Valeur pronostique de l’immunomarquage par le c4d dans le purpura rhumatoïde de l’adulte

(1)

HAL Id: dumas-01923245

https://dumas.ccsd.cnrs.fr/dumas-01923245

Submitted on 15 Nov 2018

HAL is a multi-disciplinary open access

archive for the deposit and dissemination of sci-entific research documents, whether they are pub-lished or not. The documents may come from teaching and research institutions in France or abroad, or from public or private research centers.

L’archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est destinée au dépôt et à la diffusion de documents scientifiques de niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d’enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés.

Valeur pronostique de l’immunomarquage par le c4d

dans le purpura rhumatoïde de l’adulte

Anaïs Romero

To cite this version:

Anaïs Romero. Valeur pronostique de l’immunomarquage par le c4d dans le purpura rhumatoïde de l’adulte. Médecine humaine et pathologie. 2018. �dumas-01923245�

(2)

1 FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE DE ROUEN

ANNEE 2018

THESE POUR LE

DOCTORAT EN MEDECINE

(Diplôme d’état) PAR Anaïs ROMERO

Née le 21 Octobre 1990 à Toulon

PRESENTEE ET SOUTENUE PUBLIQUEMENT LE 29 Octobre 2018

VALEUR PRONOSTIQUE DE L’IMMUNOMARQUAGE

PAR LE C4d DANS LE PURPURA RHUMATOIDE DE

L’ADULTE

PRESIDENT DE JURY : Pr Dominique GUERROT

DIRECTEUR DE THESE : Pr Dominique GUERROT

MEMBRES DU JURY : Pr Jean-Christophe SABOURIN

Pr Sophie CANDON

Dr Dominique BERTRAND

(3)

2

ANNEE UNIVERSITAIRE 2017 - 2018

U.F.R. DE MEDECINE ET DE PHARMACIE DE ROUEN ---

DOYEN : Professeur Pierre FREGER

ASSESSEURS : Professeur Michel GUERBET

Professeur Benoit VEBER Professeur Pascal JOLY Professeur Stéphane MARRET

I - MEDECINE

PROFESSEURS DES UNIVERSITES – PRATICIENS HOSPITALIERS

Mr Frédéric ANSELME HCN Cardiologie

Mme Gisèle APTER Havre Pédopsychiatrie

Mme Isabelle AUQUIT AUCKBUR HCN Chirurgie plastique

Mr Fabrice BAUER HCN Cardiologie

Mme Soumeya BEKRI HCN Biochimie et biologie moléculaire

Mr Ygal BENHAMOU HCN Médecine interne

Mr Jacques BENICHOU HCN Bio statistiques et informatique médicale

Mr Olivier BOYER UFR Immunologie

Mme Sophie CANDON HCN Immunologie

Mr François CARON HCN Maladies infectieuses et tropicales

Mr Philippe CHASSAGNE (détachement) HCN Médecine interne (gériatrie) – Détachement

Mr Vincent COMPERE HCN Anesthésiologie et réanimation chirurgicale

Mr Jean-Nicolas CORNU HCN Urologie

Mr Antoine CUVELIER HB Pneumologie

Mr Pierre CZERNICHOW (surnombre) HCH Epidémiologie, économie de la santé

(4)

3

Mr Stéfan DARMONI HCN Informatique médicale et techniques de communication

Mr Pierre DECHELOTTE HCN Nutrition

Mr Stéphane DERREY HCN Neurochirurgie

Mr Frédéric DI FIORE CB Cancérologie

Mr Fabien DOGUET HCN Chirurgie Cardio Vasculaire

Mr Jean DOUCET SJ Thérapeutique - Médecine interne et gériatrie

Mr Bernard DUBRAY CB Radiothérapie

Mr Philippe DUCROTTE HCN Hépato-gastro-entérologie

Mr Frank DUJARDIN HCN Chirurgie orthopédique - Traumatologique

Mr Fabrice DUPARC HCN Anatomie - Chirurgie orthopédique et traumatologique

Mr Eric DURAND HCN Cardiologie

Mr Bertrand DUREUIL HCN Anesthésiologie et réanimation chirurgicale

Mme Hélène ELTCHANINOFF HCN Cardiologie

Mr Manuel ETIENNE HCN Maladies infectieuses et tropicales

Mr Thierry FREBOURG UFR Génétique

Mr Pierre FREGER HCN Anatomie - Neurochirurgie

Mr Jean François GEHANNO HCN Médecine et santé au travail

Mr Emmanuel GERARDIN HCN Imagerie médicale

Mme Priscille GERARDIN HCN Pédopsychiatrie

M. Guillaume GOURCEROL HCN Physiologie

Mr Dominique GUERROT HCN Néphrologie

Mr Olivier GUILLIN HCN Psychiatrie Adultes

Mr Didier HANNEQUIN HCN Neurologie

Mr Fabrice JARDIN CB Hématologie

Mr Luc-Marie JOLY HCN Médecine d’urgence

Mr Pascal JOLY HCN Dermato – Vénéréologie

Mme Bouchra LAMIA Havre Pneumologie

Mme Annie LAQUERRIERE HCN Anatomie et cytologie pathologiques

Mr Vincent LAUDENBACH HCN Anesthésie et réanimation chirurgicale

Mr Joël LECHEVALLIER HCN Chirurgie infantile

Mr Hervé LEFEBVRE HB Endocrinologie et maladies métaboliques

Mr Thierry LEQUERRE HB Rhumatologie

Mme Anne-Marie LEROI HCN Physiologie

(5)

4

Mme Agnès LIARD-ZMUDA HCN Chirurgie Infantile

Mr Pierre Yves LITZLER HCN Chirurgie cardiaque

Mr Bertrand MACE HCN Histologie, embryologie, cytogénétique

M. David MALTETE HCN Neurologie

Mr Christophe MARGUET HCN Pédiatrie

Mme Isabelle MARIE HB Médecine interne

Mr Jean-Paul MARIE HCN Oto-rhino-laryngologie

Mr Loïc MARPEAU HCN Gynécologie - Obstétrique

Mr Stéphane MARRET HCN Pédiatrie

Mme Véronique MERLE HCN Epidémiologie

Mr Pierre MICHEL HCN Hépato-gastro-entérologie

M. Benoit MISSET HCN Réanimation Médicale

Mr Jean-François MUIR (surnombre) HB Pneumologie

Mr Marc MURAINE HCN Ophtalmologie

Mr Philippe MUSETTE HCN Dermatologie - Vénéréologie

Mr Christophe PEILLON HCN Chirurgie générale

Mr Christian PFISTER HCN Urologie

Mr Jean-Christophe PLANTIER HCN Bactériologie - Virologie

Mr Didier PLISSONNIER HCN Chirurgie vasculaire

Mr Gaëtan PREVOST HCN Endocrinologie

Mr Jean-Christophe RICHARD (détachement) HCN Réanimation médicale - Médecine d’urgence

Mr Vincent RICHARD UFR Pharmacologie

Mme Nathalie RIVES HCN Biologie du développement et de la reproduction

Mr Horace ROMAN HCN Gynécologie - Obstétrique

Mr Jean-Christophe SABOURIN HCN Anatomie - Pathologie

Mr Guillaume SAVOYE HCN Hépato-gastrologie

Mme Céline SAVOYE–COLLET HCN Imagerie médicale

Mme Pascale SCHNEIDER HCN Pédiatrie

Mr Michel SCOTTE HCN Chirurgie digestive

Mme Fabienne TAMION HCN Thérapeutique

Mr Luc THIBERVILLE HCN Pneumologie

Mr Christian THUILLEZ (surnombre) HB Pharmacologie

Mr Hervé TILLY CB Hématologie et transfusion

(6)

