Dépendance tabagique et traitement par les systèmes thérapeutiques transdermiques nicotiniques

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Dépendance tabagique et traitement par les systèmes

thérapeutiques transdermiques nicotiniques

Aurélie Daviet

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Aurélie Daviet. Dépendance tabagique et traitement par les systèmes thérapeutiques transdermiques nicotiniques. Sciences pharmaceutiques. 1995. �dumas-01817678�

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D 115 017100 7

Année :

1995

[ITE Joseph FOURIER - GRENOBLE 1

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UFR de PHARMACIE

Domaine de la Merci - LA TRONCHE

N° d'ordre :

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DEPENDANCE TABAGIQUE

ET

TRAITEMENT PAR LES SYSTEMES

THERAPEUTIQUES TRANSDERMIQUES

NICOTINIQUES

THESE

Présentée pour obtenir le grade de DOCTEUR EN PHARMACIE

Soutenue publiquement le

19

décembre

1995

Président du jury :

Membres:

par

.

Mlle Aurélie DAVIET

Professeur J. ROCHAT

Professeur P. DELORMAS

Madame BOITARD

UNIVERSITE Joseph FOURIER - GRENOBLE 1

UFR de PHARMACIE

Domaine de la Merci - LA TRONCHE

Année:

1995

N° d'ordre:

DEPENDANCE TABAGIQUE

ET

TRAITEMENT PAR LES SYSTEMES

THERAPEUTIQUES TRANSDERMIQUES

NICOTINIQUES

THESE

Présentée pour obtenir le grade de DOCTEUR EN PHARMACIE

Soutenue publiquement le

19

décembre

1995

par

Mlle Aurélie DAVIET

Président du jury:

Membres:

REMERCIEMENTS

Au Professeur ROCHAT

Doyen de la Faculté de Pharmacie de Grenoble

Pour l'honneur que vous me faites de présider cette thèse. Pour le souvenir que vous nous laisserez.

Au Professeur DELORMAS

mon Directeur de thèse. Pour votre patience et

vos encouragements. Pour la sincérité de votre engagement contre le problème tabagique. Vos connaissances m'ont été d'une aide considérable.

A Madame BOITARD

Pour l'accueil chaleureux que vous m'avez toujours réservé. Je vous remercie d'avoir accepté de faire partie de ce jury.

A mes Amis

A mes Parents

Pour votre présence et votre soutien tout au long de ces années. Soyez assurés aujourd'hui de toute ma tendresse.

SOMMAIRE

INTRODUCTION

PREAMBULE: LE PROBLEME TABAGIQUE 1 ère partie : LA DEPENDANCE

1 - Dépendance : définitions Il - La dépendance psychique

1 -

2 - Dépendance gestuelle 3 - Cigarettes et communication

4 - Renforcement et système de récompense 5 - Effets psychotropes

Ill - La dépendance pharmacologique

1 -Composition de la fumée

2 - Métabolisme de la nicotine

3 - Influence du fumeur sur sa nicotinémie

4 - Action de la nicotine sur les neurotransmetteurs 5 - Action de la nicotine sur les récepteurs nicotiniques IV - Syndrome de sevrage

1 - Les symptômes

2 - Les causes

V - Evaluation de la dépendance

1 -Evaluation de la dépendance pharmacologique

2 - Evaluation de la dépendance psychologique

4 6 9 10 11 20 75 78

2ème partie : LES SYSTEMES THERAPEUTIQUES TRANSDERMIQUES A LA NICOTINE :

AIDE AU SEVRAGE 94

1 - Introduction 95

Il - Les systèmes thérapeutiques transdermigues

96

1 -Définition

2 - Conception des systèmes transdermiques

3 - Système thérapeutique transdermique nicotinique

Ill - Caractéristiques pharmacocinétiques 101

-2-IV - Rôle des systèmes transdermigues dans le traitement de la dépendance 1 - Les deux volets de la dépendance

2 - Le cercle vicieux du tabagisme 3 - Rôle du système transdermique V - Utilisation pratique

1 - Evaluation de la dépendance du fumeur

2 -Posologies

3 - Arrêt impératif des cigarettes 4 - Effets indésirables

5- Interactions médicamenteuses - Précautions d'emploi 6 - Soutien psychologique

VI - Etudes d'efficacité

1 - Compte-rendu d'une étude 2 - Résumé d'étude

3-CEASE

VII - Notion de chronopharmacologie 1 - Définition

2 - Application aux patchs nicotiniques VIII - En résumé CONCLUSION BIBLIOGRAPHIE

106

110

130

INTRODUCTION

Problème majeur de santé publique, le tabagisme concerne actuellement quarante pour cent des français de plus de quinze ans. Il représente en France un des principaux facteurs de mortalité, responsable de plus de soixante mille décès annuels. Il est

à

Cependant, malgré les lois, malgré l'augmentation régulière des prix, malgré les campagnes médiatiques et les conseils donnés par les professions médicales, le tabagisme ne régresse pas et touche des adolescents de plus en plus jeunes.

Le paradoxe naissant de la consommation tabagique par des individus pleinement conscients des risques encourus s'explique par l'existence d'une dépendance.

Des progrès considérables ont été faits ces dernières années dans la connaissance et la compréhension de ce phénomène.

Des études approfondies sur la nicotine et ses interactions avec les systèmes de neurotransmission du système nerveux central ont mis en évidence une dépendance pharmacologique expliquant l'apparition des symptômes de sevrage à l'arrêt du tabagisme. Mais il existe aussi une composante psychologique et comportementale non négligeable, pesant lourdement dans l'installation de l'assuétude.

Le tabagisme résulte donc d'une dépendance à deux visages.

De nature et d'intensité variables d'un fumeur à l'autre, chacune nécessite une évaluation permettant de guider l'approche thérapeutique.

-4-Les objectifs du traitement sont d'une part de prévenir l'apparition d'un syndrome de sevrage lors de l'arrêt du tabac, et d'autre part d'aider le patient à maintenir une abstinence durable passant obligatoirement par une modification des attitudes comportementales qui étaient associées à la consommation de cigarettes.

Cette démarche a été rendue possible grâce

à

à

Dans un premier temps sous forme de gommes à mâcher, l'administration de nicotine s'est orientée, depuis quelques années, vers les systèmes transdermiques.

PREAMBULE :

LE

PROBLEME TABAGIQUE

La dimension du problème tabagique est sans égale en santé publique.

En France, quarante pour cent des adultes fument. Si parmi ceux-ci la proportion d'hommes diminue, celle des femmes augmente.

Il y a de plus en plus de gros fumeurs, et le début de la consommation est précoce, souvent aux alentours de treize ans.

Le nombre de décès attribuables au tabagisme a été estimé à soixante mille en 1990, soit un décès sur neuf.

La mortalité chez les hommes est actuellement largement plus élevée que chez les femmes, car le tabagisme féminin est un phénomène relativement récent. Mais il prend de plus en plus d'ampleur.

Les estimations portent alors à cent soixante mille le nombre de décès causés en 2025 par la consommation de tabac [39).

Cependant, le temps séparant l'exposition tabagique de l'apparition de la maladie n'aide pas

à

la perception directe du risque.

PoÜrtant, celui-ci est intense ; la nocivité du tabac n'est plus

à

Tout le monde a donc connaissance des conséquences du tabagisme sur la santé.

D'autant plus que les interventions en terme de prévention et d'information sont très diversifiées, parmi lesquelles :

- campagnes médiatiques anti-tabac,

- interdiction de la publicité en faveur du tabac ; vote de lois, - protection des non-fumeurs du tabagisme passif,

-- augmentation du prix des cigarettes. Et pourtant, la lutte anti-tabac trébuche.

Il est vrai que de leur côté, les industries du tabac ont développé de nouvelles stratégies ; par exemple en investissant dans d'autres secteurs comme l'agro-alimentaire afin de les prendre en otage, ou encore en tentant de rendre dépendants de leur financement certains partis ou médias. Elles financent aussi la recherche, le but étant d'éviter le thème du tabac, explicitement ou par auto-censure, et d'orienter les données dans le but d'induire confusion et désinformation [24].

