Neuroleptiques : étude des prescriptions à l'hôpital psychiatrique

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Neuroleptiques : étude des prescriptions à l’hôpital

psychiatrique

Fabienne Tisseyre

To cite this version:

Fabienne Tisseyre. Neuroleptiques : étude des prescriptions à l’hôpital psychiatrique. Sciences phar-maceutiques. 1996. �dumas-01773910�

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LIENS

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Thèse présentée à l'UniversitéJoseph FOURIER -GRENOBLE I pour obtenir legrade de :DOCTEUR EN PHARMACIE

Par Melle Fabienne TISSEYRE

Cette thèsesera soutenue publiquement le 16 Juillet 1996 Devant:

Mr leProfesseur J. ROCHAT

Mme M.C. ALBERTO-GONDOUIN

Président du Jury Praticien hospitalier Docteur en Pharmacie

Remerciements

Aucun travail ne s'accomplit dans la solitude, aussi je voudrais adresser des remerciements à ceux qui ont concouru à la réalisation de cette thèse.

A Monsieur le Professeur J. ROCHAT, Doyen de la Faculté de Pharmacie de Grenoble

V i{;s remerciements pour votre bonne humeur communicative, pour toute l'attention que vous portez à votre enseignement et à votre pédagogique attractive. Je suis très honorée que vous ayez accepter de présider mon jury de thèse.

A Madame M.C. ALBERTO-GONDOUIN, Praticien hospitalier, Docteur en pharmacie

Je tiens à vous remercier chaleureusement d'avoir accepter la lourde charge de maître de thèse. Votre aide, vos conseils avertis et votre joyeux optimisme m'ont permis de mener à bien cette difficile réalisation.

A Monsieur P. FAVRE, Praticien hospitalier, Docteur en médecine

Votre participation dans ce jury me ravit. Soyez ici vivement remercier pour vos conseils judicieux qui m'ont permis de bénéficier de votre expérience.

A Madame 1. de BEAUCHAMP, Praticien hospitalier ainsi qu'au service de Pharmacie de l'hôpital de St Egrève

Pour votre accueil chaleureux, vos conseils attentionnés et vos encouragements précieux, je tiens vivement à vous remercier.

A mes parents, à mon frère, mes grand-mères et toute ma famille

Je tiens tout particulièrement à vous remercier pour l'amour, l'affection et le soutien que vous m'avez toujours apportés.

A Laurent

Pour ta patience infinie, ton soutien sans faille, tes encouragements de tous les jours, ta bonne humeur, ton sens de l'organisation légendaire, mes plus tendres

A mes amis

A mes amies de Grenoble avec qui j'ai partagé toutes mes joies et toutes mes peines au cours de ces six dernières années. Que cette runitié nous unissent tout au long de notre vie de Pharmaciens.

PLAN

PARTIE I: INTRODUCTION

6

PARTIE II: REVUE BIBLIOGRAPHIQUE

9

II. 1. La schizophrénie

10

II. 1. 1. Définitions 1 O

II. 1.2. Modalités d'entrée dans la maladie 16 II. 1.3. Hypothèses sur l'origine 18

II. 1. 4. Epidémiologie 23

II. 1.5. Diagnostic 24

II. 2. Evolution des stratégies thérapeutiques

30

II. 2.1. Historique 30

II. 2.2. Les neuroleptiques classiques 38 II. 2.3. Les neuroleptiques atypiques 58 II. 2.4. Thérapeutiques non médicamenteuses 74

II. 3. La Conférence de Consensus de Janvier 1994

85 II. 3 .1. Place des neuroleptiques dans les stratégies

thérapeutiques 87

II. 3.2. Intérêt de l'association des neuroleptiques 95 II. 3. 3. Place des autres traitements médicamenteux 1 OO

PARTIE III: ETUDE DES PRESCRIPTIONS DE

NEUROLEPTIQUES AU CENTRE HOSPITALIER DE

SAINT EGREVE

114

III. 1. Objectifs

III. 3. Résultats

119

III. 4oDiscussion

138

PARTIE IV: CONCLUSION

148

PARTIE V : ANNEXES

151

PARTIE VI: BIBLIOGRAPHIE

160

AUTORISATION D'IMPRESSION ET DE

SOUTENANCE

1m

PARTIE I

La prise en charge des malades mentaux a considérablement évolué depuis la découverte des neuroleptiques en 1952. Du statut « d'aliénés » ou de «fous», les schizophrènes ont peu à peu été considérés comme des patients à part entière. Ces traitements leur ont ainsi permis de retrouver leur dignité humaine et d'accéder à une certaine autonomie malgré leur handicap.

Cette maladie qui touche près de 150 000 personnes en France est assez fréquente : 2, 1 % des hommes et 1, 7 % des femmes risquent de développer cette maladie. En outre, la schizophrénie est non seulement sévère mais aussi considérée comme complexe. En effet, elle présente de nombreuses formes cliniques : désorganisée, catatonique, paranoïde, hébéphrénique ...

Cette diversité explique les difficultés des thérapeutiques appliquées à la schizophrénie, comme le choix du neuroleptique, de la posologie, des traitements associés... La persistance de chimiorésistance, les effets indésirables de ces médicaments qui ont pourtant révolutionné le inonde de la psychiatrie et les problèmes d'observance ne sont pas négligeables. Ainsi il est relativement fréquent de voir associée aux neuroleptiques une aide psychologique à poursuivre bien après la sortie de l'hôpital psychiatrique.

En milieu hospitalier, la prescription des neuroleptiques était souvent régie par des règles empiriques. Un essai de rationalisation a été réalisé par les membres du jury de la Conférence de Consensus de Janvier 1994. Ils ont ainsi

apportés dans ce domaine des recommandations pouvant être considérées comme des options proposées aux cliniciens ou pouvant constituer de véritables standards de Bonnes Pratiques dont chaque praticien devrait faire sa règle.