5

Mr Olivier TROST HCN Chirurgie Maxillo-Faciale

Mr Jean-Jacques TUECH HCN Chirurgie digestive

Mr Jean-Pierre VANNIER (surnombre) HCN Pédiatrie génétique

Mr Benoît VEBER HCN Anesthésiologie - Réanimation chirurgicale

Mr Pierre VERA CB Biophysique et traitement de l’image

Mr Eric VERIN HB Service Santé Réadaptation

Mr Eric VERSPYCK HCN Gynécologie obstétrique

Mr Olivier VITTECOQ HB Rhumatologie

Mme Marie-Laure WELTER HCN Physiologie

MAITRES DE CONFERENCES DES UNIVERSITES – PRATICIENS HOSPITALIERS

Mme Noëlle BARBIER-FREBOURG HCN Bactériologie – Virologie

Mme Carole BRASSE LAGNEL HCN Biochimie

Mme Valérie BRIDOUX HUYBRECHTS HCN Chirurgie Vasculaire

Mr Gérard BUCHONNET HCN Hématologie

Mme Mireille CASTANET HCN Pédiatrie

Mme Nathalie CHASTAN HCN Neurophysiologie

Mme Sophie CLAEYSSENS HCN Biochimie et biologie moléculaire

Mr Moïse COEFFIER HCN Nutrition

Mr Serge JACQUOT UFR Immunologie

Mr Joël LADNER HCN Epidémiologie, économie de la santé

Mr Jean-Baptiste LATOUCHE UFR Biologie cellulaire

Mr Thomas MOUREZ HCN Virologie

Mr Gaël NICOLAS HCN Génétique

Mme Muriel QUILLARD HCN Biochimie et biologie moléculaire

Mme Laëtitia ROLLIN HCN Médecine du Travail

Mr Mathieu SALAUN HCN Pneumologie

Mme Pascale SAUGIER-VEBER HCN Génétique

Mme Anne-Claire TOBENAS-DUJARDIN HCN Anatomie

(7)

6

PROFESSEUR AGREGE OU CERTIFIE

Mr Thierry WABLE UFR Communication

Mme Mélanie AUVRAY-HAMEL UFR Anglais

II - PHARMACIE

PROFESSEURS

Mr Thierry BESSON Chimie Thérapeutique

Mr Roland CAPRON (PU-PH) Biophysique

Mr Jean COSTENTIN (Professeur émérite) Pharmacologie

Mme Isabelle DUBUS Biochimie

Mr Loïc FAVENNEC (PU-PH) Parasitologie

Mr Jean Pierre GOULLE (Professeur émérite) Toxicologie

Mr Michel GUERBET Toxicologie

Mme Isabelle LEROUX - NICOLLET Physiologie

Mme Christelle MONTEIL Toxicologie

Mme Martine PESTEL-CARON (PU-PH) Microbiologie

Mr Rémi VARIN (PU-PH) Pharmacie clinique

Mr Jean-Marie VAUGEOIS Pharmacologie

Mr Philippe VERITE Chimie analytique

MAITRES DE CONFERENCES

Mme Cécile BARBOT Chimie Générale et Minérale

Mr Jérémy BELLIEN (MCU-PH) Pharmacologie

Mr Frédéric BOUNOURE Pharmacie Galénique

Mr Abdeslam CHAGRAOUI Physiologie

Mme Camille CHARBONNIER (LE CLEZIO) Statistiques

Mme Elizabeth CHOSSON Botanique

Mme Marie Catherine CONCE-CHEMTOB Législation pharmaceutique et économie de la santé

(8)

7

Mr Eric DITTMAR Biophysique

Mme Nathalie DOURMAP Pharmacologie

Mme Isabelle DUBUC Pharmacologie

Mme Dominique DUTERTE- BOUCHER Pharmacologie

Mr Abdelhakim ELOMRI Pharmacognosie

Mr François ESTOUR Chimie Organique

Mr Gilles GARGALA (MCU-PH) Parasitologie

Mme Nejla EL GHARBI-HAMZA Chimie analytique

Mme Marie-Laure GROULT Botanique

Mr Hervé HUE Biophysique et mathématiques

Mme Laetitia LE GOFF Parasitologie – Immunologie

Mme Hong LU Biologie

M. Jérémie MARTINET (MCU-PH) Immunologie

Mme Marine MALLETER Toxicologie

Mme Sabine MENAGER Chimie organique

Mme Tiphaine ROGEZ-FLORENT Chimie analytique

Mr Mohamed SKIBA Pharmacie galénique

Mme Malika SKIBA Pharmacie galénique

Mme Christine THARASSE Chimie thérapeutique

Mr Frédéric ZIEGLER Biochimie

PROFESSEURS ASSOCIES

Mme Cécile GUERARD-DETUNCQ Pharmacie officinale

Mr Jean-François HOUIVET Pharmacie officinale

PROFESSEUR CERTIFIE

Mme Mathilde GUERIN Anglais

ATTACHES TEMPORAIRES D’ENSEIGNEMENT ET DE RECHERCHE

Mme Anne-Sophie CHAMPY Pharmacognosie

M. Jonathan HEDOUIN Chimie Organique

(9)

8

LISTE DES RESPONSABLES DES DISCIPLINES PHARMACEUTIQUES

Mme Cécile BARBOT Chimie Générale et minérale

Mr Thierry BESSON Chimie thérapeutique

Mr Roland CAPRON Biophysique

Mme Marie-Catherine CONCE-CHEMTOB Législation et économie de la santé

Mme Elisabeth CHOSSON Botanique

Mme Isabelle DUBUS Biochimie

Mr Abdelhakim ELOMRI Pharmacognosie

Mr Loïc FAVENNEC Parasitologie

Mr Michel GUERBET Toxicologie

Mr François ESTOUR Chimie organique

Mme Isabelle LEROUX-NICOLLET Physiologie

Mme Martine PESTEL-CARON Microbiologie

Mr Mohamed SKIBA Pharmacie galénique

Mr Rémi VARIN Pharmacie clinique

Mr Philippe VERITE Chimie analytique

III – MEDECINE GENERALE

PROFESSEUR

Mr Jean-Loup HERMIL (PU-MG) UFR Médecine générale

MAITRE DE CONFERENCE

Mr Matthieu SCHUERS (MCU-MG) UFR Médecine générale

PROFESSEURS ASSOCIES A MI-TEMPS – MEDECINS GENERALISTES

(10)

9

Mme Elisabeth MAUVIARD UFR Médecine générale

Mr Philippe NGUYEN THANH UFR Médecine générale

Mme Marie Thérèse THUEUX UFR Médecine générale

MAITRES DE CONFERENCES ASSOCIES A MI-TEMPS – MEDECINS GENERALISTES

Mr Pascal BOULET UFR Médecine générale

Mr Emmanuel HAZARD UFR Médecine Générale

Mme Marianne LAINE UFR Médecine Générale

Mme Lucile PELLERIN UFR Médecine générale

Mme Yveline SEVRIN UFR Médecine générale

ENSEIGNANTS MONO-APPARTENANTS

PROFESSEURS

Mr Serguei FETISSOV (med) Physiologie (ADEN)

Mr Paul MULDER (phar) Sciences du Médicament

Mme Su RUAN (med) Génie Informatique

MAITRES DE CONFERENCES

Mr Sahil ADRIOUCH (med) Biochimie et biologie moléculaire (Unité Inserm 905)

Mme Gaëlle BOUGEARD-DENOYELLE (med) Biochimie et biologie moléculaire (UMR 1079)

Mme Carine CLEREN (med) Neurosciences (Néovasc)

M. Sylvain FRAINEAU (med) Physiologie (Inserm U 1096)

Mme Pascaline GAILDRAT (med) Génétique moléculaire humaine (UMR 1079)

Mr Nicolas GUEROUT (med) Chirurgie Expérimentale

Mme Rachel LETELLIER (med) Physiologie

Mme Christine RONDANINO (med) Physiologie de la reproduction

Mr Antoine OUVRARD-PASCAUD (med) Physiologie (Unité Inserm 1076)

(11)

10

Mme Isabelle TOURNIER (med) Biochimie (UMR 1079)

CHEF DES SERVICES ADMINISTRATIFS : Mme Véronique DELAFONTAINE

HCN - Hôpital Charles Nicolle HB - Hôpital de BOIS GUILLAUME

CB - Centre Henri Becquerel CHS - Centre Hospitalier Spécialisé du Rouvray CRMPR - Centre Régional de Médecine Physique et de Réadaptation SJ – Saint Julien Rouen

(12)

11

Par délibération en date du 3 mars 1967, la faculté a arrêté que les

opinions émises dans les dissertations qui lui seront présentées doivent

être considérées comme propres à leurs auteurs et qu’elle n’entend leur

donner aucune approbation ni improbation.

(13)

12

REMERCIEMENTS

A Monsieur le Professeur GUERROT,

Je te remercie d’avoir accepté de présider et d’encadrer ma thèse.

