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Approche chimique et biochimique du décollement de rétine

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Academic year: 2021

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présentée devant l’Université Paul Sabatier-Toulouse III en vue de l’obtention du grade de

DOCTEUR DE L’UNIVERSITE TOULOUSE III

Spécialité : CHIMIE-BIOLOGIE-SANTE

par

Jean-Claude QUINTYN

Docteur en médecine Spécialisé en Ophtalmologie

APPROCHE CHIMIQUE ET BIOCHIMIQUE

DU DECOLLEMENT DE RETINE

Soutenue le 17 décembre 2007 devant la commission d’examen :

Mr B Pucci Professeur à la faculté des Sciences, Avignon Rapporteur Mr JF Korobelnik Professeur à la faculté de Médecine, Bordeaux Rapporteur Mr R Martino Professeur à la faculté des Sciences, UPS, Toulouse Examinateur Mme I. RICO-LATTES Directeur de Recherche CNRS, Toulouse Directeur de thèse

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R

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Sciences de Toulouse) qui m’a accueilli dans son Laboratoire des Interactions Moléculaires et Réactivité Chimique et Photochimique de l’Université Paul Sabatier de Toulouse. Elle m’a guidé dans mon approche de la chimie et a fait preuve d’une très grande patience à mon égard lors de mon travail. Je lui suis redevable des nombreux conseils qu’elle m’a prodigués.

Mes remerciements vont aussi à Monsieur Bernard Pucci (Professeur à la Faculté des Sciences d’Avignon) et à Monsieur Jean-François Korobelnik (Professeur d’Ophtalmologie à Bordeaux) pour l’honneur qu’il m’ont fait en acceptant de juger de ce travail en qualité de rapporteur.

Je tiens aussi à exprimer ma reconnaissance à Monsieur Martino (Professeur à la Faculté des Sciences de Toulouse) qui a accepté de présider mon jury.

Mes sincères remerciements vont aussi à Monsieur Emile Pérez qui m’a guidé dans mon travail en chimie. Son expertise et surtout sa disponibilité quotidienne m’ont permis d’acquérir rapidement quelques compétences. Merci pour son immense patience.

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de ce projet :

Monsieur le Dr Levade qui m’a fait découvrir le monde passionnant des phospholipides.

Stéphane Carpentier qui a fait en sorte que les dosages de céramide puissent être effectués.

Mme le Professeur Delisle qui m’a accueilli dans son service pour toute la partie histologique. Merci à Michel pour son aide.

Monsieur le Professeur Malecaze qui m’a ouvert son laboratoire de chirurgie expérimentale au sein duquel j’ai pu réalisé les expérimentations animales.

Alain et à Jérôme pour leur bonne humeur quotidienne et pour leur aide dans la gestion des animaux.

Mme le Docteur Quintyn-Ranty, ma femme, dont la patience a été mise à l’épreuve lors de ce travail, qui m’a toujours soutenu et dont la collaboration pour l’étude histologique a été très fructueuse.

Merci à Sophie pour ses conseils et pour la confiance qu’elle m’a insufflée.

Merci à certains…

Merci à mes parents pour m’avoir fait le don de la vie.

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Merci à mes enfants qui ont accepté de me laisser travailler de temps en temps sur cet ouvrage.

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Dans les sciences, le chemin est plus important que le but. Les sciences n’ont pas de fin.

E Chargaff. A la découverte de la science.

La science consiste à passer d’un étonnement à un autre.

Aristote.

Contre l’adversité se prouve l’homme fort.

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A

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ADN : acide désoxyribonucléique

APUD : amine precursor uptake decarboxylase CB : cellules bipôlaires

CE : cellules épithéliales CG : cellules ganglionnaires

CTAB : cetyltrimethylammonium bromide

DAPI : 4',6-diamidine-2'-phenylindole dihydrochloride DR : décollement de rétine

DRR : décollement de rétine rhegmatogène EP : épithélium pigmentaire

HD : high density

HDL : high density lipoprotein HFCL : hydrofluorocarbure liquid LCR : liquide céphalo-rachidien LSR : liquide sous rétinien NNE : non neuronal enolase NO : nitric oxyde

NSE : « neuron specific enolase » P : photorécepteurs

PL : phospholipides

PTPC : permeability transition pore complex PS100 : protéine S100

RMN3 : Rico Mathis Novelli S : stroma

S1P : sphingosine-1-phosphate TNF : tumor necrosis factor

TNFR : tumor necrosis factor receptor

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F

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Figures :

Figure 1 : Coupe transversale du globe oculaire p 3

Figure 2 : Coupe histologique de rétine colorée en Hématéine Eosine Safran p 5

Figure 3 : Action du vitré sur la rétine p 7

Figure 4 : Traction du vitré p 7

Figure 5 : Photographies du fond de l’œil montrant un décollement de rétine avec

une petite déchirure p 8

Figure 6 : Déchirure rétinienne supérieure peu soulevée p 8 Figure 7 : Structure de C8F17 –CH2 – CH = CH – CH2–CH(CH3)2 nommé RMN3 p 28

Figure 8 : Représentation de l’énolase p 39

Figure 9: Concentration de la NSE dans le vitré en fonction de l’heure du

prélèvement par rapport au décès. 51

Figure 10 : Concentration de la PS100 dans le vitré en fonction de l’heure du

prélèvement par rapport au décès. p 52

Figure 11 : Principales voies métaboliques des sphingolipides impliqués dans l’apoptose p 63

Figure 12 : Représentation moléculaire du céramide p 64

Figure 13 : Représentation moléculaire de la sphingosine-1-phosphate p 65 Figure 14 : Représentation graphique du nombre de photorécepteurs normaux et

apoptotiques après un décollement de rétine p 75

Figure 15 : Coupes histologiques de rétine traitées par méthode TUNEL p 76 Figure 16 : Coupes histologiques de rétine en immunohistochimie avec un Ac

anti céramide p 77

Figure 17 : Concentration de céramide intra rétinien selon la durée du décollement de rétine p 78 Figure 18. : Coupes histologiques de rétine de lapins traitées par la méthode TUNEL p 79

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Figure 19 : Formule du Montanox 80® p 85 Figure 20 : Microémulsions huile/eau et eau/huile obtenue à partir d'un mélange

tensioactif/alcool p 87

Figure 21 : Formule du Myritol p 89

Figure 22 : Formules des cotensioactifs employés p 90

Figure 23 : Organigrammes résumant les tests de formulation de la S1P p 93 Figure 24 : Coupes histologiques de la cornée de lapins traités par un bain d’éthanol

à 20% pendant 20 secondes p 95

Figure 25 a et b : Capillaire servant à prélever le liquide sous rétinien p 108 Figure 26 : Prélèvement de LSR au bloc opératoire p 109