Au Centre Hospitalier de SAINT EGREVE, hôpital psychiatrique, l'application de ces recommandations se met progressivement en place. Il nous a alors paru intéressant d'y réaliser une évaluation des prescriptions de neuroleptiques.

PARTIE II

REVUE

II. 1. La Schizophrénie

II.

1.1.

Définitions

Créé en 1911 par BLEUER, le terme de schizophrénie est inspiré du grec« schizein »(feindre, diviser, cliver) et« phrên »(l'esprit, l'âme).

La schizophrénie fait partie des psychoses qui sont des maladies de l'âme (maladies mentales) opposées aux névroses (anxiété, dépression, phobies).

On regroupe sous le terme général de « psychoses » trois troubles : - la Schizophrénie, sur laquelle nous nous attarderons ; - la Psychose Maniaco-Dépressive ;

- les Délires (paranoïa, psychose hallucinatoire chronique, paraphrénie)

La schizophrénie, maladie psychique, se caractérise par une conduite parfois étrange (accumuler des ordures chez soi, se parler à haute voix en public) et trois autres grands symptômes, (64, 65).

- la dissociation ou discordance - le délire

- et un comportement autistique.

*

Dissociation ou discordance

Littéralement, la dissociation sert à désigner le processus schizophrénique, et la discordance concerne les aspects cliniques du processus. Il s'agit des symptômes fondamentaux de la maladie schizophrénique. Ils affectent la vie relationnelle, la personnalité et l'activité mentale du patient.

La dissociation de la pensée est caractérisée par des « barrages » : le schizophrène s'arrête brusquement de parler, il oublie ses propres paroles. Il compense par de pseudo-explications ou saute du coq à l'âne. Ces troubles de la concentration et du langage l'empêchent d'avoir une communication cohérente.

Ces troubles de la pensée s'accompagnent d'une incapacité à utiliser des connaissances acquises.

Sur le plan affectif, la discordance transparaît entre 1 'expression mimique, émotimmelle et le discours. La froideur du contact et une certaine indifférence signent la dissociation paradoxale de son comportement (relationnel et émotionnel).

Le syndrome catatonique est la composante motrice de la dissociation. Elle est décrite pour la première fois en 1963 par KAHLBAUM comme la maladie donnant des crampes, traduisant ainsi les contractions musculaires ainsi observées. Elle est principalement représentée par un refus psychomoteur (exemple : refus de la main tendue) et par une inactivité voire un immobilisme du malade. Cet état de passivité stuporeuse est parfois rompu soudainement : cris, violences, fureur rendant le malade dangereux pour son entourage. Cet état peut être passager, périodique ou chronique.

*Le délire

Il correspond très souvent à de profondes transformations du vécu du patient. Ce délire est de mécanismes polymorphes et de thèmes variés : persécution, mégalomanie, éroticomanie, mysticisme, transfonnation corporelle avec hallucinations auditives (une voix commente ou c01mnande les actes du patient...), visuelles voire olfactives ...

*

Comportement autistique

Ce comportement autistique, comparable à une «mort psychique», qualifie le repli sur lui-même du schizophrène avec détachement de la réalité, retrait social et affectif. Sa pensée suit une logique qui lui est persotmelle, égocentrique, magique. Retranché dans son univers morbide, il semble inerte et

indifférent au monde qui l'entoure. Le malade semble se constituer son propre monde, où selon FREUD « le principe de plaisir supplante le principe de réalité». Vivant dans le monde de ses rêveries, le patient peut alors laisser libre cours à son imaginaire.

Distinction entre les symptomatologies positives et négatives, ( 45).

Depuis une vingtaine d'années, tme approche dichotomique (fonnes positives / négatives) tend à se substituer aux typologies classiques de la schizophrénie. A vrai dire la schizophrénie a été souvent décrite, et ceci depuis le début, en termes de bipolarité. Citons par exemple les classifications : aiguë /chronique, active/ résiduelle, productive/ déficitaire.

Beaucoup de systèmes ont été utilisés pour définir les symptômes positifs ou négatifs : typologie de CROW, échelle de KRAWIEKA, B.P.R.S., S.A.N.S. et S.A.P.S. d' ANDREASON, P.A.N.S.S. de KA Y, S.D.S. de KIRK.PATRICK, etc ... Nous ne détaillerons que les plus utilisées en pratique.

1) La S.A.N.S. (Scale for the Assessment ofNegative Symptoms)

Elle a été la première méthode utilisée et spécifiquement mise au point par ANDREASEN (4) pour évaluer les symptômes négatifs de la schizophrénie.

Elle permet l'évaluation des signes déficitaires de la maladie et comprend 25 items regroupés en 5 complexes symptomatiques globaux .

Voir l'annexe n°1.

3) La B.P.R.S. (Brie(Psychiatric Rating Scale)

Elle est, pour la schizophrénie, l'échelle d'évaluation psychiatrique la plus utilisée (56).

Si elle offre l'avantage de mesurer les symptômes anxio-dépressifs, elle ne mesure en revanche que 3 symptômes négatifs et 4 symptômes positifs de la psychose.

Elle permet en fait une évaluation globale de l'état psychiatrique des patients, en 18 items. Confer l'annexe n°2.

4) La P.A.N.S.S. (Positive and Negative Syndrome Scale)

Elle a été spécifiquement créée par KAY (34) pour compléter les résultats de la B.P.R.S. qui n'aborde que de façon limitée la symptomatologie

psychotique.

La PANSS a donc été construite à partir des 18 items de la BPRS et des 12 items de la PRS (Psychopathology Rating Schedule).