Merci pour la qualité de ta formation, pour ta bonne humeur, ta disponibilité et ta gentillesse qui font de toi un patron unique. Grâce à toi et à ton équipe légendaire, je garde un excellent souvenir de mes 5 semestres passés dans ton service.

A Madame le Professeur CANDON,

Je vous remercie d’avoir accepté de faire partie de mon jury et pour l’honneur que vous me faites de juger ce travail. Veuillez trouver ici l’expression de mon profond respect et de ma reconnaissance.

A Monsieur le Professeur SABOURIN,

Je vous remercie d’avoir accepté de juger ce travail.

Merci de m’avoir permis de faire un semestre dans votre service. Cette formation m’a permis d’acquérir de nombreuses connaissances nécessaires à la réalisation de ma thèse, de mon mémoire de DES, ainsi que pour toute ma vie professionnelle.

A Monsieur le Docteur BERTRAND,

Je te remercie d’avoir accepté de juger ce travail.

Merci pour ton aide et ta patience dans la réalisation de mes différents travaux. Tu m’as ouvert les portes des connaissances de la greffe au cours de mes nombreux stages dans le service. Ton investissement dans notre formation, la dévotion pour tes patients et ta grande humanité font de toi un médecin hors pair.

(14)

13 A Madame le Docteur DRIEUX,

Je te remercie d’avoir accepté de juger ce travail mais également pour l’aide que tu m’as apportée tout au long de ma thèse. Tes nombreuses corrections et tes conseils ont été précieux pour moi.

A Monsieur le Professeur Godin,

Merci pour la qualité de votre enseignement. C’est grâce à vos cours que j’ai pu découvrir les prémices de la néphrologie. J’espère que « les 4 pieds de la chaise » dureront toujours…Veuillez trouver ici l’expression de mon profond respect et de ma reconnaissance.

A Madame le Docteur LAURENT,

Merci de m’avoir accompagnée tout le long de mon parcours. Tu as su être pour moi un modèle d’interne puis de chef de clinique. Ta présence en transplantation, complémentaire à celle du Docteur BERTRAND est devenue pour moi indispensable.

A Madame le Docteur HANOY,

Pour ton enseignement, ta bonne humeur, pour avoir su rythmer les visites par les derniers scoops. Merci de m’avoir emmenée en consultation de DP mais également aux nombreux séminaires de dialyse.

A Monsieur le Docteur LE ROY,

Par où commencer… Tu m’as tout appris de l’hémodialyse (avec Mélanie bien sûr), tu as su rendre cette discipline attractive et tu as fait naître en moi une véritable passion. Les histoires sur les débuts de l’épuration extra rénale ont bercé mes visites en hémodialyse. J’espère que je saurai ne pas te décevoir.

A Monsieur le Docteur François,

Merci de m’avoir formée à la néphropathologie pendant 6 mois. Votre patience et pédagogie m’ont permis de découvrir avec un immense plaisir l’étendue de votre spécialité. J’espère avoir été digne de la confiance que vous m’avez témoignée.

(15)

14 A Madame le Docteur LELANDAIS,

Tu as su être pour moi un modèle au cours de mon premier semestre. J’ai appris de ta rigueur et de ton obstination. Merci pour ta formation.

A Madame le Docteur LEMOINE,

Merci pour tout ! Tu es un modèle pour moi. Ton soutien lors de ce dernier semestre a été si précieux.

A tous les autres médecins du service, le Dr DUMONT, le Dr LEBOURG, le Dr THOREL, et le Dr LORON, pour vos conseils et votre bonne humeur.

A mes co-internes : Gaspard pour ses gasparites légendaires, le Némo de la néphrologie. Au professeur De Natesse pour l’amour parfois vache que je lui vaux, longue carrière à toi. Au Docteur Roperch, ce médecin exceptionnel qui s’est épanoui au cours de ses semestres pour mon plus grand plaisir ! Quelle dévotion pour le travail. A Margaux cette marathonienne, mon coach sportif, j’espère que ta vie parisienne nous permettra de faire de longues balades à Paris. A Jonathan quel talent en dialyse, la générosité du Liban, merci pour tes nombreuses tablettes de chocolat…n’oublie pas de m’inviter à ton mariage ;). A Ninoue cette fille hors pair, merci pour tous les bons moments passés à la salle de sport. A Mouad mon modèle, notre plus vieil interne, bravo pour toutes tes réussites ! Mais également à Rachna, Marion et Gauzi.

A mes co-internes de ce dernier semestre, pour m’avoir soutenue, supportée, pour votre bonne humeur, ce semestre aurait été si différent sans vous. A Doriane cette interniste d’exception, pour sa bonne humeur permanente, à Narco notre mascotte, ne perds pas ton cochon. A Lucie et ses anecdotes légendaires, à Anne et ses photos suggestives, à Céline notre 1 ère FFI d’exception et future Anapath !

A toute l’équipe de néphrologie : merci pour votre soutien. Vous avez égayé mes 4 années dans le service par les bons soins que vous prodiguez aux patients, par vos compétences techniques lors des réanimations et par votre bonne humeur permanente malgré des journées de travail parfois longues.

(16)

15 A ces internistes d’exception qui sont passés en Néphrologie, à Céline Jamart et Comparon, à Laurence, à Marine, à Baptiste, à Mathilde…

A Noémie, la meilleure de toutes les diététiciennes, merci pour ton aide au quotidien dans la prise en charge des patients.

Aux services de réanimation du Havre, au service de Maladie Infectieuse : pour tout l’enseignement que j’ai pu recevoir.

Un grand merci au Professeur Choukroun et à toute l’équipe du CHU d’Amiens (le Dr Cordonnier, le Dr Xiaoli, le Dr Assem, et Ivona) pour m’avoir accordée leur temps précieux, pour leur aide dans le recueil des données, pour l’accès aux nombreuses lames d’Anatomopathologie.

Merci aux techniciennes du laboratoire d’Anatomopathologie du CHU de Rouen pour leur aide dans la réalisation du C4d.

Merci aux centres périphériques de m’avoir ouvert leurs portes, aux médecins généralistes qui ont répondu à mon questionnaire.

Merci à mes relecteurs d’exception : le Dr François, Fanny, Mathilde, Fabien.

A Juliette, Anne : nous avons survécu à l’externat et à l’internat ensemble. Maintenant la vie nous appartient. Nos soirées sont toujours une soupape indéfectible pour moi. Mais également à Bastien et Pawel qui supportent nos longs débats de médecine. A Hanaé et Edward, puisse la vie vous réussir aussi bien qu’à vos parents.

A Céline, à Lise pour toutes ces années d’externat qui auraient été si différentes sans vous.

A Maxence, sans qui rien n’aurait pu commencer. Merci d’exister, quelle joie immense de te retrouver pour notre RDV bi annuel. Tu es un être d’exception, probablement le meilleur infirmier que je connaisse, j’espère camarade que cette vieille amitié (10 ans déjà !) durera encore longtemps.

(17)

16 A Manu, merci d’être là pour moi…pour ton soutien.

A Gwen, Sofia, Eva, mes crapotes d’amour, avec qui ces instants Skype me font oublier les moments parfois difficiles.

A ma grand-mère …. Ton illettrisme a été pour moi une force pour avancer au quotidien, merci de m’avoir élevée, merci pour tes valeurs et ton courage quotidien, tu es pour moi un modèle de vie.

A mes parents, beaux-parents.

A kiki, Coconut, Plumiche…. Pour votre aide dans la rédaction de ma thèse, pour votre présence au quotidien, la ronron thérapie est salvatrice.

(18)

17

TABLE DES MATIERES

ABBREVIATIONS ...

42

3/ Détection du C4d ...

43 II/ BUT DE L’ETUDE ...

44 III/ MATERIEL ET METHODE ...

44

A/ La population étudiée ...

44

B/ Histologie ...

46

C/ Immunohistochimie ...

48

(20)

19

3/ Traitements reçus ...

62

4/ Suivi ...

9/ L’enjeu thérapeutique ...

74

10/ Limites et forces de l’étude ...

