes sur la base d’un rappel libre devient possible. Cette séquence de récupération suggère l’implication graduelle d’aires cérébrales corticales, qui seraient potentiellement inactives ou altérées faute d’activation suffisante.
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La durée de l’APT serait une variable d’importance afin de prévoir avec fiabilité la récupération fonctionnelle, le retour au travail, l’autonomie, l’occurrence d’épilepsie post-traumatique et la récupération cognitive générale suivant le TCC (Gurin, Rabinowitz, & Blum, 2016; Königs, de Kieviet, & Oosterlaan, 2012; Ponsford, Spitz, & McKenzie, 2016; Sigurdardottir et al., 2018; Willmott, Spitz, & Ponsford, 2015). À cet effet, il est généralement observé que plus la période d’APT est courte, meilleur est le pronostic d’autonomie subséquent. Plusieurs techniques ont été développé au fil des années afin de préciser la durée de l’APT ( Ponsford et al., 2016). Alors que les premières mesures d’APT s’effectuaient de manière rétrospective en ciblant les souvenirs du patient suivant le TCC, plusieurs outils et questionnaires standardisés, tel le Galveston Orientation and Amnesia Test (GOAT), le Westmead Post-traumatic Amnesia Scale (WPTAS) ou l’Orientation Log sont maintenant utilisés afin d’objectiver et documenter de manière plus précise l’évolution de l’état d’éveil du patient (Briggs, Brookes, Tate, & Lah, 2015). De multiples auteurs appuient d’ailleurs l’importance d’évaluer l’APT de manière prospective, et ce, à plusieurs reprises jusqu’à obtention de scores normaux, afin de mieux guider les interventions auprès du patient (Bayley et al., 2014; INESSS, 2016).
Dans la littérature actuelle, peu d’études se sont intéressées aux interventions potentielles pour accélérer la sortie de l’APT, cette sortie étant pourtant primordiale dans le pronostic d’une réadaptation optimale (Frenette et al., 2012; Wortzel & Arciniegas, 2012). De fait, une évaluation plus approfondie des diverses techniques pouvant mener à une sortie plus rapide de l’APT, comme l’utilisation d’une médication psychostimulante, semble pertinente et justifiée afin d’optimiser une récupération cognitive plus rapide du patient (Frenette et al., 2012; Saeeduddin, Ahmed, Bierley, Sheikh, & Elaine, 2002). En effet, après sa sortie de la période d’APT, l’individu ayant subi un TCC sera davantage en mesure de s’engager dans le processus de réadaptation, par exemple en participant dans les interventions qui visent à cibler certains déficits cognitifs, notamment des problèmes liés à l’attention.
Fonctions attentionnelles.
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travaux et sont étudiés par le biais de tâches standardisées ou de paradigmes expérimentaux permettant de cibler les différentes composantes attentionnelles (Azouvi, Couillet, Leclercq, & Moroni, 2001; John Whyte, Grieb-Neff, Gantz, & Polansky, 2006). La littérature scientifique actuelle permet de statuer de manière assez précise sur la présence d’altérations attentionnelles parfois permanentes après la survenue d’un TCC (Rabinowitz & Levin, 2014). À cet effet, Kim et ses collaborateurs (2012) ont observé des difficultés d’attention soutenue (c’est-à-dire des difficultés à maintenir un niveau constant d’attention à travers une longue période) chez les participants ayant subi un TCC modéré à sévère lorsque ces derniers étaient comparés à un groupe de sujets sains. Plus précisément, les individus ayant subi un TCC démontraient un temps de réaction plus lent et une précision moins grande dans la détection des stimuli présentés lors de la tâche administrée (Visual Sustained-Attention Task), ce qui laisse supposer à une mobilisation attentionnelle moins efficace que les sujets sains. D’autres chercheurs ont également objectivé des déficits au plan de l’attention divisée, notamment lorsque les tâches complexes exigent une charge importante en mémoire de travail (Blanchet, Paradis-Giroux, Pepin, & Mckerral, 2009). Enfin, plusieurs recherches ont documenté des déficits de vitesse de traitement de l’information suivant le TCC. Cette lenteur d’exécution plus marquée affecterait notamment les capacités des individus à optimiser leur potentiel cognitif et fonctionnel (Wortzel & Arciniegas, 2012). À cet effet, Slovarp, Azuma, & Lapointe (2012) soulèvent que les processus attentionnels sont vivement sollicités lors de l’accomplissement des tâches quotidiennes; il est donc important de travailler à la réduction de ces déficits afin d’optimiser le fonctionnement des individus suivant le TCC.