Mais il faut surtout dénoncer leur attitude vis-à-vis des pays du Tiers-Monde où n'existe aucune loi concernant le tabagisme. Dans les cigarettes destinées à la commercialisation dans ces pays, les taux de nicotine sont volontairement majorés afin d'induire le plus rapidement possible une dépendance chez les fumeurs.

Car la clé de la consommation tabagique est le phénomène de dépendance. Phénomène par lequel les jeunes passent d'un comportement dicté par le désir de faire comme les autres et la curiosité, à celui de fumeurs incapables de s'en affranchir, entrainés dans un véritable engrenage.

Loin d'être un simple comportement social, le tabac engendre une dépendance à la nicotine, comme pour l'héroïne ou la cocaïne. Les fumeurs présentent les trois signes classiques du comportement addictif: ils deviennent dépendants (ne peuvent pas s'arrêter, ou difficilement), tolérants (doivent augmenter les doses pour obtenir les mêmes effets) et souffrent de symptômes de sevrage lorsqu'ils stoppent leur consommation. Mais le tabac est une drogue licite, très bien acceptée socialement et ne posant aucun problème pour s'en procurer.

Jusqu'à présent, les médias, lors de campagnes d'information, ont surtout évoqué le tabagisme à travers les méfaits qu'il provoque sur la santé. Il serait souhaitable qu'ils éclairent

aussi un peu plus le public en général, et les plus jeunes en particulier, sur la dépendance liée au tabac.

-8-1ère

partie

1 -

Le dictionnaire médical oriente la définition de la dépendance vers celle de la pharmaco-dépendance : "Il s'agit d'un état résultant de l'absorption périodique ou continuelle de certaines substances chimiques et dans lequel le sujet a besoin de continuer son intoxication. Il dépend alors de la drogue :

• soit psychiquement (dépendance psychique, psychologique ou psychodépendance), si le seul motif qui le pousse est la recherche du plaisir ou le désir de chasser une sensation de malaise,

• soit physiquement (dépendance physique, physiologique ou physico-dépendance), lorsque son organisme exige, pour conserver son nouvel équilibre, un apport régulier et souvent croissant du toxique, dont la suspension ou la neutralisation provoque des troubles physiques intenses" [30) (syndrome de sevrage) ; on parle aussi d'addiction ou d'assuétude.

Cette définition fait appel à la notion d'accoutumance, qui exprime le besoin d'utiliser des quantités croissantes de la substance en cause pour obtenir les mêmes effets, du fait de la tolérance de l'organisme.

Il faut remarquer que cette définition s'adapte à toute toxicomanie, ce terme étant souvent pris dans un sens restrictif désignant seulement l'intoxication par les drogues dites "dures", illicites. Dans le cas de l'intoxication tabagique, on qualifie souvent de dépendance pharmacologique celle liée à la nicotine et responsable du syndrome de sevrage lors de l'arrêt de la consommation, et de dépendance psychique celle liée au geste et aux effets psychotropes de la nicotine (on parle alors de dépendance psycho-comportementale).

-Il - La dépendance psychique

Chez le fumeur, la dépendance psycho-comportementale est constante.

Elle peut être attribuée à certains effets psychotropes de la nicotine. Toutefois, elle semble aussi étroitement liée à d'autres facteurs.

1 - Signification des cigarettes

Tomkins (1966) fut le premier à mettre en place un modèle psychologique du comportement tabagique [89].

Dans une variété de situations, fumer permettrait de réguler des états émotionnels, en produisant des réactions émotionnelles positives et en minimisant les réactions émotionnelles négatives.

Il se dégage ainsi 3 grands types de comportements tabagiques : • la "cigarette - détente"

Elle est le plus souvent associée au café de fin de repas, aux moments de détente ; elle récompense un travail ou un succès.

C'est un geste conscient vécu positivement.

Ces cigarettes étant toujours associées à des instants agréables, leur abandon semble plus difficile.

Cependant, si à l'origine elles sont consommées avec plaisir, à un stade terminal il va devenir habitude, anéantissant ainsi le plaisir.

• la "cigarette - anxiété"

Elle masque l'anxiété et la difficulté (dans des situations engendrant le stress par exemple). Elle réduit les sentiments désagréables (colère, peur, honte, ... ) et donne confiance en soi en limitant les tensions psychologiques.

Véritable béquille psychologique, elle peut constituer un soutien en période dépressive.

• la "cigarette - habitude"

Elle est fumée sans réel plaisir et entre dans le cadre d'un automatisme, d'un tic. C'est un geste inconscient. D'ailleurs, plusieurs cigarettes peuvent être allumées et fumées en même temps.

Elles doivent se répéter

souvent

2 - Dépendance gestuelle

La consommation d'une cigarette nécessite toute une suite de gestes : • recherche du paquet,

• ouverture,

• choix d'une cigarette, • sortie de la cigarette,

• recherche du briquet ou des allumettes, • allumage,

• succession d'inspirations et d'expirations,

• extinction (dans un cendrier, sous la semelle, chaque fumeur).

bien souvent spécifique pour

De plus, cette énumération ne tient pas compte de tout ce que le fumeur peut faire

avec

Répété 5, 10 ou 15000 fois par an, ce rituel devient entièrement automatique et peut ainsi échapper à la conscience du fumeur.

Par ailleurs, ce comportement automatique intervient le plus souvent en même temps que

-d'autres activités, et petit à petit s'établissent des associations entre le fait de fumer et certaines circonstances particulières (cigarette allumée en sortant de voiture, du métro, ... ). Plus tard, la survenue des circonstances dans lesquelles le fumeur allume habituellement une cigarette déclenche instantanément en lui le processus aboutissant

à

3 - Cigarettes et communication

Le geste de fumer est étroitement lié à la relation et la communication.

Dans un premier temps, il faut signaler l'importance du contexte dans lequel se situe le fumeur. Fumer dans une société acceptante ou permissive relève de la convivialité. En revanche, fumer dans une ambiance interdictive ou répressive est soit un défi, une transgression, soit l'aveu d'une faiblesse [76].

Cette communication joue aussi un rôle essentiel lors de l'initiation chez l'adolescent.

De leur propre aveu, les premières cigarettes sont franchement désagréables. Cette souffrance infligée a une valeur purement initiatique. C'est le prix à payer pour être intégré dans le groupe des pairs et affirmer sa maturité [47].

Pour l'adolescent, fumer est un épisode de la guerre d'indépendance contre l'autorité parentale.

Fumer est aussi un indicateur social [76].

A certains moments, la cigarette est le signe même d'une certaine manière de vivre, à l'instar du cigare qui témoignait de la réussite financière.

Fumer quand on y est invité seulement est un signe de respect, de courtoisie. Fumer de sa propre initiative et en toute circonstance peut être ressenti comme une faute d'éducation ou un défi.

Le geste de fumer peut donc être interprété selon les circonstances dans lesquelles il est produit: faiblesse ou force, soumission ou défi, conformisme ou transgression.

4 - Renforcement et système de récompense A - Renforcement positif

Le système de récompense peut être décrit comme un ensemble de structures cérébrales dont la stimulation induit de telles sensations plaisantes (ou renforcements positifs) que l'animal s'autostimule, s'il peut le faire, et qu'il préfère se stimuler plutôt que de satisfaire des besoins vitaux [73].

C'est en 1954 que Olds et Milner [72] ont eu l'idée de donner au rat, ayant une électrode placée au niveau de certaines régions du cerveau, la possibilité de s'autostimuler en appuyant sur un levier [34].

Les rats porteurs d'un tel dispositif vont rechercher activement et frénétiquement le "plaisir" provoqué par la stimulation. Ils deviennent capables de résoudre des labyrinthes (tests de laboratoire) complexes pour atteindre la récompense et de tolérer des chocs électriques plus importants que ceux qu'ils toléreraient pour n'importe quelle nourriture.