74 VI/ CONCLUSION ...

75 VII/ RESUME...

76

(21)

20

ABBREVIATIONS :

ARA II : Antagoniste du Récepteur de l’Angiotensine II CHU : Centre Hospitalo-Universitaire

CFHR : Complement Factor H Related DAF : Decay Accelarating Factor DFG : Débit de Filtration Glomérulaire GALNT : N acétylgalactosaminyltransférase GalNac : Acétylgalactosamine

EER : Epuration extra-rénale HES : Hemalun Eosine Safran HLA : Human Leucocyte Antigen IEC : Inhibiteur Enzyme de Conversion Ig : Immunoglobulines

IF : Immunofluorescence IHC : Immunohistochimie

ITAM : Immunoreceptor Tyrosine-Based Activation Motif IV : Intra Veineux

IQ : Intervalle Interquartile HTA : Hypertension Artérielle

MAC : Complexe d’Attaque Membranaire MASP : Mannose-Associated Serine Protease MBL : Mannose Binding Lectin

MDRD : Modification of Diet in Renal Disease NIgA : Néphropathie à IgA

PAS : Periodic Acid Schiff PBR : Ponction Biopsie Rénale PR : Purpura Rhumatoïde

sCD89 : Forme soluble du récepteur CD89 TfR1 : Récepteur à la Transferrine

TV : Trichrome Vert

(22)

21

TABLES DES ILLUSTRATIONS :

Figures :

Figure 1 : IgA normale et sa forme hypogalactosylée (6)

Figure 2 : Complexes IgA -sCD89 activant le récepteur CD89 (6)

Figure 3 : Photographie d’un purpura vasculaire des membres inférieurs

Figure 4 : Biopsie cutanée montrant une vascularite leucocytoclasique nécrosante Figure 5 : Les 3 voies du complément (50)

Figure 6 : Place du C4d dans le système du complément (54)

Figure 7 : Diversité des lésions glomérulaires observées dans le cadre du PR

Figure 8 : Immunofluorescence a) dépôts mésangiaux d’IgA b) dépôts mésangiaux de C3

Figure 9. Immunomarquage par le C4d sur des biopsies rénales chez des patients atteints de PR. Figure 10 : Signes extra-rénaux dans la population étudiée

Figure 11 : Diagramme de flux

Figure 12 : Classification d'Oxford dans la population étudiée Figure 13 : Immunofluorescence de la population étudiée Figure 14 : Répartition des dépôts d’IgA

Figure 15 : Traitements reçus dans la population étudiée Figure 16 : Répartition des différents immunosuppresseurs

Figure 17 : Evolution du DFGe et de la protéinurie dans la population étudiée au cours du suivi Figure 18 : Signes extra-rénaux selon le statut C4d

Figure 19 : Classification d’Oxford selon le statut C4d

Figure 20 : Résultats de l’immunofluorescence selon le statut C4d Figure 21 : Répartition des dépôts d’IgA selon le statut C4d Figure 22 : Traitements reçus selon le statut C4d

Figure 23 : Répartition des immunosuppresseurs selon le statut C4d Figure 24 : Courbe de survie rénale selon le statut C4d

(23)

22

Tableaux :

Tableau 1 : Facteurs déclenchants suspectés dans la survenue du PR (1)

Tableau 2 : Critères diagnostiques du PR selon l’American College of Rheumatology (22)_.

Tableau 3 : Critères diagnostiques de la classification EULAR/PRINTO/PRES (24)

Tableau 4 : Fréquence des symptômes dans le purpura rhumatoïde chez l’adulte (1,48)

Tableau 5 : Classification histologique E. Pillebout (20)

Tableau 6 : Classification d’Oxford (27)

Tableau 7 : Comparaison des données démographique des groupes C4d+/C4d- Tableau 8 : Comparaison histologique selon le statut C4d+/C4d-

Tableau 9 : Comparaison de l’évolution selon le statut C4d+/C4d-

Tableau 10 : Comparaison des données démographiques dans un sous-groupe de 45 patients selon le statut C4d

Tableau 11 : Comparaison des traitements reçus et de l’évolution dans un sous-groupe de 45 patients selon le statut C4d

(24)

23

I/ INTRODUCTION

A/ Le purpura rhumatoïde

1/ Historique

La découverte du purpura rhumatoïde (PR) est ancienne puisque les premières publications sur le sujet datent de 1802 par Heberden. Le PR est également appelé maladie de Henoch-Schönlein en l’honneur des 2 médecins qui ont contribué à compléter la définition de la maladie. En effet, l’association d’un purpura et d’arthralgies a été redéfinie par Schönlein en 1832, puis en 1874, Henoch, son élève, complète le tableau avec l’atteinte digestive. En 1899, Henoch ajoute à cette symptomatologie l’atteinte rénale et finit ainsi de compléter le tableau clinique. Ce n’est qu’en 1969, que Berger et Hinglais décrivent pour la première fois la présence de dépôts mésangiaux d’IgA sur les ponctions biopsies rénales (PBR) (1)_.

2/ Epidémiologie

L’incidence du PR est probablement sous-estimée car seuls les cas hospitaliers sont répertoriés. Elle peut se manifester à tout âge, mais sa fréquence est beaucoup plus élevée chez l’enfant : 3 à 26,7 cas / 100 000 enfants, particulièrement entre 3 et 12 ans (90% des cas) avec un âge moyen de 5,9 ans. L’incidence chez l’adulte est de 0,8 à 1,8 cas/100 000 adultes en France avec un âge moyen entre 45 et 50 ans. Chez l'adulte, cette affection est plus rare, mais l'évolution se fait vers l'insuffisance rénale dans 30 à 50% des cas (2)_{. De plus, la maladie survient plus volontiers chez le garçon que chez la fille avec un}

ratio de 1,5 à 2 pour 1 (3)_.

L’incidence est deux fois plus élevée durant l’automne et l’hiver possiblement liée à la survenue d’épisodes infectieux plus fréquents.Les faibles statuts socio-économiques sont également associés à une incidence 7 fois plus élevée de la maladie (2,4)_.

La prévalence de la maladie est plus importante dans le Sud-Est de l’Asie et dans une moindre mesure en Europe et en Amérique du Nord avec une présence rare en Afrique (2)

(25)

24

3/ Physiopathologie

a. Généralités

Le PR est une vascularite à dépôts d’IgA qui touche les vaisseaux de petit calibre et qui serait la forme systémique de la glomérulonéphrite primitive à dépôts mésangiaux d’IgA, mais sa physiopathologie reste à ce jour peu connue (5)_{. Les dépôts d’IgA apparaissent comme nécessaires mais}

non suffisants pour expliquer l'ensemble de la pathogénèse. Les études actuelles tendent à montrer que le développement de la maladie est multifactoriel, faisant intervenir différents acteurs dont des dépôts d’IgA hypogalactosylées, mais également des auto-anticorps, des récepteurs aux IgA (CD89, CD71, TGase2) et l’activation du complément.

b. Origine de la production des IgA

Il existe 2 types d’IgA. Les IgA1 monomériques représentent 90% des IgA sériques, sont produites par les cellules de la moelle hématopoïétique, et ont une action anti-inflammatoire. Les IgA2 sont quant à elles polymériques et produites par les plasmocytes du système lymphoïde associé aux muqueuses. Ces dernières ne sont pas retrouvées dans la circulation, et leur action est principalement pro-inflammatoire. Ces 2 IgA diffèrent par la présence de 13 acides aminés dans la région centrale des IgA1. Cinq de ces 13 acides aminés possèdent des sites de O-glycosylation sur lesquels des O-Glycan peuvent être attachés durant la glycosylation. De plus, les IgA possèdent, comme toutes les immunoglobulines (Ig), 2 chaines lourdes et 2 chaines légères, qui forment le fragment variable permettant la liaison aux antigènes et le fragment constant qui interagit avec les différents récepteurs (6)_.