Les fonctions exécutives.
Les fonctions exécutives peuvent être définies comme étant un ensemble d’habiletés comprenant : 1) l’établissement d’un but à atteindre ou d’une tâche à effectuer; 2) la planification et le choix d’une séquence de comportements, parmi plusieurs séquences possibles, visant l’atteinte d’un but; 3) la régulation de la séquence de comportements durant sa mise en action (Turner & Levine, 2004) et une éventuelle correction advenant un échec de l’atteinte du but (Pradat-Diehl, Azouvi, & Brun, 2006). Afin d’observer s’il existe des différences entre les individus avec TCC léger et ceux avec un TCC modéré/sévère concernant les fonctions exécutives, Demery, Larson,
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Dixit, Bauer, & Perlstein (2010) ont administré une batterie de tests neuropsychologiques auprès de participants TCC et de sujets sains (groupe contrôle). Ces auteurs ont observé qu’au Trail
Making Test (TMT) A et B, qui mesure notamment l’attention visuelle et la flexibilité mentale
(alternance), le groupe d’individus ayant un TCC modéré/sévère différait non seulement du groupe contrôle, mais également du groupe ayant un TCC léger, en affichant des temps d’exécution significativement plus longs. Demery et ses collaborateurs (2010) ont également observé des performances plus faibles chez les individus ayant subi un TCC modéré/sévère, en comparaison au groupe contrôle, lors d’une tâche qui mesure spécifiquement la flexibilité mentale et l’inhibition de la réponse. Heled, Hoofien, Margalit, Natovich, & Agranov (2012) ont quant à eux observé des difficultés de persévération et de flexibilité mentale lors d’une tâche où le participant devait s’ajuster à de nouvelles situations et générer des stratégies alternatives face à une impasse. Ainsi, il apparaît que les fonctions exécutives sont souvent altérées suivant le TCC. Les comportements de persévération et les difficultés marquées à apprendre des erreurs commises sont d’ailleurs des manifestations courantes liées à la détérioration des fonctions exécutives chez les individus suivant le TCC (Pachalska, Kurzbauer, Talar, & MacQueen, 2002). Ce dysfonctionnement constitue notamment un problème majeur lors de l’instauration d’un programme de rééducation multidisciplinaire, qui allie des nouveaux apprentissages autant aux plans physique que cognitif. Ainsi, un déficit à ce niveau semble non seulement avoir des répercussions sur le pronostic de la récupération du patient, mais également sur la durée de la réadaptation. De plus, au plan fonctionnel, García-Molina, Guitart, & Roig-Rovira (2010) notent l’importance de l’implication des fonctions exécutives dans l’accomplissement des activités quotidiennes. Il apparaît ainsi primordial de limiter les impacts liés à ce déficit exécutif afin d’optimiser la réadaptation de l’individu dans les différents aspects de son fonctionnement (personnel, travail, social, etc.).
La mémoire de travail.