La stimulation de ce système de plaisir réalise un véritable effet de récompense et ici siégeraient les mécanismes impliqués dans le renforcement positif du conditionnement pavlovien.

(Nous verrons ultérieurement l'implication de la nicotine au niveau du système de récom-pense.)

L'effet renforçant de la nicotine a été démontré chez le rat et le singe qui recherchent et s'auto-administrent de la nicotine [84].

-B - Renforcement négatif

Mais le renforcement positif n'est pas le seul déterminant de la consommation du produit. Le renforcement négatif joue également un grand rôle [73].

Les produits qui exercent des effets de renforcement négatif ne sont pas consommés pour déclencher une sensation de plaisir, mais pour faire céder un déplaisir, une douleur morale ou physique qui peuvent être :

• intrinsèques : c'est-à-dire inhérents à la structure psychologique d'un individu.

• extrinsèques : ce sont les effets du manque, du sevrage lorsque s'est développée une dépendance physique.

5 - Effets psychotropes

La dépendance psychologique est aussi liée aux propriétés psycho-actives de la nicotine qui conditionnent l'apparition de diverses sensations ressenties comme positives à court terme et menant à un renforcement du comportement tabagique.

A - Le plaisir

Un des effets bien connu du tabac est son action euphorisante (surtout au début) accompagnant une sensation de bien-être.

Plusieurs sens sont stimulés (le goût, l'odorat voire le toucher) [81]. Ainsi, si l'on supprime le facteur olfactif de la fumée (en faisant passer un courant d'air dans le nez), le fumeur n'est pas satisfait de sa cigarette ; pourtant la satiété demeure car le désir d'une autre cigarette est atténué.

B - Contrôle de l'éveil

a - Augmentation du niveau d'éveil ; stimulation intellectuelle

Au cours du tabagisme et au moyen d'expériences menées en laboratoire, on peut constater une stimulation intellectuelle, avec augmentation de la concentration, de la vigilance et de l'attention, ainsi qu'une amélioration de l'action locomotrice chez les rats [48]. Cet effet est attribué à une action probablement directe de la nicotine au niveau des récepteurs nicotiniques et peut être considéré comme une augmentation du niveau d'éveil (19).

Les études réalisées au cours des années 70 et 80 montrent un effet facilitateur sur les fonctions cognitives (attention, apprentissage, temps de réaction, résolution de problèmes) [61]. Mais ces effets positifs d'amélioration des fonctions cognitives sont-ils dûs à un effet facilitateur direct ou indirect (dû au comblement d'un syndrome de sevrage détériorant les performances)?

Dans la plupart des expériences sur des mesures de performance comportementale, les auteurs ont montré que l'abstinence produit une dégradation de la performance, celle-ci étant restaurée après administration de nicotine. Mais tous les travaux ne vont pas dans ce sens. Certains auteurs réfutent l'hypothèse du déficit dû au sevrage. Le débat reste donc ouvert, deux des principaux problèmes étant les erreurs méthodologiques et la modélisation animale. Afin d'étudier l'effet de la nicotine sur les fonctions cognitives, Le Houezec [61] a utilisé les potentiels évoqués.

Le principe des potentiels évoqués consiste à présenter un grand nombre de stimulations à un sujet et réaliser la moyenne des tracés EEG correspondants dans une fenêtre de temps de l'ordre d'une seconde suivant la présentation de chaque stimulation. Ceci a pour effet d'améliorer le rapport Signal/Bruit en réduisant l'importance du bruit aléatoire et en

-augmentant celle des ondes synchrones produites après l'apparition de la stimulation. Ces ondes caractérisent le traitement de l'information (c'est-à-dire la réponse de l'organisme à la stimulation).

L'une de ces ondes, appelée onde P300, est une onde positive apparaissant entre 300 et 600 ms après la présentation du stimulus. Elle est considérée comme reflétant la fin du traitement perceptif du stimulus au cours de la chaine perceptivo-motrice.

Lorsqu'on analyse le temps de réaction (TR), il est indispensable d'analyser aussi les erreurs. En effet, il existe une fonction de transfert entre vitesse et précision. Si l'on demande à un sujet, dans une tâche de temps de réaction de choix, de répondre plus rapidement, il peut le faire au détriment d'un plus grand nombre d'erreurs. Au contraire, si on lui demande une meilleure précision, il ne répondra qu'à coup sûr et augmentera son TR.

Dans l'étude menée, l'instruction donnée au sujet est d'être à la fois rapide et précis. A l'analyse des TR de cette étude, Le Houezec a observé que la nicotine favorise les TR courts et ceci sans augmenter le nombre d'erreurs commises. Elle rend les sujets plus efficaces. En comparaison, l'amphétamine (autre substance stimulante) raccourcit aussi le TR, mais provoque une augmentation du nombre d'erreurs. Ce résultat a aussi été obtenu chez des non-fumeurs ayant reçu une dose très faible de nicotine par voie sous-cutanée, ce qui est en faveur de l'hypothèse d'un effet bénéfique direct.

b - Diminution du niveau d'éveil

Les fumeurs disent volontiers que fumer les aide à surmonter le stress [67] , à faire face à des situations génératrices d'anxiété en provoquant une relaxation [62).

Une étude a recherché le lien entre nicotine, effet anxiolytique et récepteurs des benzodiazépines [74). L'effet anxiolytique de la nicotine est bloqué par un antagoniste des récepteurs des benzodiazépines (le flumazenil) chez la souris. Or la mécamylamine (antagoniste des récepteurs nicotiniques) n'affecte pas les propriétés anxiolytiques du

diazepam dans des conditions d'expérience strictement identiques.

Ces données ont suggéré que la nicotine diminuerait l'anxiété indirectement, peut-être par la libération endogène de substances capables d'activer les récepteurs des benzodiazépines.

c - Effet antidépresseur

Une étude menée chez les fumeurs déprimés hospitalisés a révélé que le comportement tabagique entraîne la régulation de plusieurs variables émotionnelles [14].

Ainsi, pour certains (surtout les femmes), le tabagisme est dirigé vers l'évitement d'affects négatifs, en particulier l'anxiété et irritabilité. Ce tabagisme sédatif est corrélé avec l'intensité de la dépression et de l'anxiété.

Pour d'autres (surtout les hommes), fumer répond au besoin d'augmenter un niveau d'activation.

Apparemment, les individus dépressifs auraient plus de chances de fumer et plus de difficultés pour s'arrêter que les non-dépressifs [2] [84).

De même, pour quelques fumeurs, la cigarette serait choisie pour les effets anxiolytiques et/ou analgésiques de la nicotine [5].

Il semble donc difficile de qualifier la nicotine de stimulant ou dépresseur du système nerveux central [62] [87].

La nicotine peut moduler l'activation et fumer peut être considéré comme un moyen d'adapter l'activation optimale

à

La nicotine "s'adapte" donc au comportement : s'il est plus lent que la normale, fumer va stimuler l'activité ; alors qu'en cas de tension, d'excitation, la cigarette va le calmer (figure 1 [37]).

Un fumeur chronique a souvent l'impression que les premières cigarettes du matin l'aident

à

-Maintien de la vigilance face à la monotonie Amélioration de l'attention sélective Augmentation du niveau d'éveil Le tabac facilite le contrôle de l'éveil Diminution du niveau d'éveil Réduction du stress et de ses effets perturbateurs au niveau du comportement

\

~

\

Figure 1 : Contrôle du niveau d'éveil

C - Réduction de la sensation de faim

Ce n'est pas un effet psychotrope, mais les fumeurs en prennent vraiment conscience lors du sevrage et la prise de poids est un motif fréquent de retour au tabagisme.

Des enquêtes épidémiologiques ont démontré que les fumeurs ont un poids inférieur à celui d'une population de non-fumeurs [53].