Au cours des 3premiers mois de la maladie, on note chez la moitié des patients une augmentation du taux sériques d’IgA, et particulièrement de la sous-classe IgA1. Cette augmentation serait liée à une production plus importante d’IgA secondaire à l’exposition d’un antigène chez des sujets prédisposés génétiquement ainsi qu’à un défaut de clairance des IgA anormalement glycosylées (1)_{. En effet, ces Ig}

sont polymériques, et de haut poids moléculaire, contrairement à ce que l’on observe habituellement dans la population générale (1,7)_.

c. Anomalie de la glycosylation des IgA

Lors de la glycosylation, l’enzyme acétylgalactosaminyltransférase (GALNT) attache un N-Acétylgalactosamine (GalNAc) à un atome O de la sérine ou de la thréonine. Puis, la β1,3 galactosyltransférase attache un galactose au O-glycoside et forme ainsi un O-glycoside galactosylé. Le O-glycoside galactosylé peut être sialylaté par la α2,6 sialyltransférase ou rester libre de l’acide

(26)

25 neuraminique. L’IgA est considérée hypoglycosylée si son O-glycoside est libre ou si son O-glycoside est sialylaté. L’absence de galactose expose le GalNac qui peut être considéré comme un néoépitope par le système immunitaire. La protéine chaperone COSMC est essentielle pour assurer la stabilité et une bonne activité enzymatique de la galactosyltransférase. Son expression est réduite chez les patients avec une néphropathie à IgA (NIgA) tout comme l’activité de GALNT, et de la β1,3 galactosyltransférase. A l’inverse l’activité de la α2,6 sialyltransférase est augmentée ce qui favorise l’hypogalactosylation des IgA. L’hypoglycosylation de la région charnière de l’IgA1 conduit à une auto-agrégation et polymérisation des Ig (4,6)_.

Figure 1 : IgA normale et sa forme hypogalactosylée (6)

d. Auto-anticorps IgG anti IgA1 hypogalactosylées

Ces IgA1 polymériques anormalement glycosylées peuvent être reconnues par des IgG spécifiques et former des complexes immuns circulants. Ceci explique les co-dépôts d’IgG retrouvés dans 60% des PBR. Ces IgG anti-IgA possèdent une mutation génétique avec une substitution du A en S dans la région codante pour le fragment variable de la chaine lourde. Cette mutation favoriserait la reconnaissance de GalNAc des IgA hypogalactosylées par les IgG. De plus, certains virus ou bactéries expriment à leur surface GalNAc. Certains auteurs ont fait l’hypothèse qu’une infection avec l’un de ces germes conduise à la production de ces IgG dirigées contre le GalNAc, responsable d’une action croisée avec les IgA hypogalactosylées. De plus, certaines IgA peuvent aussi fixer les IgA hypogalactosylées (8)_.

(27)

26

e. Anomalie des récepteurs

1/ Le récepteur CD89

Le récepteur CD89 aussi appelé FCαRI, est un récepteur spécifique des IgA, exprimé sur les cellules myéloïdes qui se lie préférentiellement aux IgA polymériques. L’interaction du CD89 transmembranaire avec des motifs ITAM (immunoreceptor tyrosine-based activation motif) intracytoplasmiques permet l’activation d’un signal intracellulaire des cellules myéloïdes (polynucléaires et monocytes) déclenchant un signal de chimiotactisme, qui entraine une infiltration rénale par les cellules inflammatoires, ce qui participe à terme à la survenue de dommages tissulaires (4,9,10)_.

Le récepteur CD89 existe également sous forme soluble après sa liaison à l’IgA1 (sCD89). Le sCD89 joue un rôle pivot dans la NIgA par la formation de complexes immuns avec les IgA1-IgG qui se déposent dans le mésangium. Ceci conduit à l’augmentation de l’expression du récepteur à la transferrine au niveau mésangial (TfR1) et à l’induction à la surface cellulaire du récepteur à la transglutaminase 2 (TGase2). De plus, les complexes IgA1/sCD89 trop volumineux, ne peuvent être épurés par le foie et ont par conséquent une demi-vie augmentée (11)_.

(28)

27 2/ Le récepteur à la transferrine

TfR1 (ou CD71) est un récepteur universel exprimé comme une glycoprotéine transmembranaire, intervenant dans le transport de fer (4)_{. La fixation des complexes immuns sur ce récepteur, qui est}

surexprimé dans le PR au niveau des cellules mésangiales, participe aux lésions glomérulaires (11,12)_{. En}

effet, la fixation des complexes immuns circulant IgA-IgG-CD89 active la voie PI3K/AKT/mTor responsable de la prolifération des cellules mésangiales et active également la voie MAPK/ERK qui conduit à la production d’IL6 (13)_{. L’interaction entre le sCD89 et TfR1 induit l’expression à la surface}

cellulaire de TGase 2 qui en retour régule de manière positive le TfR1 en stabilisant et amplifiant les dépôts de complexes immuns (6)_.

3/ Le récepteur transglutaminase 2

TGase 2 est responsable d’une boucle d’amplification pathologique, en facilitant les dépôts IgA1-sCD89, et l’expression par les cellules mésangiales de TfR1 (11)_{. TGase2 a également un rôle crucial dans}

le développement de la fibrose rénale (14)_.

f. Rôle du complément

Plus de 90% des patients présentent en plus des dépôts d’IgA, des dépôts mésangiaux de C3 sur leur PBR. Il a été initialement montré que les IgA polymériques activent la voie alterne du complément. En 2001, une activation de la voie des lectines a été rapportée chez 17 à 25% des patients, du fait de la présence de co-dépôts mésangiaux de MBL (mannan binding Lectin), de L-ficoline et de MASPs (Mannan-associated serine protease) (15)_.

(29)

28

g. Facteurs favorisants

Un potentiel facteur déclenchant (infectieux, alimentaire, médicamenteux) est rapporté dans 50% des cas environ.

Tableau 1 : Facteurs déclenchants suspectés dans la survenue du PR (1)

1/ Les infections

Le PR est souvent précédé d’une infection de la sphère ORL ou respiratoire notamment chez l’enfant. Les germes le plus souvent imputables sont le Streptococcus haemolyticus et le Parvovirus B19, mais l’imputabilité de nombreux autres germes a pu être suspectée dans la littérature (1)_.

2/ La génétique

Différents polymorphismes de plusieurs gènes de susceptibilité (les gènes codant pour le système HLA : Human Leucocyte Antigen, et le CFHR : Complement Factor H Related) ont été décrits comme associés au phénotype de la maladie. Les HLA-DRB1*01 et 11, HLA-B35 and HLA-A11 sont associés à un risque augmenté de développer un PR alors que le HLA-DRB1*07 a un effet protecteur dans les populations espagnoles et italiennes (2)_{. Les patients présentant les mutations génétiques observées}

(30)

29 dans le cadre de la fièvre méditerranéenne (mutation E148Q du gène MEFV) sont 3 fois plus exposés au risque de développer le PR (2)_.

Une étude pédiatrique s’est intéressée au caractère héréditaire de la NIgA et du PR. Elle a montré des taux plasmatiques d’IgA hypogalactosylées élevés chez les membres au premier degré de la famille d’enfants atteints d’un PR ou d’une NIgA en comparaison aux adultes du groupe contrôle, faisant suspecter le caractère héréditaire du taux élevé d’IgA hypogalactosylées (16)_.

3/ L’alimentation

L’alimentation pourrait également jouer un rôle important. Par exemple, la gliadine, composant du gluten interagit directement avec le sCD89. Un régime sans gluten diminue chez la souris, les dépôts mésangiaux d’IgA1, ainsi que l’expression du récepteur de la transferrine et de la transglutaminase. Ces souris sont également dépourvues de complexe IgA1-CD89 dans le sang et dans le rein (17)_.

4/ Les néoplasies

Le risque de cancer est multiplié par 5 chez l’adulte atteint d’un PR sans qu’un véritable syndrome paranéoplasique puisse être identifié. Il s’agit de carcinome dans deux tiers des cas (poumon, prostate, rein, sein, tube digestif) et de cancer hématologique (lymphome, myélome) dans le tiers restant. Le cancer peut précéder ou être concomitant de la survenue du PR (18-19)_{. Il représente la principale cause}

de mortalité chez ces patients (27% dans l’étude de Pillebout) (20)_.

5/ Le microbiote

Récemment il a été montré que la flore digestive est altérée chez les patients atteints d’une IgAN avec une diversité microbienne diminuée (21)_.

(31)

30

4/ Classification :

Au début des années 90, le collège Américain de Rhumatologie propose une classification pour distinguer le PR des autres artérites inflammatoires. Sa sensibilité est de 87,1% et sa spécificité de 87,7%. Deux des 4 critères suivants doivent être réunis pour poser le diagnostic.

Critères : Age ≤ 20 ans

Purpura infiltré

Douleurs abdominales aigües

Présence sur une biopsie de polynucléaires dans la paroi de petits vaisseaux

Tableau 2 : Critères diagnostiques du PR selon l’American College of Rheumatology (ACR) (22)_.