La mémoire de travail est un système mnésique de capacité limitée qui vise à maintenir, manipuler et traiter l'information requise par une tâche cognitive telle qu’un apprentissage complexe, le raisonnement ou la résolution d’un problème (Bayliss, Jarrold, Baddeley, & Gunn, 2005). Baddeley (2003) l'entrevoit comme étant une structure intermédiaire entre la perception d'un
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stimulus et son éventuel encodage en mémoire à long terme. La littérature scientifique actuelle permet de soulever plusieurs déficits en mémoire de travail suivant un TCC. Asloun et ses collaborateurs (2008) ont d’ailleurs observé des performances significativement inférieures à une tâche de manipulation de stimuli (tâche n-back) chez un groupe d’individus ayant subi un TCC sévère, comparativement à un groupe de sujets sains. Slovarp, Azouma et Lapointe (2012) ont également observé, chez les victimes de TCC, des performances inférieures en comparaison aux sujets contrôles lors d’une tâche de maintien et de manipulation en mémoire (tâche 2-back ; moins de bonnes réponses et taux plus élevé de faux positifs). Enfin, Vallat-Azouvi, Weber, Legrand, & Azouvi (2009) soulèvent le même type de déficits significatifs chez les patients ayant subi un TCC dans une tâche évaluant la boucle phonologique (Digit Span Forward) et le système de manipulation en mémoire (Digit Span Backward). Ainsi, il apparaît que cette capacité cognitive est souvent affectée suivant le TCC. Il s’avère primordial de rappeler l’importance de la mémoire de travail dans la mise en place et l’exécution de multiples fonctions cognitives, telle la mémoire épisodique ; des déficits connexes sont alors présagés.
La mémoire épisodique.
La mémoire épisodique peut se définir par la capacité d’un individu à se rappeler du contexte spatial et temporel de certains évènements, ce qui lui permet par la suite de se remémorer ce souvenir de manière spécifique (Tulving, 2002). La mémoire épisodique implique d’abord un processus d’encodage, par lequel une trace mnésique est créée, et un processus de récupération, dans lequel l’individu aura la capacité de retrouver l’information qu’il a précédemment emmagasinée (Tulving, 2002). Dans une étude visant à évaluer les différents déficits auprès des individus ayant subi un TCC léger à modéré, Miotto, Cinalli, Serrao, Benute, & Lucia (2010) ont observé que ces individus démontraient des déficits importants au niveau de la mémoire épisodique, objectivés par des résultats significativement plus faibles au Hopkins Verbal Learning
test (HVLT ; tâche d’apprentissage avec des mots), comparativement au groupe contrôle
d’individus sains. Wright & Schmitter-Edgecombe (2011) ont également évalué la mémoire épisodique auprès de victimes de TCC modéré à sévère. Deux temps de mesures étaient effectués, soit un en phase de réadaptation (moins de 3 mois post-TCC) et un en phase plus chronique (6 mois post-TCC). À l’aide du Rey Auditory Verbal Learning Test (RAVLT), ces auteurs ont observé que
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les patients atteints d’un TCC affichaient des performances significativement plus faibles aux deux temps de mesures, autant en encodage qu’en récupération, comparativement au groupe d’individus sains. Cette étude laisse également présager une certaine cristallisation des déficits en mémoire à travers le temps. Cette observation appuie d’ailleurs la littérature qui indique que la mémoire épisodique est généralement une des fonctions cognitives les plus touchées suivant le TCC (Rabinowitz & Levin, 2014).
Troubles comportementaux et sociaux
Les troubles du comportement sont fréquemment observés chez les individus ayant subi un TCC modéré à sévère (Hicks et al., 2017). Deux types de manifestations comportementales peuvent notamment être observés chez ces derniers. Il s’agit, d’une part, de l’ensemble des manifestations négatives caractérisées par de l’apragmatisme, de l’indifférence affective et un manque d’initiative. D’autre part, il s’agit de l’ensemble des manifestations positives caractérisées par de l’irritabilité, la labilité de l’humeur, l’excitabilité, l’agitation et l’agressivité (Richard et al., 2003). Il est également observé que les individus ayant subi un TCC présentent plusieurs déficits au plan de la mentalisation et de la reconnaissance émotionnelle (cognition sociale), ce qui affecte à la négative leurs capacités à s’ajuster de manière optimale aux défis sociaux qui les entourent (Tousignant et al., 2016). Ces différentes altérations comportementales peuvent ainsi avoir des conséquences importantes lors de la réadaptation ainsi que sur la réinsertion sociale et professionnelle de l’individu (Jourdan et al., 2017). Jumelés aux déficits cognitifs mentionnés précédemment, les séquelles observées suivant le TCC influencent inévitablement le fonctionnement quotidien de l’individu, sa qualité de vie ainsi que ses habitudes de vie (Gorgoraptis et al., 2019).