Tableaux :

Tableau 1 : Propriétés physiques comparées des différents produits de tamponnement

interne, HFCL (alcane semifluoré liquide) p 14

Tableau 2 : Caractéristiques physico-chimiques du perfluorocyclohexane (PFE), de la perfluorotributylamine (PFBA), du perfluoro-n-octane (PFO), de la

perfluorodécaline (PFD), du bromure de perfluoro-n-octane (PFOB) et du

perfluorophénanthrène (PFPN) p 15 Tableau 3 : Caractéristiques physico-chimiques des HFCL p 17 Tableau 4 : Caractéristiques physiques de l’ Oxane 5700, du RMN3 et de l’Oxane HD® p 29 Tableau 5 : Concentrations de la NSE, de la PS100 et des protéines dans le LSR, de la

NSE et de la PS100 dans le vitré p 48

Tableau 6 : Concentrations de la NSE, de la PS100 et des protéines dans le vitré, le sang

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Tableau 7 : Concentrations de la NSE, de la PS100 et des protéines dans le vitré des

patients du groupe témoin positif p 50

Tableau 8 : Comparatif des caractéristiques des différents alcools utilisés omme cotensioactifs p 90

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S

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INTRODUCTION GENERALE……….p 1

CHAPITRE I : LE DECOLLEMENT DE RETINE

I) Introduction………....p 3 II) Histologie de la rétine………p 4 III) Le décollement de rétine………..p 5 IV) Les tamponnements internes ………...………..…p 12 V) Conclusion………..……….p 19 VI) Références………...………p 19

CHAPITRE II : APPLICATION CLINIQUE DE L’OXANE HD®

I) Introduction……...……….p 25 II) Synthèse de RMN3………...p 25 III) Formulation de l’Oxane HD®……….p 29 IV) Biocompatibilité du RMN3……….p 29 V) Biocompatibilité de l’Oxane HD®………...p 30 VI) Conclusion………...p 31 VII) Références………..p 31

CHAPITRE III : MISE AU POINT BIBLIOGRAPHIQUE SUR LE LIQUIDE SOUS-RETINIEN, ETUDE DE LA NEURON SPECIFIC ENOLASE ET DE LA PROTEINE S100

I) Introduction………p 33 II) Composition et origines du liquide sous-rétinien……….p 33

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IV) Protéine S100 ……….p 40 V) Conclusion ………..p 41 VI ) Références………..p 41

CHAPITRE IV : DOSAGES DE LA NEURON SPECIFIC ENOLASE ET DE LA PROTEINE S100 DANS LE LIQUIDE SOUS-RETINIEN

I) Introduction………..p 46 II) Les groupes de patients……….p 46 III) Les résultats……….p 47 IV) Conclusion………..…….p 53 V) Références ………p 53

CHAPITRE V : APOPTOSE ET SPHINGOLIPIDES

I) Introduction………...….p 55 II) L’apoptose………..…..p 55 III) Les sphingolipides……….…..p 62 IV) Conclusion………..p 67 V) Références………p 67

CHAPITRE VI : ACTION ANTI APOPTOTIQUE DE LA SPHINGOSINE-1-PHOSPHATE

I) Introduction……….p 74 II) Implication du céramide dans l’apoptose des cellules rétiniennes……….p 74 III) Action de la S1P sur l’apoptose des cellules rétiniennes………p 79 IV) Conclusion………..…………p 80

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V) Références………p 80

CHAPITRE VII : FORMULATION DE LA SPHINGOSINE-1-PHOSPHATE

I) Les formulations ophtalmologiques……….……p 82 II) Propriétés physicochimiques de la S1P………p 83

III) Dispersions solides……….p 83

IV) Paire d’ions tensioactive………...………p 85

V) Les microémulsions………..p 86

VI) Bilan des formulations et choix……….………...p 92 VII) Action de la S1P formulée sur l’apoptose des cellules épithéliales cornéennes…..….p 94 VIII) Conclusion………..….….…p 95 IX) Références………..………...…p 96 CONCLUSION GENERALE……….…....p 99 PARTIE EXPERIMENTALE I) Partie 1 ………..……..p 101 II) Partie 2 ……….….….p 102 III) Partie 3 ………..…p 111

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INTRODUCTION GENERALE

Le décollement de rétine est une pathologie grave qui peut conduire à la cécité. Il s’agit d’une urgence ophtalmologique chirurgicale dont la prise en charge ne doit pas excéder quelques jours. En effet, plus la rétine reste décollée longtemps, moins la récupération fonctionnelle est importante. D’autres facteurs comme l’âge du patient, le type de décollement, la topographie et la taille du décollement de rétine interviennent aussi dans le pronostic fonctionnel. Le traitement chirurgical est effectué soit par voie externe soit par voie interne, intra oculaire, avec alors mise en place d’un tamponnement interne afin de garder la rétine appliquée le temps de la cicatrisation.

Le travail présenté lors de cette thèse aborde cette pathologie selon trois approches : mise au point d’un outil thérapeutique chirurgical, apport dans la compréhension de la formation du décollement de rétine, formulation d’un nouveau médicament pour améliorer les résultats fonctionnels.

Le premier chapitre est consacré à l’aspect histologique et physiopathologique du décollement de rétine ainsi qu’à un rappel historique sur son traitement en nous attardant plus spécialement sur les tamponnements internes. En effet, le laboratoire des Interactions Moléculaires et Réactivité Chimique et Photochimique (IMRCP) a mis au point un tamponnement interne original, de densité supérieure à celle de l’eau. Nous développerons dans le deuxième chapitre l’étude clinique de ce composé.

Le troisième chapitre est consacré à une revue de la littérature sur le liquide sous-rétinien, liquide qui décolle la rétine. Cette mise au point permet une meilleure compréhension de la physiopathologie de cette pathologie et de la dégradation des cellules rétiniennes. Nous ferons aussi dans ce chapitre un rappel sur la Neuron Specific Enolase et la protéine S100, deux protéines présentes dans les cellules neurologiques. L’œil et plus particulièrement la rétine sont considérés souvent comme l’interface entre le cerveau et le

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milieu extérieur. Ne dit-on pas que « l’œil est la fenêtre sur le cerveau ». Cette constatation sera une nouvelle fois confirmée dans le quatrième chapitre où nous présentons les résultats d’une étude clinique sur le dosage de ces deux protéines dans le liquide sous-rétinien.