La nicotine est un des principaux facteurs en cause. La consommation de 20 cigarettes par jour augmente les dépenses énergétiques d'une journée (24 h) de 12 % environ, notamment au niveau de la thermogénèse post-prandiale uusqu'à 35 % d'augmentation du coût de stockage des nutriments).

D'autres facteurs sont présents dont le plus important est la modification du comportement alimentaire qui contribue au déséquilibre de la balance énergétique au moment du sevrage.

Ill - Dépendance pharmacologique

1 - Composition de la fumée

Des efforts ont été entrepris pour mieux connaître la composition de la fumée du tabac, dans le but d'en moduler sa composition, voire d'en réduire sa nocivité. Cette composition dépend de nombreux facteurs : variété cultivée, conditions de culture, traitements appliqués après récolte, habitudes du fumeur (inhalation, durée des bouffées, ... ). Afin d'harmoniser les résultats, les spécialistes ont adopté des valeurs standard qui servent au réglage des machines à fumer [75].

A - La machine à fumer

Elle permet d'instituer des normes de fumage. Elle tire toutes les 58 secondes, pendant 2 secondes, une bouffée d'un volume de 35 ml [34]. La combustion est stoppée automati-quement lorsque le mégot atteint 23 mm pour la cigarette ordinaire et 8 mm en plus du filtre pour les cigarettes à "bout filtre" (figure 2).

Courant second;:iirc

~

k _

_____.;---v--{

Ph;isµ, pmliculaire retenue sur le filtre

=CONDENSAT

Phase -4gazeuse

l\spirntion

Fumée : courant principal + courant secondaire Condensai : goudrons + nicotine + eau

Figure 2 ·Machine à fumer (source SEITA)

Courant principal

-La fumée est aspirée à travers une membrane filtrante qui recueille le condensat, c'est-à-dire la phase particulaire de la fumée (goudrons + nicotine).

• La phase particulaire et la phase gazeuse (recueillie de l'autre côté de la membrane) représentent le courant primaire (ou principal).

• Le courant secondaire (ou latéral) est constitué par la fumée dégagée entre les bouffées. Il représente une source majeure de pollution de l'environnement intérieur : sa teneur en produits toxiques est beaucoup plus importante que celle du courant primaire (3 à 10 fois plus de CO et 4 fois plus de benzopyrène).

• Le courant tertiaire est constitué par la fumée exhalée par le fumeur [50].

C'est la composition de la fumée du courant principal qui est étudiée à l'aide des machines à fumer. Cependant, les normes utilisées lors de ces mesures ne représentent pas exactement le fumage réel des fumeurs. Il existe de plus une grande variabilité d'un fumeur à l'autre. Ces normes permettent toutefois d'établir une comparaison dans la composition des différentes cigarettes mises sur le marché (tableau 3 [78]).

B - Composition de la fumée

La fumée de cigarette résulte de la combustion à une température élevée (environ 800 °C au niveau du cône incandescent) du tabac et du papier qui l'entoure.

Cette combustion est source de divers phénomènes, la fumée se formant par [75] :

- pyrolyse (décomposition thermique du tabac avec fractionnement des substances organiques en plus petites molécules),

- pyrosynthèse (recombinaison des fragments en composants n'existant pas initialement).

Noms des cigarettes (cigarettes françaises _{Goudron mglcig. Nicotine mg1cig.} précédées d'un astérisque)

• Ariel mentholées 14,9 1.04

Armada 100 15.9 1,09

Armada 100 Menthol 15,9 1,09

·Salto 21.2 1.58

Bastos de luxe filtre rouge (paquet rigide) 13.4 1.10

Bastos de luxe filtre rouge (paquet souple) 13.2 1,05

Bastos filtre blanche 13.5 0,69

Bastos légère 18.5 1,35

Belga fittre 14,8 1.20

Benson and Hedges Filter 15.0 1.20

Benson and Hedges Luxury Mild 8.0 0.80

Benson and Hedges Special Mild 7.0 0,70

·Blue Way 19.8 1.23

• Blue Way filtre 13,2 0.82

Boule d'or King Size Filtre 12.9 0,98

Boule d'or légère 4,9 0.49

• Boyards maïs 45.0 2,95 Carnel 18.5 1,29 Carnel Filters 14.9 1,14 Carnel Mild 9.7 0,86 •Celtique 23,8 1,55 Chesterfield 18.5 1,00

Chesterfield King Size 21.0 1,20

Chesterfield King Size Filter Export 15,9 1, 15

Corps Diplomatique Luxury Mild 14,0 1,05

Craven .. A .. 19,8 1,48

Craven .. A .. filtre 16.4 1.30

Craven " A .. légère 9,7 0,81

Craven Export Filter 14,7 0.96

Craven Export Menthol 14.7 0.96

Craven .. S .. Special 8.0 0.70 Cristal 18.5 1.10 David off 17,6 1,56 Ducados filtre 25,1 1,60 Ducal filtre 16.0 1,15 Ducal Mild 9,8 0.88 Dunhill International 16,7 1.35

Ounhill International Menthol 11.2 0,91

Dunhill International Superior Mild 10,0 0.82

Dunhill King Size 15,5 1.20

Dunhill King Size Menthol Mild 8,0 0.75

Dunhill King Size Superior Mild 6.0 0.70

Ernie 23 filtre 14,7 0.87

Excellence 1 oo·s Filter 22.9 1.29

• Fine 120 16.0 1.25 • Fine 120 Menthol 15.5 1,05 • Flash 85 12.0 0,70 • Fontenoy 25,0 1.65 ' Fontenoy filtre 14,5 0,98 Fortuna 14.9 0.95 • Française 23.0 1,39 • Française filtre 12,0 0.75

' Frnnçnir.n Mrn1thol tillrn 1:',o 0./!1 'Gallla 5.5 0.30 • Gallla MAnlhol 5,5 0.30 Ganosh Ooedies 501 , paquet do 25 35,0 3, 10

' Gauloises 22.8 1,44 ' Gauloises blondes 14,9 1,09 • Gauloises blondes légères 9.8 0.78 • Gauloises King Size brunes lillre 14.9 0.98 ' Gauloises Disque bleu 20,9 1,45 • Gauloises Disque bleu filtre 12.5 0.77 ' Gauloises doux 16.9 0.58 ' Gauloises doux filtre 9,8 0,40 • Gauloises extra-légères 5,9 0.49 _· Gauloises filtre 13.9 0.84

Tableau 3 : Cigarettes en vente sur le marché français

-Noms des cigarettes (cigarettes françaises _{Goudron mglcig. Nico11ne mg1og.} précédées d'un astérisque)

• Gauloises goût Maryland 21.0 1,20 • Gauloises légères 8,9 0.69 • Gauloises longues 13.0 0,80 •Gitanes 21.7 1.46 • Gitanes maiS 44,0 2.70 ' Gitanes blondes 15,0 1,00 • Gitanes filtre 12,2 0,82 • Gitanes rnaiS filtre 22,0 1,45 ' Gitanes internationales 12,7 1.09 • Gitanes légères 9,8 0,66 Gold Leal 16,5 1.45 H.B. 15,4 0,99 H.B. 100's 15.4 0.99 Job spéciales 29.5 1.65 Job spéciales filtre 21,5 1,10 John Player king Size 15,5 1.40 John Player King Size Extra Miki 9,0 0,95 John Player Special international 16,0 t.45 John Player Special international légère 9.0 0.95 John Player Special King Size 15,0 1.25 John Player Special King Size légère 9.0 0.95