E1le est composée de 3 sous-échelles comportant respectivement 7 items de jugement relatifs à la symptomatologie positive, 7 items relatifs à la symptomatologie négative et 16 items de psychopathologie générale.

L'échelle de psychopathologie générale pennet de coter les symptômes de souffrance psychique non spécifiques de la psychose mais dont la présence confère à la maladie une gravité particulière. L'existence de ces symptômes, notamment de l'angoisse et des troubles dépressifs, ne peut être ignorée au sein des dimensions symptomatiques de la psychose. C'est pourquoi la prise en charge globale de ces patients doit s'appuyer à la fois sur le traitement des dimensions spécifiques que sont les symptômes productifs et déficitaires et sur le traitement des symptômes de psychopathologie générale .

. Voir l'annexe n°3.

Cependant les dimensions positives et négatives ne résument pas la séméiologie schizophrénique. On a mis en évidence qu'il existait un troisième syndrome indépendant des deux autres. Il regroupe les troubles formels de la pensée (relâchement des associations, incohérence), les bizarreries du comportement, les affects inappropriés, les troubles de l'attention. On retrouve 1c1 une des composantes fondamentales de la schizophrénie, la

«

désorganisation » de l'ensemble du fonctionnement psychique

( «

dissociation » ).

II. 1.2. Les modalités d'entrée dans la maladie (45)

*Mode de début

-Dans les pays en voie de développement, le début est principalement aigu (état psychotique floride développé en moins d'une semaine).

Dans les pays développés le début est surtout graduel ou insidieux.

*Premières manifestations de la maladie

D'après la famille et les patients, les premières manifestations morbides observées sont par ordre de fréquence décroissante : 1) perte de l'appétit, perte du sommeil, baisse de la libido. 2) Désintérêt, négligence des activités habituelles. 3) Idées de persécution, de nuisance, d'ensorcellement. 4) Retrait social. 5) Frayeur ou anxiété. 6) Comportement de quelqu'tm qui entend des voix. 7) Affinnation de choses invraisemblables. 8) irritabilité et colères sans raison. 9) Air triste, lugubre, désespéré. 10) Discours incompréhensible. Malgré les influences culturelles, les différences sont assez peu marquées d'un pays à l'autre. Ce qui est assez remarquable c'est que les symptômes négatifs sont repérés par l'entourage tout autant sinon plus que les symptômes florides de la psychose.

*Signes annonciateurs d'une rechute

HERTZ et MELLEVILLE (31) ont rapporté une liste des symptômes qui apparaissent ou s'aggravent chez au moins 50 % des schizophrènes avant une hospitalisation. Ce sont, par ordre de fréquence décroissante : tension et nervosité (80 o/o), manque d'appétit (71 %), trouble de concentration, trouble du sommeil, anhédonie, fébrilité, trouble de mémoire, dépression ( 60 % ), préoccupation, réduction des contacts avec les amis, impression d'être l'objet de moqueries, désintérêt, augmentation des préoccupations religieuses, se sentir mal sans raison, se sentir excité, hallucinations auditives ou visuelles (50 %). Chez à peu près la moitié des patients, les symptômes étaient apparus dans le mois précédant 1 'hospitalisation.

*Les différentes formes cliniques

La forme désorganisée : C'est une fonne où le syndrome dissociatif est au premier plan. Elle est caractérisée par l'incohérence de la pensée, l'absence d'idées délirantes systématisées et une affectivité émoussée, inappropriée ou maise.

La forme catatonique : On peut remarquer que st les formes catatoniques sont devenues rares, des symptômes catatoniques s'observent

fréquemment au cours des évolutions schizophréniques stéréotypies, mutisme, négativisme.

maniérisme,

La forme paranoïde : Elle semble actuellement la plus fréquente. Elle se caractérise par sa symptomatologie productive (idées délirantes de persécution, de grandeur, de jalousie ... ), sa meilleure adaptation pré-morbide, son début plus tardif et son évolution globalement plus favorable.

La forme hébéphrénique : Caractérisée par la prédominance des signes

négatifs (symptomatologie déficitaire).

II. 1.3. Hypothèses sur l'origine de la schizophrénie

Dès l'entrée dans la maladie, on met en évidence d'une part des anomalies compatibles avec l'hypothèse d'une origine neurodéveloppementale de la maladie et d'autre part des anomalies biologiques (45).

II. 1.3.1. Hypothèse organique (68)

On a pu détecter des anomalies anatomiques ou fonctionnelles au niveau des lobes temporaux, qui peuvent suggérer qu'en réalité, c'est d'abord un

déficit au niveau de ces régions qui est responsable du noyau de la maladie et que le reste en découle.

II. 1.3.2. Théories dopaminergiques (68)

Le système dopaminergique semble impliqué dans l'étiologie de la maladie schizophrénique. I1 constitue en outre une cible pour la chimiothérapie de la schizophrénie.

Arguments en faveur de la théorie dopaminergique : Tout d'abord, tous les médicaments antipsychotiques sont des antagonistes des récepteurs de la dopamine, et plus particulièrement des récepteurs D2 et D3.

Le deuxième argument est que les agonistes de la dopamine, comme l'amphétamine ou la cocaïne, peuvent induire des symptômes qui ressemblent aux symptômes psychotiques ; cela peut s'observer chez des sujets drogués, mais également chez des parkinsoniens traités par des agonistes de la dopamine. L'amphétamine précipite ou exacerbe les symptômes psychotiques chez les schizophrènes. Ainsi l'augmentation de l'activité dopaminergique induit ]'apparition voire l'aggravation des symptômes psychotiques.

Ces deux éléments sont en faveur d'une hyperactivité dopaminergique dans la schizophrénie.