Le cinquième chapitre est l’objet d’un rappel sur l’apoptose, principale cause de la mort des photorécepteurs lors d’un décollement de rétine. Nous introduirons aussi des données sur deux sphingolipides, le céramide et la sphingosine-1-phosphate en précisant leur rôle dans l’apoptose. Dans le sixième chapitre, tout d’abord, il est montré que le céramide est impliqué dans l’apoptose des photorécepteurs. Puis, nous montrerons l’effet protecteur, anti apoptotique de la sphingosine-1-phosphate sur l’apoptose rétinienne. Le chapitre suivant est consacré à la formulation d’un médicament dont le principe actif est la phosphate. Nous exposerons la problématique posée par la formulation de la sphingosine-1-phosphate et son application clinique sur un modèle d’apoptose cornéenne.

Les techniques et les protocoles de ce travail sont présentés dans le dernier chapitre intitulé partie expérimentale.

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C

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I) Introduction

L’œil est formé par différentes structures avec en avant la cornée, et en arrière la rétine et la choroïde qui tapissent la sclère (Figure 1). Le décollement de rétine rhegmatogène (DRR) est une pathologie grave pouvant conduire à la cécité qui survient approximativement dans 0,01% de la population. Dans la plupart des cas, une intervention chirurgicale est suffisante pour réappliquer la rétine. Toutefois, dans 5 à 10 % des cas de DRR survient une prolifération vitréorétinienne (PVR) qui est souvent la cause d’une récidive. Le traitement chirurgical peut se faire soit par voie externe, soit par voie interne. Dans ce cas, on utilise alors un tamponnement interne soit par gaz soit par huile de silicone. Les huiles de silicones commercialisées pour cette application sont plus légères que l’eau et tamponnent donc imparfaitement la rétine inférieure, siège le plus souvent de la PVR. La conception d’une huile de silicone plus lourde que l’eau était logique et attendue.

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II) Histologie de la rétine

La neurorétine est formée de plusieurs assises cellulaires, qui tapissent la partie postérieure du globe oculaire (Figure 2). Nous allons décrire ces différentes couches d’arrière en avant. L’épithélium pigmentaire (EP) est la couche la plus externe de la rétine. Il joue le même rôle que les autres épithéliums de l’organisme : apport de nutriments et phagocytose. Il a beaucoup d’interactions avec la couche cellulaire voisine, les photorécepteurs. Epaisse en moyenne de 40 µm, cette couche est constituée de 120 millions de bâtonnets pour 7 millions de cônes. Leur répartition est différente puisqu’au niveau de la fovéola, seuls les cônes sont présents. La partie proximale des photorécepteurs appelée article externe est constituée d’un empilement de 600 à 1 000 disques, renfermant le photopigment qui réagit à la lumière. La couche nucléaire suivante rencontrée est formée par les noyaux de quatre types de cellules : les cellules bipolaires, horizontales, amacrines et les cellules de Müller. Enfin la dernière couche cellulaire de la rétine est formée par les noyaux des cellules ganglionnaires. La cellule ganglionnaire est un neurone présentant des dendrites s’étendant latéralement et un axone très long qui forme le nerf optique.

La rétine est ainsi formée par un enchevêtrement ordonné de dendrites, de synapses et de corps cellulaires multiples. Sa stratification en quatre couches principales lui permet d’établir de multiples connexions et de commencer à traiter l’information lumineuse. En effet, la rétine ne reçoit pas seulement les informations, mais elle les analyse aussi et envoie ainsi un message déjà traité au cerveau.

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Figure 2 : Coupe histologique de rétine colorée en Hématéine Eosine Safran.

III) Le décollement de rétine

Le décollement de la rétine (DR) est une pathologie peu connue du grand public. Son incidence a été estimée entre 8 et 12 pour 100 000 habitants/an (2). Son évolution spontanée est grave car sans traitement la cécité est inéluctable (3).

Cette pathologie fut décrite pour la première fois en 1722 par Charles de Saint Yves (4), mais il faudra attendre le siècle suivant pour visualiser le DR. Iwanoff au 19ème siècle avance une théorie qui explique déjà toute la physiopathologie du décollement de rétine. Il pense que la condensation du vitré est la lésion primitive, et que son mouvement de retrait entraîne une éraflure de la rétine, permettant au liquide vitréen de diffuser derrière la rétine et de la décoller. Mais ses contemporains n’adhèrent pas du tout à cette idée et sa théorie n’est pas du tout acceptée sous prétexte qu’il n’est pas vu d’altération du vitré à l’ophtalmoscope (5). La connaissance des pathologies rétiniennes augmente parallèlement à l’amélioration des moyens pour examiner le fond de l’œil. Ainsi, en 1851 von Helmholtz découvre

Noyaux des cellules ganglionnaires Noyaux des cellules bipolaires

Noyaux des photorécepteurs Cavité vitréenne

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rapporte que des déchirures rétiniennes sont présentes lors des décollements de rétine (6). Mais, initialement, ces lésions sont considérées comme secondaires au DRR et non pas causales.

III-1) Physiopathologie du décollement de rétine

Un décollement de rétine se forme quand du liquide s’accumule dans l’espace sous-rétinien et sépare le neuroépithélium de l’épithélium pigmentaire. Le liquide sous-sous-rétinien se trouve donc entre l’EP et les photorécepteurs, il est en fait intrarétinien. Nous continuerons néanmoins à le nommer sous-rétinien comme le veut l’usage. Lors du développement de l’œil, l’espace sous-rétinien est de taille infime, en fait virtuel. Il n’existe pas de jonctions tissulaires à travers lui ; il peut ainsi être ouvert dans des conditions pathologiques comme le DRR.

Il existe trois types de décollement : exsudatif, tractionnel, et rhegmatogène. Les décollements exsudatifs et tractionnels sont souvent appelés « secondaires ». Les DRR sont dus à une ouverture ou brèche (rhegma en grec) du neuroépithélium. Il faut deux conditions pour que se produisent les DRR : une déchirure rétinienne et un passage de liquide à travers cette ouverture.

Le vitré, constituant principal de la cavité oculaire se modifie avec le temps, de gel il devient progressivement plus liquide pour aboutir de façon physiologique à un collapsus du vitré. Mais lors de ce phénomène, le vitré peut exercer une traction importante sur la rétine et la déchirer. Dans la majorité des cas, les déchirures se produisent sur des zones de rétine qui semblaient auparavant normales (7). Elles sont créées par une traction vitréenne focale soit dynamique par ballottement du vitré, soit statique par contraction du vitré. Le liquide de la cavité vitréenne s’engage alors à travers la déchirure rétinienne et provoque le DRR (Figures 3 et 4).