Impacts des déficits sur les habitudes de vie et la qualité de vie
Il est sans contredit qu’un accident tel qu’un TCC nécessite plusieurs adaptations de la victime et de ses proches lors de la réadaptation et la réintégration dans le milieu de vie quotidien et ce, dans une visée à long terme (Dainter, McKinlay, & Grace, 2019; Forslund, Roe, Sigurdardottir, & Andelic, 2013; Sander et al., 2002). À cet effet, il est maintenant bien documenté
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que les séquelles associées au TCC peuvent altérer de manière significative les capacités de l’individu à effectuer certaines activités de la vie quotidienne, notamment l’accomplissement de tâches ménagères, la gestion du budget, etc. (Lamontagne, Poncet, Sirois, Boucher, & Careau, 2013). Plus de 20 ans suivant le TCC, il est même observé que 25 % des personnes nécessitent toujours un appui quotidien afin de s’acquitter des tâches reliées à leurs habitudes de vie (Tate, 2004). Au plan professionnel, la stabilité en lien avec les capacités de travail apparaît également beaucoup faible en raison des déficits cognitifs et comportementaux suivant le TCC (Sigurdardottir et al., 2018). Il est d’ailleurs estimé que, toute sévérité confondue, seulement 30-47 % des individus seront en mesure de retourner au travail dans la première année suivant le TCC et que seulement 58 % des individus auront réussi à réintégrer le travail 10 ans suivant le TCC (Andelic et al., 2009; Ponsford & Spitz, 2015).
La qualité de vie, c’est-à-dire l’expérience subjective de l’individu face à ses capacités à mettre en place des actions pour s’assurer de son bien-être physique, psychologique et social, peut également être diminuée chez les individus ayant subi un TCC (Johnston & Miklos, 2002). Hoofien, Gilboa, Vakil, & Donovick (2001) ont d’ailleurs démontré, dans une étude longitudinale, que les individus ayant subi un TCC présentent toujours des symptômes importants d’anxiété, de dépression et d’irritabilité et ce, de 10 à 20 ans après sa survenue. Dijkers (2004) mentionne également, dans une revue de littérature concernant la qualité de vie des victimes de TCC, que ces individus sont souvent confrontés à une perte de rôle identitaire, soit par une incapacité à retourner au travail, à retourner aux études, ou par les relations sociales qui sont plus difficiles à entretenir. De fait, il semble primordial d’interpréter les conséquences liées au TCC dans une perspective biopsychosociale afin d’optimiser les interventions effectuées auprès des patients et ainsi favoriser leur réintégration optimale.
Description de la pharmacopée utilisée chez la population TCC
Pharmacopée générale.
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ayant subi un TCC ont beaucoup évolué et semble présenter certains impacts positifs (Diaz-Arrastia et al., 2014; Frenette et al., 2012; Stelmaschuk, Will, & Meyers, 2015; Warden, Gordon, Mcallister, et al., 2006; P Wheaton, Mathias, & Vink, 2011). Les psychostimulants, les antidépresseurs, les anticonvulsivants, les antiparkinsoniens, les antipsychotiques, les glucocorticoïdes, les anxiolytiques et certains médicaments anticholinergiques sont des agents thérapeutiques pharmacologiques employés à diverses pathologies, mais également à titre expérimental chez les personnes avec un TCC. Plusieurs de ces médications sont notamment utilisées afin de cibler les symptômes cognitifs (difficultés d’attention, sommeil, etc.), psychologiques (anxiété, dépression, etc.) et comportementaux (agitation, agressivité, etc.) souvent observés suivant le TCC (Hammond et al., 2015).