Enfin, les systèmes dopaminergiques, certains d'entre eux du moins, sont en relation anatomique et fonctionnelle avec des stn1ctures cérébrales qui sont impliquées dans le contrôle des activités cognitives et émotionnelles, dont les dysfonctiom1ements interviem1ent dans la maladie.

Contre-arguments :

Tout d'abord notons que tous les malades schizophréniques ne répondent pas au traitement neuroleptique.

Ensuite, tous les symptômes ne sont pas également traités par les neuroleptiques. Il est beaucoup plus facile de contrôler les symptômes dits productifs, hallucinations, délire, que les symptômes négatifs, retrait affectif, déficit cognitif qui, souvent, ne sont pas améliorés et, pour certains auteurs, apparaissent même comme la conséquence du traitement neuroleptique.

II. 1.3.3. Théories glutamatergigues (38)

Les théories glutamatergiques de la schizophrénie sont principalement issues de l'observation de l'induction par la phencyclidine, ou «poudre d'ange», de troubles psychotiques mimant à s'y méprendre des épisodes schizophréniques. On a ainsi mis en évidence des neuromédiateurs antagonistes des récepteurs N.M.D.A. (N.Méthyl D.Aspartate). Il s'agit de certains A.A.E. : Acides Aminés Excitateurs (le glutamate, le N-méthyl-D-aspartate, l'acide kainique et le quisqualate ... ). Leurs interactions avec les

systèmes DA ( n ~ et glutamatergiques ont conduit à développer

des stratégies concen1ant l'application à lapsychose de molécules antagonistes des A.A.E. On retrouve ainsi une dégénérescence du neurone après surstimulation des récepteurs des A.A.E.

Or il a été montré que les neurones corticaux glutamatergiques inhibaient l'activité neuronale DA. Une diminution de l'inhibition due à la dégénérescence des afférences glutamatergiques pourrait ainsi entraîner une augmentation de l'activité DA responsable des troubles psychotiques. Un tel déséquilibre de cette balance glutamate / dopamine au niveau striatal peut exister dans laschizophrénie ;un défaut de transmission glutamatergique aurait des conséquences similaires àcelles induitespar une«hyperdopaminergie».

De plus, les effets largement observés de la phencyclidine et l'identification de son récepteur endogène dans le sous-type N.M.D.A. du complexe du récepteur glutamatergique ont renforcé l'intérêtde cette hypothèse.

II. 1.3.4. Les facteurs génétiques (49)

La composante génétique de la schizophrénie a été mise en évidence dès le début du XX siècle par l'observation de la fréquence accrue de cette affection chez les apparentés de schizophrènes. Cette donnée a depuis été confinnée par de nombreuses études familiales (61) qui montrent une agrégation familiale des cas avec par exemple un risque d'environ 5,6 % pour

les parents de schizophrènes, 9,6 % dans leurs fratries (si les parents sont non atteints alors qu'il augmente à 16,7 % si l'un des deux parents est atteint de schizophrénie) par rapport à la fréquence de 0,6 à 0,9 % environ admise dans la population générale.

Les études de jumeaux et d'adoption viennent conforter l'existence de facteurs génétiques au delà des facteurs environnementaux. Chez les jumeaux monozygotes les études révèlent par rapport aux jumeaux dizygotes, un excès de concordance (taux de concordance : si un enfant est atteint, pourcentage que son jumeau soit atteint). Cette concordance varie selon les études, de 28 à 58

o/o chez les jumeaux monozygotes et de 0 à 15 - 20 % en moyenne chez les dizygotes. Les études d'adoption de jumeaux monozygotes, chacun adopté par des parents différents, montre une concordance importante pour développer la maladie.

Si les facteurs génétiques existent, c'est leur interaction avec des facteurs environnementaux qui va créer la vulnérabilité à la schizophrénie. Ceci est tout à fait explicable en tennes moléculaires. Un gène n'est pas exprimé à un taux de base constant, il a une régulation d'expression modulable par des facteurs environnementaux tels que le stress. Cette modulation peut s'effectuer à long tenne. Ainsi, dans le cas du système catécholaminergique, une stimulation électrique ou un stress don11é peuvent entraîner pendant plusieurs semaines une augmentation du taux de synthèse et de l'activité

tyrosine hydroxylase. Cela illustre l'interaction entre ces deux composantes, gène et environnement.

II. 1.4. Epidémiologie

D'après Danielle ROQUIER-CHARLES (62), chaque aimée le secteur public adulte prend en charge environ 150 000 schizophrènes, soit un taux de 2,6 pour 1000 habitants.

Ces patients sont le plus souvent de sexe masculin, et sont relativement

jeunes (25-44 ans). La plupart d'entre eux sont célibataires, surtout les hommes. A peine un tiers d'entre eux travaillent, et souvent en milieu protégé (1 / 3 des travailleurs).

La prévalence (nombre de cas par habitants sur une période de temps donnée) de la schizophrénie semble importante bien que l'on observe des disparités nationales : en moyenne le risque sur toute une vie pour un adulte de développer cette pathologie est de 2, 1 % pour les hommes et de 1, 7 % pour les fe1mnes.

Les femmes sont touchées plus tardivement que les hommes. En effet, le début des soins pour une patiente se situe entre 25 et 34 ans, contre 15 à 25 m1s pour les sujets de sexe masculin. Cela serait dü à des facteurs biologiques (rôle des oestrogènes) plus qu'à des facteurs culturels.

Leur évolution est liée à leurs relations sociales, familiales, à leur réinsertion sociale et professionnelle, à l'évolution des symptômes et la durée des périodes hors hospitalisation.