Kent 13.5 1,00

Kent De luxe Length 14,5 1,10

Kim 11,9 0,75

Kim Menthol 17,3 0.95

Kool 13.5 1.00

Kool Super Ughts 6.8 0.58

Krone 11,4 0.65

Kurrnar1< 15.4 0.95

L. and M. Filler 15.0 0.90 Lord Extra 9.5 0.55 ' Lucky Slrike t8.4 t.14 • Lucky Stnke Filler 15.8 0.97 ·Marigny 14.5 0.90 Marlboro 15.8 1.09 Marlboro Ughts 9.6 0.70 Mrnlhmo Mt111lh11I t!i.fl 1.nn Mnrlboro ~ IG.9 l.W • Molotiy 6.5 0.59 Merit 7,5 0.56 Mild Seven 13.6 0.95 M.S. Blu 13.0 0.90 M.S. filtre (paquet rigide) 15.5 t.10 M.S. filtre (paquet souple) 16.5 t.15 Mullifilter Philip Morris 1OO's 12.9 0.98 Muralli Ambassador 12,9 0.95 Muralli Ambassador Extra Mild 7.8 0.68 Nazionali lillre 17.0 1,00 N.E. Lunga fillre 17,0 0.95 •News 14.2 0,98 ·PailMali 25.0 1,90 • Pail Mail Filter 14.4 1.09 • Pail Mali Filter 1OO mm 16.0 1.15 • Pail Mali Lights 9.5 0.75 • Pail Mali Menthol tOO mm 16.0 1, 15 Peter Stuyvcsant 13.9 1,03 Peter Stuyvesant Extra Mild 5.0 0.42 Peler Stuyvesant Extra Mild Luxury Length 7.8 0.68 Peter Stuyvesan1 Luxury Length 15.6 1.15 Peler Stuyvesant Luxury Length Menthol 14.5 1,15 Peter Stuyvesant Menthol 12.0 0.86 Peter Sluyvesant Menthol Lights 6,0 0.48 Peler Sluyvesant Ultra Mild 1,4 0,16 Philip Morris Filler King·s 15,8 1,09 Philip Morris Lights 9.5 0.70 Philip Morris Super Lighls 3,9 0.40

Noms des cigarettes (cigarettes françaises _{Goudron mglcig.}

Nicotine mglcig. précédées d"un astérisque)

Philip Morris Super Lights 100 mm 4.5 0.40 Philip Morris Ullra Lights 1,7 0.17 Pierre Cardin Luxury Length 12.0 1,00 Pierre Cardin Luxury Lengrh Menthol 12,0 1,00 Player's Navy Out 22.0 1,75

AS 7,9 0.59

Reval 23.0 1,25 Reval Filler 14,6 0,95 Reyno 14,9 0,94 Ro!h Handle 23,0 t .40 Rorh Handle Filler 13,0 0.80 Rothmans lnrernatoonal 17,1 1.40 Rothmans King Size Filler 16.1 1.25 Rothmans King Size légère 10.0 0.77 Rothmans Luxury length 17,5 1.35 ·Royale 14,9 1, 15 • Royale exlr<i·longue (paquet rigide) 15,6 1, 15 • Royale extra-longue (paquet souple) 16.5 1,35 ' Royale exlra-longue légère 6.9 0.60 ' Royale ex1ra-longue Menthol (paquet ng1de) 15.6 0.98 • Royale axrra-longue Menthol (paquet souple) 16.5 0,96 • Royale extra-longue Menthol légère 6.9 0.60 ' Royale légère 4,9 0,49 • Royale menthOI 14,9 0.96 • Royale Menthol légère 6,2 0.56 • Royale ultra-légère 0,9 0,09 • Seitanes 8,0 0.45 S.G. Gigante 14,8 1,05 Silk eut 9,8 0.90 Saint-Moritz 120 s menthol 15.0 1,00 Saint-Montz 120 s rouge 15,0 1.00 nme 120 15.4 1,00 nme 120 Menthol 15.4 1,00 Winston 14.9 1,14 Winston Filter 100 mm 14,9 0.95 Winston Lights 9.7 0,86 Winston Super Lights 4.5 0.45 Yves Sainr-Laurent 12.3 1,14 Yves Saint-Laurent menthol 12.3 1, 14 Noies : Quand les raux de goudrons et de nicotine sont les mémes sur les paquers rigides et sur les paquets souples. le type de paquet n'est pas précisé.

Les cigarettes de venre restreinte ont été retirées de la vente en mars 1987.

Tableau 3 (suite): Cigarettes en vente sur le marché français

La fumée de tabac est donc un mélange hétérogène de gaz, de vapeurs non condensées et de particules. On distingue alors 2 phases [50] [75] :

• la phase particulaire : partie visible de la fumée, aérosol très dense renfermant des particules de 0.1 à 0.8 µm de diamètre pouvant donc pénétrer jusqu'aux alvéoles pulmonaires.

-Elle est constituée de[50] : Liste •Benzo!a)pyrène Dibenzo(a, h)anthracène Benzo(blfluoranthène Benzo(j)Ouoranthène DibenzO(a, l)pyrène Benzlalanthracène Chrysène Benzo(e)pyrène lndenol(l, 2. J-cd)pyrène

-substances cancérigènes :

-hydrocarbures poly-aromatiques (benzopyrène, dibenzoanthracène, benzofluoranthène, ...) (tableau 4),

-dérivés nitrés hétémcycliques (pyridine, dibenzacridine, ...) -composés phénoliques, nitrosamines, aldéhydes, cétones, -éléments radioactifs (polonium Po210)

-irritants(acroléine),

-métaux (nickel carbonyl ~ cadmium,

-radicaux libres (quinones, hydroquinones, époxydes, composés peroxydes), ils réagissent avec l'oxygèneet sont responsables de laformation de superoxyde et de radicaux hydroxyl ; la fumée de tabac est le polluant atmosphérique de très loin le plus riche en "substances oxydantes".

-nicotine (élément essentiel de l'induction de la dépendance et du risque vasculaire) et autres alcaloïdes.

Quantité Adivité d'hydrocarbures Structure Carcinogène len microgramme5t lai i!-Olée de la luméet

par 100 cigare1tesl lbl· ._... ..~ _{_}.. (1_..,., :· ₊₊₊ 2.5 0.9±OJI

.-.

...

_·-

Tableau 4: Hydrocarbures cancérigénes isolésde la fumée de cigarette

a : activité cancérigène relative sur l'épiderme de souris :+++ :élevée; ++:modérée;+ : faible.

• la phase gazeuse : formée de gaz résiduels de l'air et des gaz et vapeurs résultant de la combustion (environ 300 ml/cigarette) [75].

Elle est constituée de [50] :

- C0_{2 :} 12 à 15 %,

CO: 3 à 6 %,

HCN: O,i à 0,2 %,

02: 10 à 15 %,

N :60%,

- composés organiques volatiles (aldéhydes, cétones, ammoniaque, hydro-carbures divers).

Plus de 3000 substances différentes ont été individualisées dans la fumée. Les éléments principaux de la toxicité du tabac sont :

- les alcaloïdes,

- les irritants et les substances cancérigènes présents dans les goudrons, - le monoxyde de carbone.

a - Les alcaloïdes

La nicotine est le principal alcaloïde présent dans la fumée de cigarette (95 % des alcaloïdes totaux).

Cependant, d'autres alcaloïdes dits mineurs ont été identifiés dont les principaux sont [79] : - des dérivés nicotiniques: - pyridil-pipéridines: anabasine, anatabine,

- pyridil-pyrrolidines : cotinine, myosmine, nomicotine, - des

p

26-• Biosynthèse

- Les alcaloïdes nicotiniques sont biosynthétisés à partir de [60] : - l'acide nicotinique, - la lysine,

- l'ornithine,

- Les j3 carbolines dérivent du tryptophane. Leur structure est assez éloignée de celle des dérivés nicotiniques.

Ces biosynthèses sont schématisées sur la figure 5 [79].