Le choix d’une pharmacothérapie auprès des victimes de TCC ne doit pas s’effectuer à la légère. L’Institut national d’excellence en santé et service sociaux (INESSS-ONF, 2015), en concertation avec des chercheurs et intervenants internationaux spécialisés auprès des personnes ayant subi un TCC, ont établi certaines lignes directrices concernant la prise de décision pharmaceutique envers cette population vulnérable. Ainsi, un médicament utilisé à titre expérimental ou clinique chez les personnes ayant subi un TCC ne doit en aucun cas : 1) être neurotoxique; 2) retarder le processus de récupération; 3) être à fort potentiel épileptogénique; 4) induire un état de dépression du système nerveux central ; et 5) avoir un effet délétère connu dans la récupération des fonctions cognitives ou neurophysiologiques.
L’Amantadine (AMA) et le Méthylphénidate (MPH), deux psychostimulants actuellement utilisés de manière intuitive par plusieurs médecins afin de traiter cette population (c’est-à-dire que ces molécules ne sont toujours pas indiquées et approuvées de manière officielle pour cette condition médicale spécifique), répondent tous deux à ces règles de sécurité de base (Barra et al., 2019; INESSS-ONF, 2015). Demarchi et ses collaborateurs (2005), et plus récemment Frenette et ses collaborateurs (2012) ont révélé, dans une revue de littérature, que l’Amantadine (AMA) et le Méthylphénidate (MPH) sont des agents pharmacologiques psychostimulants qui semblent démontrer des effets positifs dans le traitement de certains déficits neurocognitifs. Or, les résultats parfois mitigés ou non concluants appuient la nécessité de perpétuer la recherche sur ces molécules
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afin d’en clarifier l’utilisation et l’impact réel sur le fonctionnement cognitif suivant un TCC (Barra et al., 2019).
Effets de l’Amantadine sur les fonctions cognitives chez les TCC.
Mécanisme d’action de l’Amantadine.
L’Amantadine est un psychostimulant du système nerveux qui a également un effet neuroprotecteur sur les neurones glutaminergiques dû à un effet antagoniste non compétitif des récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDA) (Boller & Botez-Marquard, 2005; Kornhuber & Weller, 1997). Cet effet de neuroprotection pourrait jouer un rôle important chez les personnes ayant subi un TCC en phase précoce. Plus précisément, l’utilisation de l’Amantadine s’appuie sur un rationnel théorique en deux volets suggérant un effet potentiellement bénéfique tant à court terme qu’à long terme. En premier lieu, au plan physiologique, l’effet neuroprotecteur du médicament pourrait protéger les voies neuronales de l’excitotoxicité lors de la phase aiguë du TCC (Tehse & Taghibiglou, 2019). L’effet antagoniste de l’Amantadine sur les récepteurs NMDA du glutamate pourrait à cet effet permettre de protéger les voies neuronales glutaminergiques de l’excitotoxicité que subissent les neurones suite à un TCC. En deuxième lieu, l’action stimulante du chlorhydrate d’Amantadine (par l’inhibition de la recapture et l’augmentation de la libération de la dopamine) sur les voies dopaminergiques pourrait agir à long terme sur le cerveau pendant la période de réadaptation. L’Amantadine est actuellement approuvée comme produit antiviral dans le traitement de l’influenza, comme antiparkinsonien et afin d’atténuer certains effets secondaires des neuroleptiques tels que le pseudo-parkinson, la dystonie, l’akathisie et le syndrome malin des neuroleptiques (Gualtieri, 1991). Selon Bezchlibnyk-Butler & Jeffries (2006), l’Amantadine pourrait également jouer un rôle dans l’intervention auprès de personnes avec troubles de l’attention et des conduites. Les effets pharmacologiques de cette molécule sont suffisamment bien connus pour éviter des effets secondaires indésirables. De plus, il s’agit d’une molécule dont le brevet pharmaceutique est échu, donc peu coûteuse (Meythaler, Brunner, Johnson, & Novack, 2002; Wortzel & Arciniegas, 2012).