Sur ces critères et toujours d'après D. ROQUIER-CHARLES :

~ des schizophrènes ont une évolution ürunédiatement favorable ; ~ des patients évolueront favorablement secondairement ;

30 % auront une évolution défavorable ; et les autres (20 °/o) seront stationnaires.

II. 1.5. Diagnostic ( 45)

Tous les critères opérationnels de diagnostic de la schizophrénie élaborés au cours de ces dernières décennies ont leurs origines, en proportions diverses, dans les concepts :

- d'E. KRAEPELIN, pour lequel la schizophrénie est une maladie m1ique avec trois fonnes cliniques : paranoïde, hébéphrénique, catatonique. Il nous a laissé les symptômes fondamentaux de la schizophrénie ;

- d'E. BLEULER, dont la conception eu beaucoup d'influence, tant par sa perspective théorique, étiopathogénique (distinction entre les symptômes primaires - la dissociation- et les symptômes secondaires - naissant seulement de la réaction du psychisme du malade) que par sa distinction clinique entre symptômes fondamentaux durables (Trouble des Associations, Trouble de l 'Affectivité, Ambivalence, Autisme) et symptômes accessmres non spécifiques (délires, hallucinations, symptômes catatoniques, etc ... );

- et de K. SCHNEIDER qui présente une première définition opérationnelle de la schizophrénie. Les 11 symptômes qu'il considère comme pathognomoniques de la schizophrénie (la présence d'un seul symptôme à un moment donné suffit pour lui au diagnostic) sont :

1) Perception auditive de la pensée : écho de la pensée, énonciation de la pensée.

2) Hallucinations auditives dans lesquelles les voix conversent.

3) Hallucinations auditives dans lesquelles les voix commentent les actes du sujet.

4) Sensations corporelles imposées. 5) Vol de la pensée.

6) Imposition de la pensée. 7) Divulgation de la pensée.

8) Perception délirante.

9) Sentiments imposés ou contrôlés. 10) Impulsions imposées ou contrôlées. 11) Volonté imposée ou contrôlée.

La plupart de ces symptômes sont, dans la tradition psychiatrique française, constituants de l'automatisme mental et du syndrome d'influence.

Sonia DOLLFUS (23) a recensé 26 définitions plus ou moms opérationnelles de la schizophrénie. Nous n'envisagerons que les plus utilisées en pratique.

II. 1.5.1. Le système D.S.M.-111, D.S.M.-111-R, D.S.M.-IV:

Le D.S.M.-III avait adopté une conception restrictive de la schizophrénie qui a plutôt été renforcée dans le D.S.M.-III-R. Le D.S.M.-IV introduit des modifications (voir annexe n°4) :

- on exige une durée d'un mois minimum (au lieu d'une semame dans le D.S.M.-III-R) des symptômes de la phase activement psychotique (critère A). Le D.S.M.-IV se rapproche ainsi de l'I.C.D.10 (voir plus loin);

- des symptômes négatifs (retrait affectif, alogie, aboulie) constituent à eux seuls un des items du critère A. Ils remplacent l'item du D.S.M.-III-R (affect abrasé ou inapproprié) ;

- la durée minimale de six mois est maintenue mais on souligne plus nettement la possibilité de phases prodromiques ou résiduelles purement négatives.

Somme toute, les changements sont minimes. Les symptômes positifs gardent un poids important pour le diagnostic. Ainsi, la présence en période active d'un seul des symptômes suivants (idées délirantes bizarres, commentaires ou conversations hallucinatoires) suffit pour remplir le critère A. Par contre la présence de symptômes négatifs n'est jamais à elle seule suffisante.

II. 1.5.2. L'I.C.D. 10 Confer l'annexe n°5.

Le diagnostic repose sur les directives suivantes :

- la présence de symptômes spécifiques, pendant une durée minimale d'un mms;

- la présence d'un seul symptôme est suffisante lorsqu'il s'agit de symptômes des groupes 1 à 4 (symptômes essentiellement Sclmeideriens ou idées délirantes invraisemblables). Sinon il faut des symptômes d'au moins deux des groupes 5 à 8 (catatonie, symptômes négatifs, discours incohérent) ;

- le critère de durée ne s'applique pas à la phase active des symptômes spécifiques (un mois).

Si l'on compare l'I.C.D. 10 et le D.S.M.-IV, les différences essentielles sont :

-l'importance donnée par l'I.C.D. 10 aux symptômes de premier rang de K. SCHNEIDER;

- la détérioration du fonctionnement, critère obligatoire du D.S.M.-IV, n'est pas exigée par l'I.C.D. 10;

- la durée minimale de la phase active (un mois) est la même dans les deux systèmes, mais le D.S.M.-IV exige en plus une durée de totale de six mois d'évolution (phases prodromique et résiduelle incluses);

- les critères d'exclusion du Trouble Schizo-Affectif sont assez différents.

II. 1.5.3. Les critères empiriques français

Il s'agit de critères empiriques reposant sur les résultats d'une étude (58) à laquelle ont participé une centaine de psychiatres français et qui a mis en évidence les principaux éléments utilisés dans l'établissement du diagnostic des diverses catégories de psychoses non affectives. La nosologie française restreint le concept de schizophrénie en individualisant des entités comme la

bouffée délirante et la psychose hallucinatoire chronique (P.H.C.).

La définition opérationnelle du concept de schizophrénie utilisé en France (voir annexe n°6) se caractérise par:

- des critères non symptomatiques concernant l'âge, le mode de début, l'évolution chronique ;

- des critères symptomatiques dont trois sont des symptômes fondamentaux de BLEULER (altération du système logique, affectivité inadéquate, troubles majeurs du cours de la pensée) et la quatrième consiste en la présence d'un délire non systématisé et non lié à un trouble thymique.