La classification diagnostique de Chapel Hill en 1994 rend la présence obligatoire de dépôts d’IgA dans les vaisseaux de petit calibre de la peau, de l’intestin ou du rein pour poser le diagnostic de PR (23)_.

En 2010, EULAR (European League Against Rheumatism) / PRINTO (Pediatric Rheumatology International Trials Organization) / PRES (Pediatric Rheumatology European Society) établissent à leur tour une nouvelle classification avec une meilleure sensibilité (100%) et une spécificité de 87%. La présence d’un des 4 critères, associé au purpura est suffisant pour poser le diagnostic (24)_.

(32)

31 Les classifications d’EULAR et ACR sont très utiles pour faire le diagnostic de la maladie chez l’enfant mais ne sont pas adaptées à l’adulte. En effet, de nombreux symptômes sont communs avec d’autres maladies comme la Polyangéite microscopique dont les diagnostics différentiels ne sont pas pris en compte par ces classifications (1)_.

5/ Clinique :

Le PR est une maladie aigüe qui évolue par poussées successives (20-30% des patients auront plusieurs poussées au cours du suivi). Une poussée dure en moyenne 4 semaines mais il existe de grandes variations dans la durée, s’étalant de 3 jours à 2 ans.

Il n’existe aucun signe biologique spécifique de la maladie. Le taux sérique d’IgA est élevé dans 50% des cas mais ceci ne constitue en aucun cas un argument formel (20)_.

Symptômes Chez l’adulte

 Purpura

 Arthralgies

 Douleurs abdominales et/ou hémorragies digestives

 Glomérulonéphrite

 100%

 66 à 84%

 Variable, 54% dans l’étude de Shresta (48)

 45 à 85%

Tableau 4 : Fréquence des symptômes dans le purpura rhumatoïde chez l’adulte (1,48)

a. Manifestations cutanées

Le purpura est une lésion érythémateuse ne disparaissant pas à la vitropression. Il est causé par une vascularite nécrosante des petits vaisseaux du derme qui entraine la fuite des globules rouges, dans la peau ou les muqueuses. Il survient en l’absence de toute thrombopénie. Il est inaugural dans 2/3 des cas, et disparait spontanément en une quinzaine de jours. Des poussées successives peuvent survenir. Il est habituellement symétrique, aggravé par l'orthostatisme, et touche particulièrement les zones déclives au niveau des membres inférieurs (chevilles et fesses), et de manière plus rare les bras et la face postérieure des coudes. Le purpura peut être pétéchial mais également confluer en plaques ecchymotiques. Chez 35% des adultes, le purpura est nécrotique ou hémorragique (3)_.

(33)

32 Figure 3 : Photographie d’un purpura vasculaire des membres inférieurs

L’étude de la biopsie cutanée montre une vascularite leucocytoclasique, c’est-à-dire une infiltration des parois artériolaires par des éléments inflammatoires altérés. Une nécrose fibrinoïde de la paroi des artérioles peut également être présente. En immunofluorescence (IF), on observe le plus souvent des dépôts artériolaires d’IgA et de C3 et parfois de fibrinogène.

Figure 4 : Biopsie cutanée montrant une vascularite leucocytoclasique nécrosante (HES : Hemalun Eosine Safran) a) grossissement x10 b) grossissement x 40.

(34)

33

b. Manifestations articulaires

L’atteinte articulaire est présente chez 66 à 84% des patients adultes. Elle est inaugurale dans 25% des cas. Elle se traduit par des arthralgies qui peuvent précéder, accompagner ou suivre l'atteinte cutanée. Elles sont transitoires, favorisées par la déambulation. Elles touchent essentiellement les genoux et les chevilles, mais également dans une moindre mesure les poignets et les articulations interphalangiennes. Une ou plusieurs articulations peuvent être touchées, simultanément ou successivement. Les articulations apparaissent cliniquement normales, sans épanchement intra articulaire, mais un gonflement péri articulaire est possible, secondaire à une synovite. Elles régressent en quelques jours sans laisser de séquelle (3)_.

c. Manifestations abdominales

L’atteinte gastro-intestinale touche environ 50 % des patients adultes. Elle est inaugurale dans 10% des cas et survient dans la majorité des cas la semaine suivant le rash. Elle se traduit par des douleurs abdominales souvent intenses, à type de coliques parfois accompagnées de nausées, vomissements, et de diarrhées, parfois glairo-sanglantes. Des complications sévères peuvent survenir chez l’enfant, surtout sous forme d'une invagination intestinale liée à l'œdème et à la vascularite du tube digestif. Plus rarement, il peut s'agir de perforations ou de nécroses du tube digestif qui peuvent être responsables de fistule digestive ou de sténose iléale ou colique résiduelle. Ces complications sont extrêmement rares chez l’adulte (3)_.

L’endoscopie lorsqu’elle est réalisée retrouve un purpura pétéchial voire de véritables plages de nécrose multifocales de la muqueuse digestive. Le scanner abdominal montre quant à lui un épaississement de la paroi digestive avec une infiltration inflammatoire du mésentère en regard. L’histologie digestive est superposable à celle de la peau et l’examen en IF confirme le diagnostic en présence de dépôts d’IgA dans les vaisseaux de la sous-muqueuse (3)_.

d. Autres manifestations

Les autres manifestations sont beaucoup plus rares. Dans le cadre des manifestations neurologiques, on peut observer des céphalées, des convulsions, des parésies, voire un coma. Plus exceptionnellement sont décrites des orchi-épidydimites (le plus souvent chez le jeune garçon), urétrites, pancréatites, parotidites, myosites, épisclérites, ou hémorragies pulmonaires (1)_.

(35)

34 L’atteinte cardiaque est rare. Elle se manifeste par des modifications électriques à l’ECG (troubles du rythme, de la conduction, ou de la repolarisation), une élévation des troponines, ou des signes d’insuffisance cardiaque. Elle peut conduire au décès du patient (25)_.

e. Atteinte rénale

L’incidence de l’atteinte rénale varie chez l’adulte selon les séries entre 45 et 85% des cas (en fonction du mode de recrutement des malades et des critères diagnostiques retenus pour affirmer l’atteinte rénale). Cette atteinte est plus fréquente et plus sévère que chez l’enfant. Elle survient en général dans les 4 semaines qui suivent le début de la maladie mais une atteinte plus tardive est possible. Dans ce cas, elle est généralement associée à une rechute de la maladie ou à la présence d’un purpura persistant. L’hématurie est constante et représente le premier signe de l’atteinte glomérulaire. Elle est macroscopique dans 20% des cas. La présence d’un syndrome néphritique et/ou d’un syndrome néphrotique est rencontrée chez 1/3 des adultes. Le risque de développer une insuffisance rénale chronique varie de 8 à 68% selon les séries (1)_{. L’évolution vers l’insuffisance rénale terminale est estimée}

à 10% et se fait en moyenne 6 ans après le début de la maladie. L’évolution est plus ou moins rapide selon la sévérité de l’atteinte initiale. Même en l’absence de manifestation clinique, il peut exister des séquelles rénales qui se manifesteront tardivement par une hypertension artérielle (HTA), une pré-éclampsie ou une insuffisance rénale chronique. Il est donc important que les sujets ayant présenté une néphropathie soient suivis de façon très prolongée, même après la disparition complète des anomalies biologiques et urinaires (1,20,26)_{. Le risque de récidive de la vascularite sur un mode extra rénal en dialyse}

est faible (1)_.

La maladie rénale peut récidiver en transplantation rénale. Le risque de récidive histologique est estimé entre 33 et 64% en fonction des études et du motif de réalisation de la biopsie (pour cause ou dépistage) (76-78)_{. Le risque de récidive clinique est quant à lui beaucoup plus faible, estimé entre 12 et}

41% et s’accompagne rarement d’une perte du greffon (76-78)_{. En effet, Meulders et al. retrouvaient dans}

leur étude en 1994, une perte de greffon à 5 ans de 11% (76)_{alors que l’étude plus récente de Kanaan}

retrouve un risque actuariel de perte de greffon plus faible, de 2,5% à 5 ans et de 11,5% à 10 ans (78)_.