16 Pharmacocinétique de l’Amantadine.
Le chlorhydrate d’Amantadine peut traverser toutes les membranes cellulaires incluant celles du système nerveux central (Gualtieri, 1991). Il peut être détecté dans le sang et le liquide céphalorachidien proportionnellement à la quantité absorbée. Il ne semble pas qu’il y ait de métabolite de l’Amantadine, de sorte que 90 % et plus de la dose administrée est détectable dans l’urine dans sa forme initiale. Le maximum plasmatique de l'Amantadine, pour 100 mg, est atteint quatre heures après la prise du médicament. Le taux d’excrétion urinaire maximal est de 5 mg/heure, toujours pour 100 mg. En tenant compte du taux d’excrétion, la demi-vie moyenne est de 15 heures. Chez les personnes avec insuffisance rénale, la demi-vie est considérablement augmentée. En effet, celle-ci est multipliée par deux, voire trois (de 30 à 45 heures) lorsque la clairance de la créatine est de 40 ml/ min/1,73m2. Chez les patients en hémodialyse chronique, la demi-vie est de huit jours. Il est donc préférable d’exclure d’emblée de l’étude les personnes ayant recours à l’hémodialyse (Association des Pharmaciens du Canada, 2012).
Effets secondaires de l’Amantadine.
Les principaux effets secondaires liés à la prise d’Amantadine sont notamment des maux de tête, de la diarrhée, des nausées, des étourdissements, de l’irritabilité et de l’hypotension. Cependant, l’utilisation de cette médication n’est pas contre-indiquée pour la population TCC si elle demeure contrôlée et administrée à des doses standards (20-200 mg, 2 X/jour) (INESSS-ONF, 2015; Wortzel & Arciniegas, 2012).
Impacts de l’Amantadine sur l’éveil.
Zafonte, Watanabe, & Mann (1998) ont été dans les premiers chercheurs à démontrer, par une étude de cas sur un patient TCC de 36 ans, un effet bénéfique de l’Amantadine sur la sortie comateuse. En 20 jours de traitement à l’Amantadine, le patient est passé d’un état comateux extrême à un état d’éveil optimal (mesuré par le Coma Near-Coma). L’étude de Meythaler et ses collaborateurs (2002) observent également un certain effet positif du traitement à l’Amantadine chez les personnes ayant subi un TCC lorsque la médication est donnée en phase aiguë suite au
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TCC (c’est-à-dire moins de 6 semaines suivant le TCC). Plus précisément, en utilisant une méthode
cross-over comprenant six semaines de traitement à l’Amantadine et six semaines de placebo,
l’étude a démontré des tendances à des résultats significatifs à plusieurs mesures d’état de conscience (Disability Rating Scale, Glasgow Outcome Scale, Mini-Mental Status, etc.) lors de la période active du traitement. Plus précisément, l’amélioration de l’état de conscience des participants semblait plus prononcée lorsque ces derniers recevaient de l’Amantadine en comparaison au groupe qui recevait un placebo au même moment. Quoique limités à une tendance, les résultats de cette étude suggèrent un effet potentiel de l’Amantadine sur l’augmentation des signaux d’éveil chez les individus ayant subi un TCC. Cependant, l’absence d’un groupe contrôle (c’est-à-dire sans médication à chacune des phases de l’étude) ne permet pas d’objectiver les éléments liés à la récupération spontanée de la sortie du coma, ce qui limite la validité des résultats.
Dans le même ordre d’idées, Saniova, Drobny, Kneslova, & Minarik (2004) ont comparé 74 participants avec un TCC sévère répartis en deux groupes, un groupe avec traitement standard et un groupe avec une dose d’Amantadine donnée pendant 3 jours, lorsque le patient était encore considéré en phase comateuse (en moyenne 3 jours après l’admission à l’hôpital). Les auteurs de cette étude ont démontré que les résultats au Glasgow Coma Scale (échelle de l’état de conscience) à la sortie de l’hôpital étaient significativement supérieurs dans le groupe traité à l’Amantadine, en comparaison au groupe suivant le traitement standard. De plus, le taux de mortalité lié aux complications du TCC était significativement moins élevé dans le groupe recevant l’Amantadine. Les auteurs concluent ainsi que ce psychostimulant serait un traitement efficace en phase précoce du TCC pour la sortie du coma et la survie des victimes.