Pour les psychiatres français, la schizophrénie se caractérise avant tout par l'existence d'un noyau dissociatif et par une évolution à tendance chronique. L'importance donnée aux critères Bleuleriens distingue nettement le système français des systèmes D.S.M. et I.C.D. 10. Auctme place n'est donnée aux critères Schneideriens. La présence de symptômes productifs ne suffit pas à elle seule au diagnostic. On retrouve donc ici la distinction de BLEULER entre symptômes fondamentaux et accessoires.

Ces différentes échelles (D.S.M.-IV, I.C.D. 10 ... ) permettent une classification des divers troubles de la schizophrénie mais aussi et surtout elles rendent possible l'évaluation de l'efficacité des traitements neuroleptiques.

II. 2. Evolution des stratégies thérapeutiques

II. 2.1 Historique (21)

II. 2.1.1. Les médicaments camisoles

Au siècle dernier, les traitements proposés s'adressaient aux troubles patents du comportement des aliénés, à savoir, les agitations. Parmi les substances employées, il y avait les alcaloïdes du pavot et particulièrement le laudanum de Sydenham. Plusieurs substances sont successivement découvertes et utilisées pour calmer les aliénés : le bromure de potassium en 1851, le chloral en 1869, les cétones, sulfonai et trional en 1886, l'acide barbiturique avec le VERONAL® en 1903 et le GARDENAL® en 1912. Le principe thérapeutique des narcoses prolongées sur plusieurs jours ou cure de sommeil est ensuite réalisé selon différentes méthodologies.

II. 2.1.2. Les premiers traitements de la maladie mentale

schizophrénique

En 1917, W. VON JAUREGG introduit la malariathérapie pour traiter la paralysie générale. De celle-ci découlera la pyréthothérapie réalisée avec

différentes substances et qm sera appliquée avec quelques succès dans les schizophrénies.

En 1932, Manfred SAIŒL propose l'insulinothérapie sous la fonne de comas hypoglycémiques induits par l'insuline, d'une durée d'une heure environ suivis de resucrage. Une cure (dite « cure de SAKEL ») comp01tait environ 50 comas hypoglycémiques.

Pendant plus de vingt ans, l'insulinothérapie sera le traitement de prédilection des états schizophréniques.

En 1936, MONIZ, psychiatre portugais, eut l'idée d'intervenir sur les lobes frontaux des malades mentaux graves. Différentes techniques chirurgicales (leucotomie, topectomie, sections sous-c01ticales) sont mises au point entre 1940 et 1945. La psychochirurgie aura des résultats irréguliers chez les schizophrènes. Elle est complètement abandonnée dans cette indication maintenant.

En 1938, CERLETTI et BINI découvrent l'électroconvulsivothérapie (E.C.T.) qui fut un traitement très utile dans certaines fonnes de schizophrénies avant l'ère des neuroleptiques. L'E.C.T. garde quelques indications dans cette maladie.

Cependant en ces temps-là, la maladie mentale est alors considérée comme incurable. Les patients, relégués au rang de

«

fous » ou

«

d'aliénés »,

II. 2.1.3. La découverte du premier neuroleptique

1950 -

Synthèse de la chlorpromazine (commercialisée par la suite sous le

nom de LARGACTIL ®) par CHARPENTIER et de la phénothiazine par Mme

COURVOISIER, suite à des recherches sur les antihistaminiques phénothiaziniques, qui sont très proches structurellement des neuroleptiques.

- LABORIT, chirurgien militaire à Tunis, constate que l'administration préopératoire de chlorpromazine pennet une meilleure sédation du malade

anesthésié. Celui que les Américains appellent «le psychiatre» constate «le désintérêt» des malades et qualifie ce produit de «stabilisateur végétatif». Il poursuit ses investigations sur les« synergies médicamenteuses en anesthésie». Il évoque une « lobotomie phannacologique ». avec une remarquable intuition, il suggère son possible intérêt en psychiatrie.

1952 -

HAMON, PARAIRE et VELLUZ, psychiatres militaires du Val de Grâce, administrent pour la première fois de la chlorpromazine dans un cas

d'agitation maniaque rebelle. Les effets sont difficiles à estimer puisque le malade a subi également des électrochocs et des injections de penthotal.

- Essais thérapeutiques de la chlorpromazine par DELAY, DENIKER

et HARL. A travers six publications, ils décrivent les diverses propriétés thérapeutiques et les effets indésirables du produit et son intérêt dans le traitement de la schizophrénie.

- Les acquisitions de cette année au sujet des neuroleptiques sont :

*

la codification de la« cure continue et prolongée» ;

*

les premières indications et contre-indications;

*

enfin les modifications psychomotrices et neurovégétatives sont inventoriées par les psychiatres autant que par les anesthésistes.

II. 2.1.4. Les autres neuroleptiques

1954 -

KLINE publie les résultats de ses traitements antipsychotiques avec la

réserpine principal alcaloïde de Rauwolfia Serpentina. Elle aura une grande importance en psychiatrie, bien que, dans ce domaine, ce médicament soit complètement oublié aujourd'hui. Il mentionne l'importance des effets indésirables.

1955 -

DELAY et DENIKER proposent à l'Académie Nationale de Médecine le tenne de« neuroleptique» (littéralement:« qui prend le nerf») pour mieux rendre compte de l'action neurologique caractéristique de ce nouveau groupe de médicaments.

1956 -

La réserpine est synthétisée par WOODWARD.

- BROUSSOLE et DUBOR proposent le qualificatif « desinhibiteur » pour caractériser l'action thérapeutique des neuroleptiques.

- Découverte de nouvelles phénothiazines : la prochlorpérazine, agent peu sédatif et même

«

desinhibiteur

»,

son action antipsychotique est indéniable ; au contraire la lévomépromazine est puissamment sédative et pratiquement dépourvue d'effets extra-pyramidaux.