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a b c

Figure 3 : Action du vitré sur la rétine. Le poids et la mobilité du vitré lors de son décollement créent des tractions sur la rétine périphérique (a). Une déchirure rétinienne peut alors survenir (b). La traction et les courants liquidiens peuvent faire évoluer vers un décollement de rétine (c). Selon la Fig 8-4 p 180 Pathologie du Vitré Brasseur Masson, reproduit avec l’autorisation de l’éditeur. © Copyright MASSON

a b c d

Figure 4 : Traction du vitré sur une rétine apparemment normale (a). La limite postérieure de la base du vitré forme souvent des festons (b, c). La traction persistante du vitré favorise la formation de courants liquidiens et entraîne un décollement de rétine (d). Selon la Fig 8-1 p 178 Pathologie du Vitré Brasseur Masson, reproduit avec l’autorisation de l’éditeur. © Copyright MASSON

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a b

Figure 5 : Photographies du fond de l’œil montrant un décollement de rétine avec une petite déchirure (a), avec de gros plis rétiniens (b). Selon la Fig 8-1 p 178 Pathologie du Vitré Brasseur Masson. © Copyright MASSON

Pour traiter un DRR, il faut donc obturer la déchirure rétinienne (Figure 5). Pour cela, on crée une rétinopexie, véritable cicatrice choriorétinienne par application de froid (-80°C) c’est la cryothérapie ou par utilisation d’un faisceau laser. Mais cette cicatrice met quelques jours à se produire aussi utilise-t-on pour une occlusion immédiate une indentation externe ou un tamponnement interne par du gaz ou de l’huile de silicone (Figure 6).

a b

Figure 6 : Déchirure rétinienne supérieure peu soulevée (a). Mise en place d’une indentation externe qui rapproche la paroi oculaire de la rétine et met en contact les bords de la déchirure avec l’épithélium pigmentaire sous-jacent, obturant ainsi la déchirure (b). Selon la Fig 8-5 p 181 Pathologie du Vitré Brasseur Masson, reproduit avec l’autorisation de l’éditeur. © Copyright MASSON

III-2) Histoire de la chirurgie vitréo-rétinienne du décollement de rétine

L’histoire du traitement du DRR peut se diviser en trois périodes : une période de tâtonnement, une période de traitement par voie externe, une période de traitement par voie interne et externe.

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III-2-1) Période de tâtonnement

Plusieurs traitements historiques ont été essayés : antiphlogistiques, sangsues, ventouses, les mercuriaux, l’atropine, des dérivatifs sur le tube intestinal, le décubitus dorsal dans une chambre obscure… (5). Sichel propose au 19ème siècle de ponctionner le décollement de rétine, mais les résultats sont médiocres car aucun traitement de la cause n’ayant été effectué, il y avait invariablement une récidive du décollement de rétine (5). Ce traitement fut néanmoins pratiqué pendant longtemps notamment par l’école française. Wecker propose alors de suturer la rétine par une anse de fil métallique ou d’effectuer un drainage permanent (5). Galesowski propose de créer une inflammation sclérale afin de cicatriser la rétine (4). Les succès durables ne dépassaient pas dans le meilleur des cas 5% (4). Le chemin a été encore long pour aboutir à de véritables succès chirurgicaux.

III-2-2) Traitement par voie externe

Cette période est dominée par Jules Gonin, qui a été sans conteste un pionnier dans la compréhension et le traitement du DRR. Il publie tout d’abord un chapitre remarquablement illustré sur le DR dans l’Encyclopédie Médico-Chirurgicale (8). Il expose le rôle majeur de la traction vitréenne dans la constitution du DRR. En 1947, Scheepens présente le premier ophtalmoscope binoculaire indirect portable. Cette invention a vraiment révolutionné la chirurgie rétinienne permettant de visualiser beaucoup plus facilement les déchirures rétiniennes. Et encore de nos jours, certains chirurgiens, certes peu nombreux, utilisent encore ce procédé optique pour effectuer des intervention rétiniennes.

En 1912, Vail estime à 1% le succès de la chirurgie du DRR (9). Gonin permit une amélioration significative des résultats en présentant en 1919 ses premiers succès à la Société Suisse d’Ophtalmologie. Il était le premier à proposer en plus du drainage du liquide

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sous-50% de succès. Sa technique fit école et son ouvrage « le décollement de rétine » publié en 1934 fut une référence majeure (8). Puis d’autres auteurs essayèrent différents moyens pour cicatriser la rétine : la thermocoagulation, la diathermie pour aboutir à la cryothérapie, rapportée pour la première fois en 1933 par Bietti, puis développée 30 ans plus tard par Kelman (10).

Pour faciliter la réapplication de la rétine à la paroi oculaire, on reprit la technique de sclérectomie en secteur, mais très vite on préféra enfouir un bourrelet de sclère dans l’épaisseur sclérale afin d’obtenir une indentation. Puis, Custodis propose une indentation sclérale par un matériel inerte en 1949 (11). Les premiers matériaux assez irritatifs furent remplacés par des bandes de polyéthylène puis par des tubes en silicone (12).

III-2-3) Traitement par voie interne et externe

Progressivement, les chirurgiens commencèrent à intervenir dans l’œil et non plus autour de l’œil, ce fut l’apparition de la chirurgie endoculaire. Dès 1911, Ohm rapporta quelques cas de décollements de rétine traités par injection d’air dans la cavité vitréenne, mais comme la déchirure rétinienne n’était pas traitée, ce traitement s’avérait inefficace (13). En 1938, Rosengren proposa une triple procédure : diathermie de la déchirure rétinienne, drainage du liquide sous-rétinien, injection d’air avec positionnement de la tête du patient (14). C’est une technique qui est encore utilisée actuellement dans le cas de petites déchirures rétiniennes supérieures à vitré décollé. Mais l’air ne reste que peu de temps dans l’œil aussi Norton eu-t-il l’idée d’utiliser des gaz hexafluorés permettant un tamponnement de la rétine plus prolongé (15). Cela permit alors de traiter certains décollements de rétine sans indentation extérieure avec seulement une rétinopexie externe et un tamponnement interne (16). L’hexafluorure de soufre (SF6), le perfluoroéthane (C2F6) et le perfluoropropane (C3F8) sont encore couramment utilisés.

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Cibis eu alors l’idée d’utiliser de l’huile de silicone pour tamponner la rétine (17). Mais son usage ne put se répandre que quand la technique de vitrectomie fut implantée. En effet, l’utilisation d’huile de silicone sans vitrectomie provoque de nombreuses complications.

Kasner, le premier proposa la vitrectomie sur des yeux traumatisés (18). Il montra ensuite qu’un œil pouvait tolérer l’ablation du vitré dans sa quasi-totalité (19). Le vitrectome est un appareil qui coupe le vitré au fur et à mesure qu’il l’aspire, permettant de l’ôter sans déchirer la rétine. Machemer développa cette technique. Haut (20) associe l’injection d’huile de silicone en l’utilisant comme un moyen de tamponnement interne définitif. Ce n’est qu’en 1983 que Gonvers (21) développe l’usage de l’huile de silicone comme moyen de tamponnement interne temporaire. La chirurgie rétinovitréenne moderne était née, avec des échanges fluide-gaz, l’utilisation d’huile de silicone, le laser endoculaire, la rétinotomie (222). Le succès chirurgical est actuellement de 90% après une intervention et de 95% après réinterventions.