Enfin, tout récemment, Giacino et ses collaborateurs (2012) ont obtenu le même type de résultats sur l’amélioration de l’état de conscience chez 184 participants (répartis en deux groupes) recrutés entre 4 et 16 semaines post-TCC, toujours dans un stade végétatif ou en état minimal de conscience. Ces auteurs ont rapporté que les patients recevant de l’Amantadine pendant quatre semaines ont obtenu de meilleurs scores au Disability Rating Scale (DRS ; échelle de fonctionnement), et ce plus rapidement, comparativement au groupe placebo. Qualitativement, les auteurs ont également observé que les participants recevant un traitement psychostimulant
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démontraient un pourcentage de fonctionnement un peu plus élevé à six échelles du Coma Rating
Scale-Revised (CRS-R), ces résultats démontrant une meilleure capacité de ces derniers à interagir
avec leur environnement comparativement au groupe sans traitement. De fait, les auteurs statuent que l’administration de cette pharmacopée psychostimulante en phase aiguë semble prometteuse dans une lignée de réadaptation. Le grand nombre de participants de cette étude constitue un tremplin non négligeable dans la généralisation des résultats concernant l’utilisation de psychostimulants lors de la phase aiguë et de réadaptation suite au TCC (INESSS-ONF, 2015). Or, aucune étude n’a été effectuée à moyen/long terme afin d’objectiver si le changement de l’état de conscience avait des répercussions sur la récupération cognitive de l’individu, dans l’optique d’un retour fonctionnel optimal.
Effet de l’Amantadine sur la cognition.
Afin d’étudier l’effet de l’Amantadine sur les performances cognitives de victimes d’un TCC, Schneider, Drew-Cates, Wong, & Dombovy (1999) ont effectué un protocole cross-over dans lequel les 10 participants, divisés en deux groupes, recevaient 2 semaines de traitement et 2 semaines de placebo. Les résultats découlant de l’étude font état d’une absence de différence significative entre les deux groupes concernant les mesures cognitives sur l’attention, les fonctions exécutives et la mémoire épisodique. Or, les auteurs rapportent plusieurs limites à leur recherche, notamment le petit échantillon, l’absence de groupe contrôle et le grand nombre de mesures, qui ont potentiellement altéré la puissance statistique et la validité des résultats. Ces derniers concluent donc que d’autres études sont nécessaires afin d’évaluer de manière plus objective la portée du traitement à l’Amantadine sur les fonctions cognitives.
Au moyen d’une technique de neuroimagerie (tomographie par émission de positrons ; PET) , Kraus et ses collaborateurs (2005) ont également voulu documenter l’impact potentiel de la prise d’Amantadine à la fois sur des mesures neuropsychologiques (fonctions exécutives, attention, mémoire), mais également sur le métabolisme du cerveau. Pour ce faire, 22 participants ayant subi un TCC depuis au moins 6 mois (léger, modéré et sévère) ont reçu un traitement à l’Amantadine pendant une période de 12 semaines. Les résultats démontrent qu’une seule tâche
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neuropsychologique (fonctions exécutives) s’est significativement améliorée suivant le traitement au psychostimulant, les autres tâches n’ayant pas présenté d’amélioration marquée. Les auteurs ont cependant observé, chez les six individus ayant passé la tomographique (sur les 22 participants au total), une augmentation du métabolisme au niveau du cortex préfrontal suivant le traitement à l’Amantadine, cette activité étant positivement corrélée avec l’amélioration des fonctions exécutives. Les résultats de cette étude sont à prendre avec modération, puisque l’absence de groupe contrôle limite la distinction quant à la nature réelle des améliorations observées (Amantadine vs récupération naturelle suivant le TCC).