1957 -

DELA Y et DENIKER donnent leur définition pharmacologique des neuroleptiques (en cinq critères) :

1) création d'un état d'indifférence spéciale ;

2) efficacité vis-à-vis des états d'excitation et d'agitation les plus violents ; 3) réduction progressive des troubles psychotiques ;

4) production des syndromes extra-pyramidaux et végétatifs ; 5) effets sous-corticaux dominants.

Cette définition se révélera valable pour tous les agents semblables à l'avenir. - Les composés pipérazinés se multiplient avec la fluphénazine et surtout la thiopropérazine, sélectionnée en fonction même de ces effets extra-pyramidaux.

- Elaboration d'une relation structure - activité pour les phénothiazines : les composés aliphatiques sont surtout sédatifs, les agents pipérazinés sont désinhibiteurs et générateurs d'effets extra-pyramidaux, les dérivés pipéridinés occupant une position moyenne.

1958 -

Découverte par P. JANSSEN de l'halopéridol, prototype des

butyrophénones (à partir des morphiniques de synthèse). Ce nouveau composé possède une propriété originale : son action antihallucinatoire puissante qui en fait un des premiers traitements des psychoses avec hallucinations.

1963 -

Démonstration à partir des travaux de P. CARLSSON et coll. de l'existence d'un point commun des neuroleptiques : leur action anti-dopaminergique.

- Mise en place des premiers neuroleptiques retards ou composés d'action prolongée réalisés grâce à la combinaison des acides gras avec des neuroleptiques existants (jluphénazine) ou spécialement sélectionnés (pipa thiazine).

1965 -

Découverte du sulpiride, chef de file des benzamides.

1975 -

DENIKER et GINESTET proposent une classification des neuroleptiques en 4 groupes, en prenant en considération les 4 propriétés essentielles des neuroleptiques : sédative, thymoleptique, anti-délirante ou hallucinolytique et désinhibitrice ou stimulante.

Le développement :

il existe plus d'une cinquantaine de neuroleptiques appartenant à plus de dix familles chimiques. Outre les différentes sortes de phénothiazines, les butyrophénones et les diphénylpipéridinés, on compte diverses structures tricycliques telles que les benzamides, les dibenzothiazépines, les thioxanthènes, les dibenzodiazépines et les dibenzooxazépines. Panni les composés non tricycliques on citera les éthy lamino-indoles.

II.

2.1.5. Les recherches actuelles

Il existe ainsi toute une panoplie de neuroleptiques pennettant d'améliorer la symptomatologie de la maladie. Cependant les limites des neuroleptiques classiques justifient le développement de nouveaux antipsychotiques ( 11):

- en premier lieu leurs effets indésirables sont nombreux, rarement graves mais fréquemment gênants. Le retentissement non seulement extra-pyramidaL mais aussi endocrino-métabolique et neurovégétatif des produits compromet parfois la qualité du résultat clinique, souvent la poursuite d'une observance au traitement ;

- les limites d'efficacité des neuroleptiques sont une autre raison majeure de recherche de nouvelles modalités chimiothérapeutiques des schizophrénies (non-répondeurs ou résistance de certains symptômes);

- les neuroleptiques sont susceptibles d'induire une fonne de déficit qui rend difficile la distinction entre ce qui revient aux traitements et ce qui révèle une thérapeutique imparfaitement efficace ;

autres raisons plus mmeures délais d'apparition des activités antipsychotiques trop longs (surtout pour les anti-déficitaires), manque de sélectivité des molécules ...

Ainsi la recherche évolue actuellement vers :

- des neuroleptiques ayant moins d'effets indésirables (amélioration du rapport bénéfice - risque) ;

- des neuroleptiques d'action plus sélective vis-à-vis des récepteurs dopaminergiquess ou sérotoninergiques ...

II. 2.2. Les neuroleptiques classiques

II. 2.2.1. Définition

Les neuroleptiques sont des médicaments qui ont des effets anti-psychotiques (prédominants sur le délire ou les hallucinations), antiémétisants, sédatifs (sur l'agitation) ou desinhibiteurs .

II. 2.2.2. Classification

Voir tableau I situé à la page suivante, pour la classifiation chimique des neuroleptiques.

Autre classification, celle fondée sur un présupposé : les neuroleptiques ne sont

pas tous équivalents cliniquement dans leurs effets thérapeutiques,

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Phênothiazines ·

-aliphatiques ·et ~ · -pipéraziliées ··. ·Butvrophénones ·Thioxanthènes Pimozidë Benzamides . LARGACTIL® NOZINAN® TERCIAN® ·-. MELLERIL® NEULEPTIL® MAJEPTIL MODITEN PIPORTIL® TERFLUZINE® TTRILIFAN® HALDOL® TRIPERIDOL® SEMAP® DIPIPERON® ROLEPTAN® FLUANXOL® CLOPIXOL® ORAP® DOGMATIL® SYNEDYL® AIGLONYL® TIAPRIDAL® EQUILIUM® BARNETIL® Chlorpromazine Lévomépromazine Cyamémazine

hioridazine Propériciazine

hiopropérazine luphénazine ipotiazine riftuopérazine erphénazine Halopéridol

riflupérido1 Penfluridol

ipampérone ropéridol lupentixol uclopenthixol Supiride "d. "d. iapride id. Sultopride

Tableau II : Classification clinique des neuroleptiques selon

DENIKER et GINESTET (22).