Pour aider à réappliquer la rétine, Chang proposa l’utilisation d’un composé plus lourd que l’air : le perfluorocarbure liquide (C8F18) ou la perfluorodécaline (C10F18) (23). Mais ces composés toxiques pour la rétine doivent être enlevés en fin d’intervention, d’où l’idée de développer un tamponnement plus lourd moins toxique pour permettre de tamponner la rétine en inférieure pendant une durée plus longue. Les travaux sur « l’huile de silicone lourde » eurent alors lieu au sein d’une collaboration entre le laboratoire des IMRCP (Toulouse), le laboratoire pharmaceutique Baush et Lomb, le service d’ophtalmologie de Rangueil (Toulouse) et débouchèrent notamment sur un produit commercialisé sous le nom d’Oxane HD®.

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IV) Les tamponnements internes

Le tamponnement interne, sans être obligatoire est très souvent utilisé dans la chirurgie du DRR. Il peut s’effectuer par de l’air, des gaz hexafluorés, de l’huile de silicone. L’utilisation de ces produits fait appel à deux propriété fondamentales : le pouvoir de tamponnement interne et la force de réapplication rétinienne. Le pouvoir de tamponnement interne, indépendant de la viscosité du produit mais directement corrélé à sa tension de surface correspond à la capacité à obturer la déchirure rétinienne. La force de réapplication rétinienne, proportionnelle à la différence de densité entre le liquide sous-rétinien et le produit utilisé, est la capacité à déplacer le liquide sous-rétinien.

IV-1) Propriétés

Pour qu’un produit puisse être utilisé dans la chirurgie endoculaire en tant que tamponnement rétinien, il faut qu’il ait des propriété physico-chimiques adaptées : une transparence afin de permettre le suivi per et post opératoire, un indice de réfraction différent de celui du vitré, permettant ainsi une meilleure visibilité de la ligne de démarcation entre le vitré et le produit de tamponnement, une biocompatibilité oculaire.

On peut différencier les tamponnements classiques qui ont une densité inférieure à celle de l’eau de ceux dits « lourds » qui ont une densité supérieure à celle de l’eau. Les premiers tamponnements à avoir été utilisés ont été les mélanges gazeux et l’huile de silicone standard qui ont des densités inférieures à celle de l’eau. Ils ont donc une force de réapplication dirigée vers le haut. Leur utilisation est donc optimale pour des déchirures rétiniennes supérieures ou latérales si le patient positionne sa tête correctement afin que la déchirure soit située en haut, c'est-à-dire la tête penchée à droite pour une déchirure nasale de l’œil droit. A moins de faire le poirier toute la journée, il faut dans le cas des déchirures rétiniennes inférieures utiliser un tamponnement plus lourd que l’eau. L’intérêt de l’huile de

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silicone par rapport aux gaz est que son tamponnement ne varie pas en fonction du temps, mais il faut une deuxième intervention pour l’enlever.

IV-2) Les huiles de silicone

Les huiles de silicone sont des polymères constitués de chaînes linéaires dont les éléments sont formés d’atomes de silicium et d’oxygène alternés. Les liaisons Si-O sont très stables. Les groupements organiques latéraux, saturant les valences libres du silicium, peuvent être très divers. Si ce sont des groupements méthyles, le composé formé est le polydiméthylsiloxane. D’après la pharmacopée européenne, les degrés de polymérisation des huiles de silicone utilisées pour la chirurgie du DRR varient de 400 à 1200. Les huiles de silicone ont des propriétés remarquables comme la résistance à l’oxydation et à l’hydrolyse, l’inertie chimique, l’absence de métabolisation, l’absence de vieillissement sous l’action de l’oxygène, de l’eau, de la lumière et des ultraviolets (24). Leur faible tension superficielle et leur faible énergie de cohésion sont expliquées par la structure dimensionnelle lâche du polymère, avec des forces intermoléculaires faibles et des interactions infimes entre les chaînes. Ces propriétés leur permettent de se mouler dans la cavité vitréenne, épousant tous les reliefs notamment au niveau d’une indentation qui fait saillie à l’intérieur de l’œil. Cela permet un tamponnement idéal. Mais, sa densité inférieure à un l’empêche d’avoir un tamponnement efficace en inférieur, d’où l’idée de développer d’autres produits de densité plus élevée.

IV-3) Les tamponnements internes « lourds »

Des tamponnements internes « lourds » ont été proposés pour obtenir un tamponnement interne temporaire : des fluorosilicones (25, 26), des alcanes semi fluorés (27,

(36)

fluoré-silicone (31). On classe dans cette dernière catégorie l’oxane HD®, une solution formée d’un composé fluoré, le RMN3 et d’huile de silicone. Ces produits ont des propriétés physiques un peu différentes (Tableau 1).

Perfluoro silicone HFCL Oligomères d’HFCL Oxane 5700 RMN3 Oxane HD® Mélange de l’étude pilote Masse volumique à 25°C (g/cm3) 1,3 1,35 à 1,42 1,60 à 1,66 0,96 1,45 1,02 1,03 Indice de réfraction 1,367 2,5 1,33 1,404 1,338 1,391 1,391 Viscosité à 20°C (centistokes) 1360 1,3 90 à 1700 5700 2,4 3300 3300 Tension superficielle à 25°C (mN/m) 19,2 22 à 50 33 à 35 > 40 17,4 > 40 > 40

Tableau 1: Propriétés physiques comparées des différents produits de tamponnement interne, HFCL (alcane semifluoré liquide)

IV-3-1) Les perfluorocarbures liquides (PFCL)

Les PFCL ont tout d’abord étaient connus pour leur capacité à dissoudre de grandes quantités d’oxygène et de dioxyde de carbone. Ils ont été rendus célèbres par une expérience qui a eu lieu dans les années 70 : une souris immergée totalement dans du PFCL pouvait survivre. Non seulement il était prouvé que la respiration dans un milieu liquide était possible, mais aussi que le PFCL était bien toléré (32).

Les PFCL ont tous leurs atomes de carbone fluorés, ce qui leur confère une faible viscosité et une densité élevée. Leur retrait complet est absolument nécessaire en fin d’intervention à cause des dommages causés sur la rétine lors de leur utilisation prolongée, en raison de leur trop grande densité (32). L’importante stabilité de ces produits est attribuée à l’atome de fluor lui-même, élément très électronégatif et de taille voisine de celle de l’hydrogène d’où une liaison C-F très forte.