• Pharmacologie

- Les dérivés nicotiniques

- action sur le muscle lisse

Les expériences sur l'iléon isolé de cobaye confirment l'activité très faible des alcaloïdes mineurs par rapport à la nicotine sur les fibres contractiles (tableau 6 [79]). Alcaloïdes Nicoline Nomicoline Anabasine Myosmine Colinine Quantité en nglml 0.1 5 2 10 1 000 Puissance relallve 100 5-10 17.5 0.2-0.5 < 1

0 Il

a

c

,

~

OH ACIDE NICOTINIOUE

0

Il

H -N-CH (CH ) CH-C-OH

2 2 2 21

j

ANATABINE ANABASINE COTININE NORNICOTINE MYOSMINE

"'

_C0

/

~

Cyclisation selon Piclet ~ NH

ot

~

l

\

'

TRYPTOPHANE

C-_.0H

LZ \

/

~

j

F>r-

t

'o

~

~ CH-CH +

H NH₂ 2 _{\ ACIDE ASPARTIQUE}

NH

. 2

1 décarboxylation KINURENINE

H ~

aromatisation ~~

1

H

t

Grp

1

O:;f)

'

-06"

,

Il

V

Figure 5: Biosynthèse des dén'vés nicotiniques et desf3 carbolines

-- effets mutagènes

On soulignera le caractère tératogène de l'anabasine et la production de nitrosamines cancérigènes.

En effet, les alcaloïdes présentant une fonction amine secondaire sur le cycle pyrrolidine ou pipéridine donnent facilement ces dérivés : anabasine, anatabine, nornicotine. Cette formation de produits nitrosés intervient en présence de nitrites et conduit à des composés très carcinogènes : N-nitroso nicotine, N-nitroso anabasine, N-nitroso anatabine [41).

- effets sur la jonction neuromusculaire

Il existe des récepteurs nicotiniques

à

L'activité contracturante de la nicotine est double de celle de la nomicotine, triple de celle de l'anabasine et 10 fois supérieure à celle de la myosmine ; celle de la cotinine est négligeable.

- effets sur les réflexes médullaires

La nicotine intervient au niveau des réflexes médullaires à 2 niveaux diminution des réflexes mono et polysynaptiques et augmentation de l'inhi-bition récurrente (excitation des cellules de Renshaw).

L'action de la nicotine est double de celle de la nomicotine, 5 fois supérieure à celle de l'anabasine, 1 O fois supérieure à celle de la myosmine.

L'action de la cotinine est là encore négligeable. - effets cardiovasculaires

l'excitation des ganglions parasympathiques, puis une tachycardie avec hypertension biphasique dueàl'excitation des ganglions sympathiques et, plus tardivement,àla stimulation de la médullo-surrénale entraînant une sécrétion d'adrénaline.

Nornicotine et anabasine sont environ cinq fois moins actives que la nicotine [16]. La cotinine n'a qu'une très faible activité et n'aurait aucun effet cardiovasculaire chez l'homme aux concentrations observées chez les fumeurs.

-effets hormonaux

-biosynthèse des oestrogènes :

Certaines études épidémiologiques laissent supposer que les femmes qui fumentauraient des tauxd'oestrogènes plus faibles que celles qui ne fument pas.

Plusieurs études décrivent l'inhibition réversible et dose-dépendante de l'aromatase qui permet la transformation de l'androstène-dione~ en estradiol.

Cette action qui inhibe la transformation de dérivés androgènes en oestrogènes a été mise en évidence pour la nicotine, la cotinine et l'anabasine et pourraitàla fois expliquer une tendanceàla masculinisation et une plus faible incidence chez les fumeuses des cancers du sein et de l'endomètre.

-corticostéroïdes :

L'anabasine, la cotinine et la nicotine exercent une inhibition compétitive de la 11-j3-hydroxylase mitochondriale [7].

L'anabasine et la nicotine inhibentla 21-hydroxylase microsomiale.

La 11-j3-hydroxylase permet la transformation de la progestérone en 11

-désoxycorticostérone ; cette transformation peut se produire soit au niveau de la corticosurrénale, soit au niveau du testicule.

- notion de structure-activité :

L'aromatase utilise comme cofacteur enzymatique le NADPH qui dérive de l'acide nicotinique par le nicotinamide ; on peut donc penser que les alcaloïdes nicotiniques pourraient se substituer au NÂDPH sur un même site (ceci serait possible pour cotinine, anabasine, nicotine, métyrapone -inhibiteur de la 11-hydroxylase - qui possèdent en commun le noyau pyridine au niveau duquel se situe sans doute l'activité).

On constate donc que les dérivés nicotiniques ont une similitude d'activité avec la nicotine, mais d'intensité plus faible [60] [79].

- Les

p

- l'harmane présente une affinité pour les récepteurs a₁ et a₂ adrénergiques [60],

- le norharmane présente une affinité pour les récepteurs de la clonidine et des benzodiazépines [60]. Le norharmane serait un agoniste inverse des récepteurs des benzodiazépines (anxiogène, rôle sur la mémorisation et proconvulsivant),

- harmane et norharmane auraient un effet IMAO-A [40].

Certains de ces effets pourraient ainsi être impliqués dans la génèse du processus de dépendance :

- effet a₂ adrénolytique : les a₂ adrénolytiques peuvent être utilisés comme antidépresseurs. La clonidine a été utilisée pour aider le sevrage du tabac en

France (Lagrue) et aux USA. On a constaté un grand nombre d'antécédents de dépression grave chez les tabagiques (32].

- effet agoniste du récepteur des benzodiazépines : anxiogène, - effet IMAO : antidépressif et euphorisant.

Cependant, l'harmane et le norharmane sont très fréquents dans la nature. On les trouve comme produits de dégradation du tryptophane.

L'alcool peut entraîner la formation d'harmane, par l'intermédiaire de !'acétaldéhyde formé par métabolisation.

Une étude, réalisée sur des fumeurs et des non-fumeurs, ne permet pas de mettre en évidence de différence du taux d'harmane dans le sang entre ces deux groupes. Il est donc difficile de dire actuellement si ces carbolines sont des substances recherchées par le tabagique [60].

Pourtant, certaines plantes à harmane comme l'Harmel (Paganum harmala) ont été utilisées comme hallucinogènes.

L'harmane et le norharmane sont présents naturellement, comme alcaloïdes endogènes, chez plusieurs mammifères, mais leur rôle reste encore inconnu.

Le tableau suivant donne les teneurs comparatives en alcaloïdes dans le tabac manufacturé et la fumée de cigarette (tableau 7 (79]).

Alcaloïde mg d'alcaloïdes Fumée fig/Cigarette

Anabasine Anatabine Cotinine Myosmine Harmane Norharmane Nornicotine Nicotine par gramme de tabac manu1acturé 0.1 t 0,54 ? ? 0.1 à 0.2 0, 1 à 0.2 0.64 20 3-12 3-14 9-57 9 10-20 '0·20 26.8-88 800-3 000

Tableau 7: Teneur comparative en alcaloïdes

-Cependant, les teneurs en alcaloïdes sont très variables si l'on tient compte des diverses variétés de "Nicotiana".

De plus, les différents traitements que subit la feuille de tabac avant d'être livrée à la consommation ont une influence sur la composition chimique.

La combustion du tabac entraîne des modifications de cette composition, par pyrolyse. Certaines substances sont vaporisées ou sublimées. La teneur de quelques composés augmente ; par exemple : l'harmane et le norharmane dont la teneur devient de quarante à

cent fois supérieure à celle rencontée dans le tabac [60].

Les valeurs présentes dans ce tableau n'ont qu'une valeur indicative et peuvent être sujettes

à

variations. Elles soulignent cependant le peu de place pris par les alcaloïdes mineurs comparativement

à

b - Les irritants

Ils sont nombreux : aldéhydes, acides, acroléine ... et sont source de multiples effets néfastes [75]:

• altération de l'épuration mucociliaire (diminution de la ciliation et de la fonction ciliaire, sécrétion accrue d'un mucus plus visqueux),

• altération de la fonction macrophagique, • augmentation des résistances bronchiques,

• modifications histologiques du revêtement bronchique. c - Les produits cancérigènes

On distingue [80] :

• des cancérigènes d'action directe :

dans lesgoudrons: 3,4-benzopyrène, anthracène,

-autres produits : précurseurs de nitrosamines, radioéléments (Po210, Po40),

phénols.