La classification histologique de l’International Study of Kidney Disease in Childhood (ISKDC) modifiée par Heaton en 1977, est la plus utilisée chez les enfants. Pillebout et al ont établi en 2002 une nouvelle classification utilisable chez l’adulte. Cette dernière permet une forte corrélation anatomo-clinique (20)_.

(36)

35

Classe Description des lésions histologiques

I : Glomérulonéphrite mésangiopathique

Présence de glomérules normaux ou subnormaux avec un discret

épaississement de l’axe mésangial plus ou moins associé à une hypercellularité mésangiale (plus de 3 à 5 cellules mésangiales)

II : Glomérulonéphrite segmentaire et focale

Présence de lésions prolifératives endo et extra-capillaires segmentaires (touchant moins de 50% de la circonférence des glomérules) et focales (touchant moins de 50% des glomérules)

III : Glomérulonéphrite proliférative endo-capillaire diffuse : a/modérée b/sévère

Prolifération endocapillaire diffuse touchant plus de 50% des glomérules. Deux sous classes : (IIIa) si prolifération endocapillaire segmentaire, (IIIb) si

prolifération endocapillaire globale, ou associé à une prolifération extra-capillaire.

IV : Glomérulonéphrite proliférative endo et extracapillaire

Présence d’une prolifération extracapillaire diffuse (les croissants pouvant être segmentaires ou circonférentiels) associée toujours à une glomérulonéphrite proliférative endocapillaire diffuse

V : Rein fibreux Rein fibreux, terminal

Tableau 5 : Classification histologique E. Pillebout (20)

En histologie, les lésions morphologiques glomérulaires sont très polymorphes et d'intensité variable comme en témoigne la classification de Pillebout. Les glomérules sont soit optiquement normaux, soit le siège d'une prolifération mésangiale, voire d’une prolifération endo et extra-capillaire. Les lésions glomérulaires peuvent également prendre un aspect plus fibreux. Chez l’adulte, la lésion la plus fréquemment rencontrée est la classe III (20)_.

Les lésions vasculaires sont également fréquentes, même chez l’adulte jeune. Il s’agit d’une hypertrophie médio-intimale des petites artères et d’artériolosclérose, moins souvent d’une endartérite fibreuse des artères interlobulaires.

L’IF confirme le diagnostic montrant la présence de dépôt d’IgA dans les glomérules. Les dépôts doivent être supérieurs à l’état de traces pour être considérés significatifs. Les dépôts sont contenus dans le mésangium et peuvent s’étendre dans la paroi des capillaires glomérulaires. Un marquage intense des parois des capillaires est souvent associé à une prolifération endocapillaire diffuse et à une prolifération extracapillaire. La réalisation de biopsies sériées a démontré que ces dépôts d’IgA peuvent diminuer, voire disparaître, à distance de l’épisode aigu de la maladie (27)_{. Le C3 est le plus souvent}

(37)

36 associé avec l’IgA. Des dépôts d’IgG et d’IgM sont notés dans respectivement la moitié et un tiers des cas. Classiquement il n’est pas observé de composé précoce de la voie classique du complément (C1q).

6/ Traitement

Les études concernant le traitement de la néphropathie du PR concernent surtout les enfants. Les résultats sont souvent contradictoires. La plupart de ces études sont ouvertes sans groupe contrôle rendant l’interprétation des résultats difficile.

Les KDIGO de 2012 se basent essentiellement sur l’extrapolation de résultats observés dans la maladie de Berger, et recommandent :

 S’il existe une néphropathie avec une protéinurie > 0,5-1g/24h/1,73m2_{: traitement par IEC}

(Inhibiteur de l’Enzyme de Conversion) /ARAII (Antagoniste du récepteur de l’Angiotensine II) (2D)

 Si persistance d’une protéinurie > 1g/24h/1,73m2_{malgré l’utilisation d’IEC/ARAII et si DFG >}

50ml/min/1,73m2_{: traitement par 6 mois de corticothérapie comme une néphropathie primitive à}

dépôts mésangiaux d’IgA (2D)

 Si croissants avec un syndrome néphrotique et/ou une dégradation de la fonction rénale : traitement comme une néphropathie primitive à dépôts mésangiaux d’IgA avec croissants (2D)

 Ne pas utiliser de corticoïdes pour prévenir la néphropathie (1B)

 Même traitement pour les enfants et adultes (2D)

a. Symptomatique

Le repos au lit limite l’extension du purpura cutané mais n’influence en rien l’évolution de l’atteinte digestive ou rénale. Il doit être limité aux patients ayant des douleurs articulaires avec une mobilisation difficile. Les patients algiques sont contrôlés sous antalgiques simples et les anti-inflammatoires non stéroïdiens sont contre indiqués en présence d’une atteinte digestive ou rénale. Un bloqueur du système rénine-angiotensine, IEC ou ARA II, doit être utilisé en première intention pour obtenir un contrôle optimal de la pression artérielle et du débit de la protéinurie (28)_{. Ces mesures symptomatiques}

(38)

37

b. Corticoïdes

Les auteurs s’accordent à dire que les corticoïdes sont inefficaces sur l’atteinte cutanée. Quelques analyses rétrospectives et cas isolés publiés retrouvent une évolution rapidement favorable des douleurs abdominales sans complication sévère avec l’utilisation de corticoïdes (1)_{. Aucune étude n’a}

cependant mis en évidence leur intérêt pour prévenir l’apparition de complications digestives ou rénales

(29,30)_.

Il n’a pas été montré de bénéfice à l’utilisation de corticoïdes seuls en cas d’atteinte rénale selon la méta analyse de Cochrane en 2009 (30)_{. Certaines études ont tout de même montré une certaine}

efficacité des stéroïdes (31)_{. En effet, l’étude de Ronkainen et al. suggère que les enfants traités par}

corticoïdes per os, guérissent plus rapidement de leur atteinte rénale modérée à 6 mois de suivi, par comparaison aux enfants traités par placebo (32)_.

Une étude prospective, non contrôlée, réalisée chez 38 enfants avec une néphropathie sévère (définie par syndrome néphrotique et/ou la présence d’au moins 50% de croissants sur les glomérules), a montré une évolution favorable de la néphropathie chez 27 des 38 patients après traitement par bolus de corticoïdes suivi d’une corticothérapie per os pendant 4 mois (33)_.

Cher l’adulte, les critères généralement retenus pour une corticothérapie ne diffèrent pas entre les patients atteints d’une maladie de Berger et ceux avec un PR (KDIGO 2012, révision attendue en 2019).

c. Immunosuppresseurs

L’immunosuppresseur le plus efficace dans la néphropathie du PR avec croissant chez l’enfant est le Cyclophosphamide (34,35)_{, bien que certaines études ne retrouvent pas de bénéfice à son utilisation} (36)_.

En 2001, un protocole randomisé français, issu d’un PHRC national (Protocole CESAR), a comparé l’effet des corticoïdes seuls versus corticoïdes en association avec le Cyclophosphamide dans les atteintes rénales sévères associées à des atteintes digestives. Il s’agissait d’une étude multicentrique, prospective, ouverte chez 54 adultes. Le critère de jugement principal était l’évaluation du score de BVAS. Cette étude n’a pas montré de bénéfice à associer du cyclophosphamide aux corticoïdes (37)_.

Shenoy et al. ont montré que l’utilisation d’immunosuppresseurs de manière prolongée n’a pas de bénéfice au long cours sur la néphropathie même sévère du PR. En effet dans cette étude, 21 enfants ont reçu des corticoïdes en association à du Cyclophosphamide à la dose de 2-2,5mg/kg/jour pendant

(39)

38 8 à 12 semaines. Par la suite, ils ont été relayés par Azathioprine 2mg/kg/j pendant 12 mois en moyenne. Malgré cette immunosuppression prolongée, la majorité des enfants avec une atteinte rénale de grade 3b ou plus selon la classification de ISKDC avaient une atteinte rénale persistante à la fin du suivi (38)_.

La Ciclosporine peut avoir une efficacité transitoire chez les enfants avec une protéinurie importante (40,41)_{mais sans bénéfice au long terme en comparaison aux corticoïdes IV à fortes doses}(42)_.

Ce traitement doit être évité.