(37)

Ceci explique également la résistance des PFCL à la chaleur et à la plupart des réactifs chimiques. Cette stabilité entraîne une faible toxicité des PFCL car ils sont peu métabolisés. Cette famille est formée par le perfluorocyclohexane (PFE), le perfluorotributylamine (PFBA), le octane (PFO), la perfluorodécaline (PFD), le bromure de perfluoro-n-octane (PFOB), le perfluorophénanthrène (PFPN) (Tableau 2) (26).

PFE PFBA PFO PFD PFOB PFBN

Formule chimique C6F12 C12F27N C8F18 C10F18 C8F17Br C14F24

Masse moléculaire (g/mol) 400 671 449 462 499 624

Masse volumique (g/cm3, 25°C) 1,83 1,89 1,76 1,94 1,918 2,03 Indice de réfraction (25°C) 1,29 1,29 1,27 1,31 1,30 1,33 Viscosité (cST, 25°C) 0,64 2,06 0,8 2,7 2,9 8,03 Pression de vapeur (mm Hg, 37°C) 55 1,14 50 13,5 10,5 1 Point d'ébullition (°C) 51 177 99 141 143 215 Tension interfaciale/eau (dynes/cm) 55,1 55,1 54,2 55,3 51,3 51,3

Tableau 2 : Caractéristiques physico-chimiques du perfluorocyclohexane (PFE), perfluorotributylamine (PFBA), perfluoro-n-octane (PFO), perfluorodécaline (PFD), bromure de perfluoro-n-octane (PFOB), perfluorophénanthrène (PFPN)

Ils sont les premiers à avoir été utilisés dans la chirurgie vitréo-rétinienne (23) et plus de deux millions de patients ont bénéficié de ce traitement. Mais ils ne peuvent pas rester en intraoculaire pendant une longue période car ils sont délétères pour la rétine par effet mécanique en l’écrasant. Actuellement, le perfluoro-octane et la perfluorodécaline sont couramment utilisés pendant la chirurgie vitréo-rétinienne, à la manière d’un outil comme aide opératoire ; mais leur retrait est effectué à la fin de l’intervention. Leurs caractéristiques physiques leur permettent une utilisation en ophtalmologie ; elles sont présentées dans le tableau 3. L’inertie chimique des PFCL est indéniable mais à long terme des effets

(38)

final (344). Des travaux ont été effectués afin d’améliorer la tolérance oculaire (355). Les produits hautement purifiés permettent de diminuer notablement les effets secondaires, mais il en persiste, comme la vacuolisation de la rétine interne, l’hypertrophie des cellules de Müller, la perte des photorécepteurs (36, 37, 38).

La seconde génération, les hydrofluorocarbures partiellement hydrogénés liquides (HFCL), ont une gravité spécifique plus faible et une lipophilie augmentée. Mais leur force hydrodynamique et donc leur pouvoir de tamponnement sont limités par cette réduction de leur densité. On peut citer le perfluorohexyl-hexane (F6H6), le perfluorohexyl-octane (F6H8), le perfluorobutyl-butane (O44) et le perfluorohexyl-éthane (O62). Utilisés en cas de tamponnement prolongé, ils sont sujets à une émulsification précoce (28). Plus récemment la famille s’est enrichie par l’arrivée d’autres oligomères d’HFCL. Ces nouveaux composés, plus visqueux, ont un risque moindre de dispersion et sont considérés comme moins toxique pour la rétine. Cependant chez l’homme, ils provoquent des réactions inflammatoires importantes (39).

Ces différents produits ont des propriétés communes : ils ne sont pas miscibles avec l’eau ou le sang du fait de leur tension interfacial élevée. Ils sont plus lourds que l’eau avec une densité comprise entre 1,34 et 2,03 g/cm3. L’indice de réfraction varie de 1,27 pour le perfluoro-octane à 1,33 pour le perfluorophénanthrène.

Les HFCL ont une densité plus faible que les PFCL en raison de la substitution de certains atomes de fluor par des atomes d’hydrogène. Ce changement augmente également leur polarisation et leur lipophilie. Leur mélange avec de l’huile de silicone peut provoquer des opacifications (400) et fait indiquer un échange par air avant l’injection de silicone.

Les oligomères d’HFCL ont été développés dans l’idée d’augmenter la viscosité, pour diminuer l’auto-émulsification du produit. Ils sont synthétisés en polymérisant deux à quatre molécules d’HFCL (tableau 5). Leur viscosité peut être ajustée entre 90 à 1700 mPa. Leurs

(39)

propriétés physiques les rendent compatibles avec un tamponnement oculaire prolongé. Des tests in vivo ont été effectués chez le lapin. Aucune émulsification, aucun changement de la structure vasculaire, aucune augmentation de la pression intra oculaire n’a été constaté. De plus, ces produits ont une pénétration tissulaire plus réduite et peuvent permettre de dissoudre des médicaments afin de les véhiculer en intrarétinien (41). Malheureusement les études cliniques ont été plutôt décevantes avec apparition d’émulsification, d’inflammation et formation de précipités (42). Pour l’instant, il n’a été formulé que des hypothèses pour expliquer ce phénomène : altération de la fonction de la pompe des cellules de Müller (43), formations de précipités par dégradation de l’albumine (44, 45), réponse immunitaire…

HFCL Perfluoro- ethyl-hexane O26 Perfluoro- hexyl-ethane O62 Perfluor o-butyl-butane O44 Perfluoro-hexyl-hexane F6H6 (Fluoron GmbH) Perfluoro-hexyl-octane F6H8 Masse volumique à 25°C (g/cm3) 1,08 1,62 1,24 1,42 1,34 Indice de réfraction 1,33 1,29 1,31 1,32 1,34 Viscosité à 20°C (centistocks) 0,67 0,75 0,77 1,85 2,5 Tension superficielle à 25°C (mN/m) 39 22 50 49

Tableau 3: Caractéristiques physico-chimiques des HFCL

IV-3-2) Les fluorosilicones

Ce sont des huiles de silicones fluorées, de masse volumique 1,30 g/cm3. Leur utilisation prolongée dans l’œil entraîne leur émulsification, Gremillon rapporte 93% d’émulsification après un tamponnement de quelques semaines (26). Leur tolérance intraoculaire n’est pas bonne et ils ne peuvent donc pas être utilisés comme tamponnement interne prolongé.