• des cancérigènes d'action indirecte,souvent associés :

-contaminants (engrais, colorants, conservateurs, micro-organismes), -cofacteurs (différentes pollutions industrielles, comme l'amiante).

d -L'oxyde de carbone

Il suffitàaugmenter l'oxycarbonémie chez le fumeur, gênant ainsi le transport du gaz

carbonique et ~ l'oxygène par le sang [75]. Cela peut expliquer les céphalées, vertiges et troubles de l'acuitévisuelle.

Le tauxde CO dans l'airexpiré est d'ailleurs un bon marqueur immédiat, mais non spécifique, de l'intoxicationtabagique.

2 -Métabolisme de lanicotine

A -Structure de lanicotine

La "nicotine est un alcaloïde naturel extrait de lafeuille de tabac(Nicotiana tabacum). La molécule de nicotine a un faible poids moléculaire: 162,24 kDa.

Elle a laformule suivante [12], dans laquelleon reconnait: -un cycle pyridinique (1)

(1)

~

-un cycle pyrrolidinique (2)

3-( 1-méthyl-2-pyrrolidinyl)-pyridine

-L'asymétrie du carbone pyrrolidinique fixé au noyau pyridinique rend la nicotine active sur la lumière polarisée. Il existe donc deux stéréoisomères (L et D-nicotine), la L-nicotine étant beaucoup plus active que la 0-nicotine. Le tabac ne contient que la forme L, la fumée comporte 10% de forme D [75).

C'est une base faible (pKa = 8,5) ; Elle s'ionise en milieu acide, et est donc non ionisée dans un environnement alcalin.

Liposoluble et hydromiscible, elle traverse facilement les membranes.

B - Dosage de la nicotine

Les méthodes de dosages actuelles permettent de la doser précisément dans le plasma. On utilise principalement la Chromatographie Liquide Haute Performance (HPLC), la Chromato-graphie en Phase Gazeuse et les dosages immunologiques.

Il s'agit cependant de dosages complexes et coûteux. Les résultats sont habituellement exprimés en ng/ml.

C - Pharmacocinétique a - Absorption

L'absorption de la nicotine est maximale à pH alcalin. Elle peut se faire

à

• Absorption au niveau des muqueuses buccales et nasales :

cigarettes, la nicotine est sous sa forme ionisée et n'est pratiquement pas absorbée par la muqueuse. Si le fumeur n'inhale pas la fumée, la nicotinémie reste très basse.

Quand le pH est alcalin (cigare, pipe, tabac à chiquer ou à priser), la nicotine est sous forme non ionisée et l'absorption au niveau des muqueuses buccales ou nasales est rapide, même si la surface d'absorption est faible. Ainsi, chez le fumeur de cigares ou de pipe, l'absorption est suffisante pour entraîner une action pharmacologique, même en l'absence d'inhalation.

• absorption pulmonaire :

Quand la fumée de cigarette est inhalée, elle atteint rapidement les alvéoles où la très grande surface d'échange compense les difficultés d'absorption dues à l'acidité du milieu.

Cette absorption est immédiate et importante, portant sur 90 % de la nicotine contenue dans la fumée, et est ainsi comparable à une injection intraveineuse.

A partir de la barrière alvéolocapillaire, la nicotine met 7 secondes pour atteindre le cerveau.

• absorption digestive :

En raison du pH très bas dans l'estomac, la nicotine lorsqu'elle est prise par voie orale, n'est que très faiblement absorbée.

De plus, le métabolisme hépatique transforme la nicotine en cotinine et en 1'-N-oxyde de nicotine, pharmacologiquement inactifs.

Ce premier passage hépatique est évité avec l'absorption pulmonaire, buccale ou nasale.

Par voie digestive, la nicotine n'a donc pas d'action pharmacologique et n'a d'ailleurs jamais été utilisée par voie orale.

-36-• absorption cutanée

La nicotine, qui est lipophile, peut être absorbée au niveau cutané. Cette absorption, initialementmise en évidence chez lestravailleurs dans leschamps de tabac et dans les cas de toxicité aigüe après contact cutané avec des pesticides contenant de la nicotine, a pu être confirmée ultérieurement avec la constatation d'un passage systémiqueàpartir de timbresàla nicotine.

Après absorption, la nicotinémie s'élève rapidement chez lefumeurde cigarettes qui inhale la fumée, avec un pic plasmatique vers la 1Qèmeminute, au moment où lacigarette se termine.

Cette élévation est plus lentechez lefumeurde pipe, de cigares, ou chez l'utilisateurde tabac

àpriser ouàchiquer.

Mais finalement, lesconcentrations de nicotine obtenues sont comparables.

Ces taux plasmatiques sont très variables d'un sujetàl'autre, avec des variations de 5à70 ng/ml et une moyenne de 35 ng/ml.

Lorsqu'un sujet fume 1 cigarette/heure en inhalant, on observe une série de pics plasmatiques s'élevantàpartir d'une nicotinémie résiduelle (figure 8 [48]).

GO -Cigarette (1,2 mg nicotine) 50 Ë Ci:: 40

s

·=

z

Fumeur inhalant

Fumeur non inhalant

...

...

...

...

.-09 10 11 12 13 14 15 16

(Temps : heures)

Figure 8: Evolution de lanicotinémie chez le fumeur

Ces pics favorisent la dépendance car ils sont à l'origine de la stimulation cérébrale immédiate et du plaisir ressenti par le fumeur.

Le besoin de fumer apparaît dès que la nicotinémie diminue. Ce sont les variations de la nicotinémie qui sont à la base du comportement tabagique.

La demi-vie de la nicotine est de 2 heures en moyenne, avec des variations individuelles allant de 1 à 4 heures.

La nicotine accumulée dans la journée est responsable de la persistance de taux plasmatiques non négligeables au cours de la nuit.

Le tabagisme entraîne donc une exposition à la nicotine 24 h / 24. b - Distribution

Fumer est une forme unique de drogue à administration systémique en ce sens que son entrée dans la circulation est meilleure à travers le poumon qu'en intraveineuse. La nicotine atteint le cerveau en 9 à 19 secondes, plus rapidement que si elle était administrée en intraveineuse [62].

La courbe de concentration de la nicotine en fonction du temps varie considérablement selon sa voie d'administration [81].

Alors que fumer une cigarette induit une augmentation brutale de la nicotinémie avec un pic a environ 15 ng/ml en moins de 10 minutes, l'augmentation produite avec du tabac à priser est beaucoup moins rapide mais son amplitude est à peu près similaire. Avec la gomme, l'augmentation est encore plus lente et le pic de concentration est 2 fois plus bas.

Une fois le pic atteint, on note avec la cigarette une chute rapide des concentrations dans une première phase qui est secondaire à la distribution tissulaire, dont la demi-vie est en moyenne

38-de 2 heures [81] (figure 9 [79]).

Les formes d'administration orale de nicotine ne permettent donc pas de mettre en évidence la phase de distribution rapide qui est masquée par sa plus lente absorption.

Nicotinémie 30 à 50 ng/ml (1)

sujet inhalant sujet n'inhalant pas

10mn

Figure 9 : Cinétique de la nicotinémie (1): chute rapide (cinétique de distribution)

(2) : chute lente (cinétique d'élimination)

temps

La nicotine est très faiblement liée aux protéines du sang (environ 10 %), ce qui facilite sa diffusion tissulaire.

Son volume de distribution est de 2 à 3 l/kg de poids corporel.

Distribution au niveau du ceNeau :

La· pénétration de la nicotine dans le système nerveux central est primordiale puisque le cerveau est l'organe cible.

L'administration pulmonaire par inhalation est remarquable car elle permet une entrée très rapide de la nicotine dans la circulation générale. Le temps de latence entre la bouffée de cigarette et l'entrée de la nicotine au niveau du cerveau est plus court que lors d'une injection intraveineuse.