Le Rituximab a été utilisé avec succès, après échec des corticostéroïdes et du Cyclophosphamide, chez trois enfants ayant une forme viscérale sévère (neurologique ou digestive) (43)_{mais aussi chez un}

adulte ayant une forme cutanée sévère et rénale modérée (44)_{. Les données d’études randomisées}

contrôlées sont contradictoires (79)_{avec le bénéfice suggéré par les travaux observationnels}(80)_.

d. Echanges Plasmatiques

Certains auteurs ont proposé les échanges plasmatiques comme traitement du PR. Cette technique permettrait d’épurer les IgA hypogalactosylées, mais également le complément et certaines cytokines pro-inflammatoires. Ce traitement permet une amélioration rapide de la fonction rénale et une diminution de la protéinurie, ainsi que du purpura et des douleurs abdominales mais avec un risque de rebond important à l’arrêt du traitement. L’efficacité serait comparable à l’utilisation de bolus de corticoïdes avec une survie à 12 mois comparable dans les 2 groupes (45)_.

e. Colchicine / Dapsone

La colchicine est considérée comme efficace à faible dose (0,5 à 1 mg/j) dans le traitement des vascularites leucocytoclasiques cutanées. Par analogie, des patients ayant un purpura cutané récurrent ont été traités par colchicine (46)_{. La dapsone est le traitement de référence des dermatoses}

neutrophiliques, notamment celles caractérisées par des dépôts intradermiques d’IgA. Plusieurs études montrent l’intérêt de ce traitement pour les atteintes cutanées et digestives récurrentes du PR de l’adulte, en l’absence de déficit en G6PD (47)_.

(40)

39

7/ Facteurs pronostiques

Le pronostic à court terme dépend de la sévérité de l’atteinte digestive mais le pronostic à long terme est conditionné par l’atteinte rénale.

a. Clinique

La protéinurie au moment du diagnostic > 1 g/24h (20)_{, une protéinurie persistante >1 g/24h}(48)_{, ou}

l’aggravation de la protéinurie au cours du suivi (26)_{sont des facteurs pronostiques importants du PR}

tout comme la présence d’une insuffisance rénale au moment du diagnostic (20, 48)_{ou d’une HTA}(48)_.

b. Histologique

La présence d’une nécrose fibrinoïde, d’une sclérose glomérulaire globale ou d’une fibrose interstitielle sont des facteurs de mauvais pronostic. La prolifération extra capillaire ne semble quant à elle pas influencer le pronostic (20)_.

B/ Le complément

1/ Généralités

Le système du complément est un système de protéines découvert pour la première fois en 1896

(49)_{. Il est composé de plus de trente protéines soit solubles, soit membranaires. L’activation du}

complément conduit à une cascade de réactions enzymatiques jouant un rôle dans l’immunité innée, mais constitue aussi un des principaux mécanismes effecteurs de la réponse spécifique impliquant les lymphocytes B et T, et le maintien de la mémoire immunologique.

La majeure fonction du complément est de promouvoir la phagocytose par opsonisation des micro-organismes via le C3b, de stimuler l’inflammation et de causer les lésions cellulaires par le complexe d’attaque membranaire (MAC ou C5b9) : celui-ci entraine la formation de pores sur la membrane cytoplasmique, permettant une entrée d’eau qui responsable d’une lyse osmotique de la cellule.

(41)

40 Figure 5 : Les 3 voies du complément (50)

Cette activation du complément peut se dérouler selon trois voies distinctes : la voie classique, la voie alterne et la voie des lectines. Ces trois voies aboutissent à la voie finale commune pour former le MAC.

 La voie classique est la voie majoritaire d’activation du complément. L’activation de cette voie est initiée par la fixation du C1q, associé à deux sérines estérases (C1r et C1s), et un de ses ligands, le plus souvent IgM, IgG1, mais aussi IgG2 et IgG3, présents dans les complexes immuns. Cette fixation entraine la formation du complexe C1qrs qui acquiert la capacité de cliver le C4 présent dans le plasma en un fragment de C4a libéré et un fragment majeur de C4b. Le composant C2 circulant dans le plasma peut alors s’associer au C4b et être à son tour clivé en un fragment C2b libéré dans la circulation et un fragment C2a qui reste associé à C4b. Ainsi se forme le complexe C4bC2a, appelé C3 convertase classique, ayant la capacité de cliver le C3 (protéine du complément la plus abondante dans le sang) en C3a et en C3b. Le C3a est ensuite relargué dans la circulation.

(42)

41  La voie des lectines est activée par les structures carbohydrates des micro-organismes. La protéine sérique de reconnaissance est la protéine MBL. Elle possède une grande analogie avec le C1q et est associée à des sérines estérases appelées MASP 1, et 2. Une fois activées, les MASP acquièrent la capacité de cliver les protéines C4 et C2 et participent à la formation d’une C3 convertase, identique à celle formée à l’issue de l’activation par la voie classique. Les IgA polymériques pourraient également activer la voie des lectines (50)_{. De plus, l’activation de cette voie serait associée à des lésions}

histologiques plus sévères (57)_.

 La voie alterne (la plus ancienne phylogénétiquement) est activée par des substances d’origine bactérienne telles que les liposaccharides, les bactéries Gram positives, les virus, les cellules infectées ou malignes. Cette voie est initiée par l’hydrolyse spontanée du C3 qui aboutit à la formation du C3b(H2O). Le facteur B est clivé en fragment Bb et Ba par le facteur D. Le fragment Bb est ensuite associé au fragment C3b pour former le C3bBb ou C3 convertase de la voie alterne, qui à son tour sera capable de catalyser le clivage du C3 en C3b. La properdine stabilise la convertase en se fixant au C3b et prévient son clivage par le facteur H ou I.

Ces trois voies convergent vers la voie finale commune. L’association des C3 convertase avec des molécules supplémentaires de C3b aboutit à la formation des complexes C4bC2aC3b pour la voie classique et des lectines, et C3bBbC3b pour la voie alterne. Ces complexes se lient à la protéine C5 permettant sa protéolyse et la formation d’une molécule de C5a et de C5b. Le C5b peut alors s’associer aux composants C6, C7, C8, C9, constituant le MAC capable d’induire une lyse osmotique de la cellule. De plus, les puissantes anaphylatoxines C3a et C5a libérées durant le processus sont capables de recruter des cellules inflammatoires sur le site de l’activation (51,52)_.

Comme pour toute cascade d’activation, il existe de nombreuses protéines circulantes ou membranaires permettant de réguler les différentes voies d’activation et de protéger ainsi les tissus contre la lyse médiée par le complément (51)_{. L’un des moyens de régulation est de cliver les composants}

générés par l’activation du système du complément, sous une forme inactive. Le facteur I permet notamment, dans la voie classique, de cliver C3b et C4b en leur forme inactive (iC3b et iC4b) en présence de ses cofacteurs le facteur H, CR1, et MCP. Le nouveau clivage du iC4b par le facteur I est responsable de deux produits de la dégradation : le C4c soluble et le C4d membranaire (53)_.

Il existe également d’autres protéines de la régulation comme la protéine DAF (Decay Accelarating Factor) qui est régulatrice négative des C3 et C5 convertases classique ou alterne, ou encore le CD59 qui contrôle la formation du complexe d’attaque membranaire. L’absence de contrôle de l’activation du complément peut conduire à une perturbation de l’endothélium, à l’activation plaquettaire, au recrutement de leucocytes, autant de facteurs contribuant à la formation d’un thrombus (53)_.

(43)

42

2/ C4d

Le C4d est un produit de dégradation biologique de la fraction C4 du complément suite à l'activation de la voie classique ou de la voie des lectines, sans fonction biologique connue ni récepteur. Le C4d possède un groupe thioester permettant la liaison covalente à des groupes hydrogènes libres présents à la surface des cellules cibles ainsi que le maintien du C4d au site tissulaire lésé sur le lieu même de l’activation du complément (52)_.

Figure 6. Place du C4d dans le système du complément (54)

La présence de dépôts de C4d a été rapportée dans les NIgA en association avec des dépôts de MBL, témoignant, en l'absence de C1q, d'une activation de la voie des lectines (55,56)_{. Plusieurs publications}

ont montré que la présence de dépôts glomérulaires mésangiaux de C4d, dans la NIgA, serait associée à une forme plus sévère de la maladie et à un pronostic défavorable (54,57,58)_.

L'implication de la voie des lectines a également été montrée dans le PR, associée à une augmentation du C4d sérique (59)_{, mais l'intérêt pronostique de l'immunomarquage par le C4d dans le}