(40)

IV-3-3) Les mélanges composé fluoré et huile de silicone

Il en existe deux actuellement commercialisées : le Densiron® et l’Oxane HD®. Le premier, le plus récent, commercialisé en 2005, provient du mélange de 69,5% d’une huile de silicone de 5000 centistokes (Siluron 5000®) et de 30,5% de F6H8. Sa masse volumique est de 1,06 g/cm3, sa viscosité de 1400 cts et son indice de réfraction de 1,1. Le deuxième est formé par le mélange huile de silicone-RMN3 et a été développé à la fin des années 1990 par le laboratoire des IMRCP, le laboratoire toulousain Chauvin Opsia, en collaboration avec l’équipe du Service d’Ophtalmologie du Pr Mathis, au CHU Rangueil (Toulouse). Le terme RMN3 reprend les initiales des 3 « créateurs » du produit (Rico, Mathis, Novelli) ; le chiffre 3 désigne la troisième génération de la molécule. Le mélange est composé d’huile de silicone (Oxane 5700®) et de RMN3 (46, 47). L’huile de silicone est un polymère de diméthylsiloxane.

Le RMN3 est une oléfine mixte fluorée hydrogénée, (C8F17 – CH2–CH = CH – CH2(CH3)2), 1 perfluorooctyl-5-méthylhex-2-ène, soluble dans l’huile de silicone jusqu’à 12% (en volume) breveté en 1994 (47). Après purification, les deux composés sont mélangés puis stérilisés. L’Oxane Hd® commercialisée est constituée de 11% de RMN3 pour 89% d’Oxane 5700® alors que pour les études pilotes le mélange était de 12% de RMN3.

Dans un premier temps, l’inocuité de l’oxane HD®, in vitro et in vivo chez le lapin néo-zélandais a été démontrée (48). Puis, l’étude de ce mélange a été poursuivie par une étude clinique pilote, prospective, multicentrique, sur 30 patients. Elle a démontré sa tolérance et son efficacité comme tamponnement interne temporaire « plus lourd que l’eau » dans certaines indications de décollements de rétine complexes (49). Les effets négatifs des composés partiellement fluorés sont masqués car ces produits sont dissous dans l’huile de silicone sous forme de nanogouttelletes de type micellaire (50). Ils n’ont ainsi aucun contact avec les tissus intra oculaires (51).

(41)

V) Conclusion

Pour certains types de DRR notamment ceux avec des déchirures inférieures, le tamponnement interne inférieur est nécessaire. Or, les huiles de silicone standard n’ont pas d’appui inférieur du fait de leur densité inférieure à un. C’est en partant de ce constat qu’est née l’idée d’un tamponnement plus lourd que l’eau. Ces études ont permis la mise au point d’une huile de silicone de densité supérieure à un, ce qui constitue un outil supplémentaire dans la chirurgie du décollement de rétine. Le chapitre suivant sera consacré à l’étude clinique menée avec cette formulation Oxane HD®.

VI) Références

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C

C

H

H

A

A

P

P

I

I

T

T

R

R

E

E

I

I

I

I

:

:

A

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I) Introduction

Dans cette partie nous allons rapporter les procédés utilisés pour la formulation de l’Oxane HD® et son application clinique. Dans un premier temps nous détaillerons le procédé utilisé pour synthétiser le RMN3 et l’Oxane HD® puis nous exposerons les différentes études cliniques effectuées avec le RMN3 et l’Oxane HD®.

II) Synthèse de RMN3

II-1) Rappel sur la réaction de Wittig

Les publications de George Wittig, Prix Nobel de chimie en 1979, se comptent par centaines. Parmi celles-ci, certaines ont conduit à la découverte de réactifs ou de réactions qui portent son nom. La plus connue est probablement la réaction de Wittig, décrite en 1953, qui additionne un ylure de phosphore (phosphorane) sur un composé carbonylé pour former des composés éthyléniques (1).

Réaction :

Cette réaction nécessite plusieurs étapes :

Préparation du sel de phosphonium ou réactif de Wittig :

(49)

Préparation de l’ylure de phosphore :

Il s’agit en fait de l’élimination de l’hydrogène lié au carbone en alpha de l’atome de phosphore grâce à une base.

Addition nucléophile :

Partons de la forme mésomérique de l’ylure de phosphore où la liaison C=P double est transformée en liaison simple polarisée.

La première étape de cette addition est l’addition nucléophile de l’ylure de phosphore sur la liaison double C=O, qui produit aussi un composé appelé bétaïne de phosphore.

Alkylidène de

(50)

Cette bétaïne de phosphore se cyclise pour donner un composé appelé oxaphosphétane, qui va à nouveau se réarranger pour former l’alcène et l’oxyde de triphénylphosphine.

Deux mécanismes sont souvent proposés pour cette réaction : un premier mécanisme pour les ylures stabilisés avec passage par l’intermédiaire bétaïne et un autre pour les ylures non stabilisés et semi stabilisés avec formation directe de l’oxaphosphétane (2).

II-2) Synthèse du RMN3 :

II-2-2) Synthèse des sels de phosphonium fluorés

On utilise la triphénylphosphine que l’on a fait réagir sur un iodure de fluoroalkyle à 95°C sans solvant :

(C6H5)3 P + I-CH2CH2 – C8F17 à(C6H5)3 P+ - CH2CH2 - C8F17, I- Sel de phosphonium fluoré (sel 1)

II-2-3) Synthèse de l’oléfine par réaction de Wittig

Pour que la réaction ait lieu, il faut transformer le sel de phosphonium en ylure correspondant par action d’une base. L’utilisation d’une base trop forte entraîne un arrachement du proton à

(51)

la fois sur les carbones α et β du phosphore. En utilisant des conditions plus douces ; l’attaque est sélective sur le proton en α du phosphore et on obtient l’ylure attendu.

Le carbonate de potassium a été utilisé en tant que base, le solvant choisi était le dioxane. L’utilisation d’un catalyseur est nécessaire, l’eau peut jouer ce rôle en solvatant le potassium et en libérant le carbonate.

Dioxane-95°C

1 + (CH3)2 – CH2 – CH – CH2 – CH = O C8F17 – CH2 – CH = CH – CH2– CH(CH3)2 K2CO3-Eau

Aldéhyde RMN3 (Figure 7)

Le rendement est de 74%, la configuration obtenue est majoritairement Z.

La préparation à l’échelle industrielle a nécessité deux modifications : l’apport d’un solvant dans la première étape de formation du sel de phosphonium afin de permettre sa récupération de façon plus aisée et une étape de purification supplémentaire avant la distillation finale.

L’oléfine est alors neutralisée par lavage à l’eau puis séchée sur Na2SO4. Du charbon actif est alors ajouté (20g/l) afin d’éliminer les résidus organiques. Puis, le produit est filtré sur cartouche inoxydable Millipore de 0,22 μm. Le produit final est incolore.