Enfin, tout récemment, Hammond et ses collaborateurs (2018) ont effectué une des plus larges études à ce jour sur l’effet du traitement à l’Amantadine sur les fonctions cognitives suivant un TCC modéré à sévère. Recrutés en phase chronique (c’est-à-dire plus de 6 mois post-TCC), les 119 participants, répartis en deux groupes (Amantadine et placebo administrés pendant 60 jours), étaient testés à zero (baseline ; avant l’introduction de la médication), 28 et 60 jours sur de multiples mesures neuropsychologiques (mémoire, attention, fonctions exécutives, etc.). Les résultats ne démontrent aucune amélioration significative aux différents temps de mesures lorsque les participants étaient traités sous Amantadine, en comparaison au groupe placebo. Plus encore, à 28 jours, les participants du groupe placebo démontraient une amélioration plus marquée de leurs capacités cognitives que le groupe Amantadine. Les auteurs notent que tous les participants ont présenté une amélioration substantielle de leur performance au dernier temps de mesure (60 jours), amélioration potentiellement attribuable à l’effet de pratique. Ainsi, Hammond et son équipe (2018) concluent que l’Amantadine ne semble pas avoir d’impact significatif sur la cognition suivant un TCC modéré à sévère.
Il est donc possible d’observer, dans la littérature existante portant sur l’utilisation de l’Amantadine chez les victimes d’un TCC, que cette molécule semble prometteuse en phase précoce, notamment par l’amélioration de l’état de conscience. Les résultats sont cependant plus mitigés lors de la phrase chronique du TCC (Frenette et al., 2012; Flora M. Hammond et al., 2018; Stelmaschuk et al., 2015). Il est également possible de soulever qu’aucune étude n’a évalué l’effet de la prise continue de l’Amantadine sur la cognition des individus ayant subi un TCC, soit de la
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phase aiguë à la phase de réadaptation. Ainsi, il semble impératif de documenter ces effets afin de dresser un portrait plus précis de l’influence de cette médication psychostimulante auprès de cette population. Tel que mentionné précédemment, d’autres psychostimulants, tel que le Méthylphénidate, sont également utilisés de manière intuitive en clinique auprès des individus victimes d’un TCC (INESSS-ONF, 2015). Une comparaison de ces différentes pharmacopées psychostimulantes serait donc intéressante afin d’observer si une médication se démarque de l’autre en terme d’efficacité concernant l’amélioration de l’état de conscience et des fonctions cognitives suivant le TCC.
Effets du Méthylphénidate sur les fonctions cognitives chez les TCC.
Mécanisme d’action du Méthylphénidate.
Le chlorhydrate de Méthylphénidate (MPH) est un stimulant du système nerveux central (Association des Pharmaciens du Canada, 2012). Il agirait comme stimulant dopaminergique par un mécanisme d’inhibition de la recapture des neurotransmetteurs dans l'espace synaptique, plus particulièrement la dopamine et la noradrénaline corticale, de même que dans les aires limbiques, incluant le noyau accumbens (Bezchlibnyk-Butler & Jeffries, 2006; Boller & Botez-Marquard, 2005). Actuellement, le Méthylphénidate est reconnu et appuyé comme traitement efficace pour le trouble déficitaire de l'attention (TDAH) ainsi que pour traiter la narcolepsie. Il est documenté que le Méthylphénidate peut améliorer la vigilance, le temps de réaction, la mémoire à court terme et l'apprentissage de matériel verbal et non verbal. Sur le plan comportemental, le Méthylphénidate pourrait également réduire les comportements impulsifs (Kimko, Cross, & Abernethy, 1999).
Pharmacocinétique du Méthylphénidate.
Le Méthylphénidate est apparenté à la famille des amphétamines. L'absorption du Méthylphénidate est complète et rapide. Le maximum plasmatique est atteint entre une à trois heures suivant l’absorption orale. La demi-vie d'élimination moyenne du Méthylphénidate est de deux heures chez l'adulte. Entre 70 à 75 % de la dose initiale se retrouve dans l'urine sous la forme