Ainsi, les concentrations dans le sang artériel, le cerveau et les poumons augmentent puis diminuent très rapidement durant les 20 premières minutes alors que la nicotine est distribuée

beaucoup plus lentement dans les autres tissus, en particulier la graisse et les muscles. On peut observer que les concentrations de nicotine sont encore croissantes dans ces tissus alors qu'elles diminuent dans les autres.

Il est important de noter que la courbe de concentration (en fonction du temps) dans le sang veineux est très différente de celle du cerveau. Cela tend à montrer qu'après une administration rapide, les concentrations veineuses sont une mauvaise image de ce qui se passe au niveau de l'organe cible: le cerveau [81].

Le passage rapide de nicotine depuis le poumon jusqu'au sang et au cerveau donne la possibilité au fumeur de contrôler précisément et de moduler le taux de nicotine dans le cerveau, et donc son action pharmacologique.

c - Métabolisation - Elimination

Elle est à 80 % hépatique, très partiellement pulmonaire et rénale. 9 % se retrouvent dans les urines sous forme inchangée ; une réabsorption tubulaire selon le pH des urines reste possible.

La clairance est de 2,5 ml/min [79].

La nicotine est transformée en 2 métabolites inactifs : le 1 '-N-oxyde de nicotine et, surtout, la cotinine [11 ], qui représente 70% des métabolites.

L'élimination de la nicotine et de ses métabolites se fait essentiellement par le rein, bien que l'on puisse également les doser dans la sueur, la salive et le lait.

L'excrétion de la nicotine inchangée dépend du pH urinaire (11] :

• s'il est inférieur à 5,5 : la nicotine est éliminée sans réabsorption ; 30 à 40 % de la nicotine inhalée sont excrétés dans l'urine sous forme inchangée,

• s'il est supérieur à 8 : les tubules rénaux et la vessie en réabsorbent une grande partie.

-40-La cotinine urinaire est en moyenne de 1623 ng/ml chez le fumeur et d'environ 6.1 ng/ml chez le non-fumeur. Chez ce dernier, la cotininurie augmente en cas d'exposition passive à la fumée de cigarette. Par exemple, elle est environ 3 fois plus élevée si le conjoint fume.

La nicotine franchit la barrière foeto-placentaire (présence dans le sang cordai du nouveau-né et dans le liquide amniotique). Elle est retrouvée dans le lait maternel si la mère fume.

D - Effets de la nicotine

Ce sont à la fois les systèmes nerveux sympathique et parasympathique qui sont stimulés, pour des concentrations équivalentes de nicotine (de l'ordre de celles obtenues lors de consommation de cigarettes) (62).

Les effets de la nicotine sont classiquement considérés comme dose-dépendants et biphasiques. Nous reviendrons sur cette notion ultérieurement.

Les effets chroniques et aigüs de la nicotine peuvent différer.

a - Effets sur le système nerveux central

La nicotine traverse rapidement la barrière hémato-encéphalique, à la fois par diffusion passive et transport actif.

Elle est distribuée dans le cerveau, avec des concentrations plus importantes au niveau de : • !'hypothalamus,

• l'hippocampe, • le thalamus, • le tronc cérébral,

L'activité métabolique est augmentée dans les zones correspondant à des sites de liaison de haute affinité pour la nicotine [63].

En plus de son action sur les récepteurs nicotiniques post-synaptiques, la nicotine module plusieurs voies neurohumorales par la stimulation de récepteurs pré-synaptiques, provoquant la libération de : • acétylcholine, • noradrénaline, • dopamine, • sérotonine, • vasopressine, • hormone de croissance, • ACTH.

La plupart des effets de la nicotine sur le système nerveux central sont attribués à une action directe sur le cerveau.

Mais ils peuvent aussi être dûs, par exemple, à la stimulation des chémorécepteurs carotidiens et pulmonaires (donc par voies afférentes).

b "- Effets sur le système endocrinien

Dans des conditions expérimentales (fumer rapidement 2 cigarettes à haute teneur en nicotine), la nicotine augmente les taux plasmatiques chez l'homme de:

• catécholamines, • prolactine,

• ACTH,

• p-endorphine,

42-• hormone de croissance, • vasopressine.

Dans des études reflétant une façon de fumer plus proche de la réalité, les taux plasmatiques de vasopressine, f3-endorphine et cortisol augmentent faiblement.

Il est probable que ces situations expérimentales produisent des concentrations de nicotine élevées dans le système nerveux, causant ainsi des réponses endocriniennes différant de celles obtenues dans des conditions normales.

La cigarette a des effets antioestrogéniques chez la femme, conduisant à une ménopause plus précoce et un risque plus important d'ostéoporose.

Chez les fumeuses ménopausées sous hormonothérapie, on a trouvé des taux sériques d'oestrogènes plus bas que chez les non-fumeuses.

Il se pourrait donc que fumer augmente le métabolisme hépatique d'estradiol par hydroxylation [62).

c - Effets sur le système cardio-vasculaire

• de faibles doses de nicotine, similaires à celles obtenues à partir d'une cigarette, ont des effets sympathomimétiques sur le système cardio-vasculaire (figure 10).

Ces effets résultent d'une action sur le système nerveux central, par activation des chémorécepteurs ou par effet direct sur le tronc cérébral.

Chez une personne bien portante, la nicotine produit une augmentation : - du rythme cardiaque,

- de la pression sanguine, - du débit cardiaque, - du débit coronaire.

Simultanément, la vascularisation périphérique se modifie : - vasoconstriction cutanée,

- diminution de la température de la peau, - veinoconstriction,

- augmentation du courant sanguin au niveau des muscles.

Une augmentation des concentrations circulantes de noradrénaline et d'adrénaline reflète respectivement une stimulation adrénergique et des surrénales.

La décharge de vasopressine peut aussi être responsable de la vasoconstriction. On le vérifie si l'on donne préalablement un antagoniste de la vasopressine : on observe alors une diminution de la constriction des vaisseaux induite par la nicotine au niveau de la peau.

On observe aussi une augmentation des acides gras libres circulants, du glycérol et de l'acide lactique.

Un prétraitement avec une combinaison d'antagonistes a et

p

• à des doses plus élevées, la nicotine peut agir directement sur le système nerveux périphérique, en stimulant les ganglions et la libération de catécholamines par les surrénales.

•à de très hautes doses, comme celles vues lors d'empoisonnements accidentels, la nicotine provoque une hypotension et une diminution du rythme cardiaque dues à un blocage des ganglions périphériques, à une stimulation vagale ou à un effet dépresseur direct sur le cerveau.

-44-1

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Peripheral Chemoreceptors

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Central Nervous System Medullary 1₁ Emetic

Chemoreceptor Center 1 1 Trigger Zone

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d -Effet sur lemuscle squelettique

La nicotine a un effet relaxant sur lemuscle squelettique.

Figure 10

A schematic repre· sentation of how nicotine can inAu· ence heart rate. Heart rate accel· eration is indicatedb,· +. deceleration b\' - . (From Éenow· itz NL. Porchet H, Jacob P Ill: Pharmacokinelics. metabolism. and pharmacodynamies of nicotine. lnWonnacott S. Russell MAH, Sto· lerman IP (eds): Nicotine Psvcho· pharmacology: Molecular, Cellu· Jar, and Behavioral Aspects. Oxford. Oxford Universit\' Press, 1990. pp 112-15ï; with. permis· sion.)

Elle stimule une décharge des cellules de Renshaw qui inhibel'activité motrice des cellules de lacorne antérieure, provoquant une diminution du réflexe patellaire.

La nicotine peut aussi stimuler les nerfs pulmonaires afférents et inhiberainsi les a-neurones moteurs qui agissent sur le muscle squelettique.

Mais la nicotine peut aussi accroître la tension de certains muscles, comme letrapèze. e -Effets sur lesystème respiratoire

De petites doses de nicotine augmentent la respiration par la stimulation des chémorécepteurs carotidiens et aortiques.