(52)

III) Formulation de l’Oxane HD®

L’Oxane HD® est constituée d’un mélange d’huile de silicone de 5700 centistoke avec du RMN3 dans une proportion massique initialement de 12% puis de 11% (Tableau 4). C’est le résultat d’une coopération entre le laboratoire des IMRCP (Dr Rico-Lattes), le service d’ophtalmologie de Rangueil (Professeur Mathis) et le laboratoire Chauvin Baush & Lomb®. Ce produit a été la première huile de silicone lourde commercialisée.

Indice de réfraction Viscosité (centistokes) Densité à 20°C Tension superficielle à 25°C (nM/m) Oxane 5700® 1,404 5700 0,96 >40 RMN3 1,338 2,7 1,45 17,4 Oxane HD® 1,391 3000 1,03 >40

Tableau 4 : caractéristiques physiques de l’Oxane 5700®, du RMN3 et de l’Oxane HD®

IV) Biocompatibilité du RMN3

IV-1) Chez le lapin

Afin de tester une éventuelle toxicité, il a été injecté dans la cavité vitréenne d’un œil de lapin du RMN3, puis laissé en place 3 ou 30 jours. Aucune modification histologique n’a pu être mise en évidence. Il a été constaté un dépôt blanchâtre sur la rétine d’un lapin sur 8 à une semaine et pour 3 lapins sur 12 à un mois. En microscopie optique, quelques lésions ont pu être observées : une réaction inflammatoire mononuclée mineure, une certaine désorganisation de l’espace intercellulaire des photorécepteurs, des densifications nucléaires dans la couche nucléaire externe, des irrégularités de la limitante externe et un œdème intercellulaire des couches rétiniennes externes. Le phénomène de « drop down » décrit au

(53)

niveau des photorécepteurs rencontrés avec les perfluorocarbures liquides n’a été constaté qu’une seule fois après un tamponnement de un mois (3, 4). En microscopie électronique, un œdème intercellulaire a été bien identifié au niveau de la couche externe, une désorganisation de l’espace inter-photorécepteur. La structure des segments des photorécepteurs est restée normale.

IV-2) Chez le mini-pig

Une étude similaire à celle réalisée sur le lapin a été effectuée chez le mini-pig. La rétine du lapin étant avasculaire, elle n’est pas un bon modèle de comparaison avec la rétine humaine contrairement à celle des mini-pigs. Après vitrectomie, du RMN3 a été injecté dans la cavité vitréenne, puis laissé en place un mois. L’étude en microscopie optique a mis en évidence un œdème intercellulaire. Sur un œil, une réaction cellulaire pré-rétinienne a été notée.

V) Biocompatibilité de l’Oxane HD®

V-1) Chez le lapin

Cette étude a été menée sur 27 lapins néo-zélandais, 22 recevant dans un œil une solution d’Oxane HD®, les 5 autres recevant de l’huile de silicone 1300. L’huile de silicone est restée en place 3 mois. Pendant l’étude, aucune émulsification n’a été constatée. Par l’étude en microscopie optique, il a été visualisé une atrophie des couches externes pour un œil. L’étude en microscopie électronique a mis en évidence une atrophie des couches externes, un épithélium pigmentaire et des couches internes intègres.

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V-2) Chez l’homme

Une étude pilote prospective a d’abord été menée sur trois centres de chirurgie vitréo-rétinienne (Centre Hospitalier Universitaire Rangueil, Toulouse ; Hôtel Dieu, Paris ; Centre Hospitalier National d’Ophtalmologie des XV-XX, Paris). Elle a porté sur 30 yeux de 30 patients opérés de décollement de rétine avec injection dans la cavité vitréenne d’Oxane HD®. Dans cinq cas, le silicone s’est émulsifié et dans trois cas il y a eu une hypertension oculaire (5). D’autres études ont été menées depuis (6). Nous présentons dans l’article ci-joint une étude rétrospective effectuée dans le service d’ophtalmologie de Rangueil, à Toulouse de décembre 1998 à décembre 2003, portant sur 46 yeux, 46 patients (7).

VI) Conclusion

L’oléfine mixte RFRH qu’est le RMN3 est apparue moins toxique que les dérivés perfluoroalkylés utilisés pour un tamponnement rétinien de courte durée. Son mélange avec une huile de silicone permet d’obtenir un nouveau médicament l’Oxane HD®, qui constitue un nouvel outil adapté à la chirurgie vitréorétinienne des décollements de rétine nécessitant un tamponnement interne inférieure. Sa tolérance est bonne et son efficacité indiscutable. En 2004, 3308 doses d’Oxane HD® ont été vendues dans le monde hors Etats-Unis (données non fournies), en 2005 3709 et pour les 6 premiers mois de 2006 2207.

VI) Références

1. Levisalles J. Bull Soc Chim Fr 1958:1092

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3. Chang S, Sparrow JR, Iwamoto T, Gershbein A, Ross R, Ortiz R. Experimental studies of tolerance to intravitreal perfluoro-n-octane liquid. Retina.1991;11(4):367-74

4. Eckardt C, Nicolai U, Winter M, Knop E. Experimental intraocular tolerance to liquid perfluorooctane and perfluoropolyether. Retina. 1991;11(4):375-84

5. Mathis A, Pagot-Mathis V, Chauvaud D, Monin C, Le Rouic JF, Larricart P, Morel C, Rico-Lattes I, Roque I, Grosmaire V, Dumoulin A. Tolérance d’un nouveau produit de tamponnement interne en chirurgie vitréorétinienne. 107ème congrès de la Société Française d’Ophtalmologie ;5-9 mai 2001 ; Paris

6. Rizzo S, Genovesi-Ebert F, Belting C, Vento A, Cresti F. A pilot study on the use of silicone oil-RMN3 as heavier-than-water endotamponade agent. Graefes Arch Clin Exp

Ophthalmol. 2005;243(11):1153-7

7. Rico-Lattes I, Quintyn JC, Pagot-Mathis V,. Benouaich X, Mathis A Fluorinated molecules in eye surgery : Experimental and clinical benefit of a heavy silicone oil oxane Hd ® (mixture of silicone oil and RMN3 fluorine olefine) in the treatment of retinal detachment. sous presse dans Advances in Fluorine Science (sur invitation)

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treatment of retinal detachment.

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Figure

Figure 2 : Coupe histologique de rétine colorée en Hématéine Eosine Safran.
Figure 3 : Action du vitré sur la rétine. Le poids et la mobilité du vitré lors de son décollement  créent des tractions sur la rétine périphérique (a)
Figure  5  :  Photographies  du  fond  de  l’œil  montrant  un décollement  de  rétine avec  une  petite  déchirure  (a),  avec  de  gros  plis  rétiniens  (b)
Tableau  1:  Propriétés  physiques  comparées  des  différents  produits  de  tamponnement interne,  HFCL (alcane semifluoré liquide)
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Références

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