Classification Pôle sédatif Principaux Effets Effets représentants végétatifs indésirables

dominants

~ ~

Neuroleptiques NOZINAN® Hypotension

sédatifs Réserpiniques orthostatique

LARGACTIL® TERCIAN® DOGMATIL® (à forte dose) Neuroleptiques ETUMINE® moyens NEULEPTIL® MELLERIL® ORAP®

Neuroleptiques HALDOL® Syndromes

polyvalents MODITEN®

akinéto-MAJEPTIL® hypertoniques

Neuroleptiques TEMENTIL® Syndromes

des inhibiteurs DOGMATIL®

hyper-(à faible dose) kinétiques TRILIFAN® PIPORTIL® PRAZINIL® ~ Pôle Effets désinhibiteu neurologiques r dominants

II. 2.2.3. Mécanisme d'action des neuroleptiques

La plupart des neuroleptiques sont des antagonistes dopaminergiques au niveau de ses récepteurs. Mais certaines substances sont capables de

déprimer les transmissions dopaminergiques par d'autres mécanismes:

- en affectant la synthèse de l' amine par inhibition de la tyrosine-hydroxylase ; - en diminuant l'activité des neurones dopaminergiques ;

- en réduisant la libération de dopamine neuronale (agoniste des auto-récepteurs).

Les réponses différentes aux neuroleptiques, selon les formes cliniques des schizophréniques, peuvent suggérer des processus distincts.

II. 2.2.4. Indications

(64)

Indications majeures :

les psychoses.

Le choix du neuroleptique et de sa posologie se ferra en fonction des classifications bipolaires des neuroleptiques et de l'effet principal recherché :

- obtention rapide d'un effet sédatif et d'un effet

anti-psychotique réducteur pour des patients présentant des bouffées délirantes aiguës, des accès maniaques, des rechutes paranoïaques : à l'aide du LARGACTIL® par exemple ;

- recherche d'effet desinhibiteur secondaire et d'un effet anti-déficitaire pour un (ou des) patient replié sur lui-même ;

- obtention d'im effet anti-psychotique, progressif, avec prise de

distance vis-à-vis des thèmes délirants (en cas d'hallucinations, de psychoses paranoïaques ... ), grâce par exemple à: l'HALDOL®.

Indications secondaires :

*

certaines névroses dont les névroses obsessionnelles, en association quelquefois avec des antidépresseurs. Les résultats sont peu convaincants (ex. : NEULEPTIL®, propériciazine) ;

*

dans les affections psychosomatiques, en complément des psychothérapies (ex. : DOGMATIL®, sulpiride ... );

*

dans les états psychopathiques (MELLERIL® NEULEPTIL® : propériciazine) ;

thioridazine,

*

en neurologie, lors de traitement de mouvements anormaux (tics d'enfant, chorée de Htmtington, syndrôme de Gilles de la Tourette, ... );

*

enfin traitement du hoquet persistant, mais aussi des algies rebelles des cancers, névralgies faciales, algies du zona, et nausées et vomissements rebelles notamment induits par les anti-cancéreux.

* Indication des benzamides en gastro-entérologie lors des ulcères digestifs. Bien que la pénétration cérébrale soit faible, des effets indésirables existent. Donc cette indication peut être discutée.

Remarque:

- Les neuroleptiques sont contre-indiqués dans certaines pathologies (épilepsie, maladie de Parkinson, sclérose en plaque). Cependant ils apparaissent en pratique les mieux adaptés pour traiter ou du moins pour réduire les troubles psychotiques associés à ces maladies.

Indications erronées

- utilisation des phénothiazines comme antalgiques au long cours. Il existe en effet d'autres traitements très efficaces, et qui ne traversent pas la barrière hémato-encéphalique ;

- lutte contre l'anxiété et l'insomnie avec les phénothiazines. Certes, le risque d'accoutumance est inferieur avec les neuroleptiques qu'avec les

benzodiazépines. Mais l'induction de dyskinésies tardives doivent limiter leur utilisation dans ces indications.

II. 2.2.5. Inconvénients (7, 13, 64, 69, 74)

Malgré la longue liste d'effets indésirables imputables aux neuroleptiques, la majeure partie des patients traités ne ressentiront que des effets latéraux légers qui disparaîtront avec le temps, lors d'une réduction de posologie ou à l'arrêt du traitement.

Les accidents graves existent mais sont rares. Les incidents observés ne sont pas plus péjoratifs que ceux provoqués par d'autres psychotropes. Il est ainsi admis que les neuroleptiques ont un rapport bénéfice-risque très favorable à condition de respecter quelques précautions.

3C

Accidents graves, mettant en jeu le pronostic vital

J... Mort subite, dont la cause est souvent inconnue (choc cardiaque ? , trouble du rythme? ... ) ;

J... Syndrome malin : avec un taux de mortalité de l 0 % malgré des traitements curatifs. Il se caractérise par une hyperthermie inexpliquée avec

sueurs profuses, pâleur, hébétude, troubles respiratoires et du rytlune cardiaque, crampes, convulsions, hyperleucocytose. La cause de ce syndrôme reste imprécise et semble multifactorielle. Le traitement neuroleptique doit être alors arrêté. En unités de soins intensifs sont mis en place : la lutte contre la déshydratation, contre l'hyperthennie (vessies de glace, draps humides réfrigérés ... ) et un traitement symptomatique de maintien des fonctions vitales (réanimation, dantrolène, bromocriptine (*)).

La reprise d'un traitement neuroleptique ne se fera que bien plus tard, avec tme autre classe de neuroleptique et à des posologies basses.

J... Agranulocytoses : exceptionnelles par leur fréquence (1 cas sur 40 000

traitements) mais aussi par leur gravité. Le cas le plus connu est celui du LEPONEX® qui avait pour cette raison était retiré du marché dans de nombreux pays. Par la suite cette molécule a été classée parmi les neuroleptiques atypiques. Elle est à nouveau commercialisée, mais n'est administrée que sous couvert de controles sanguins stricts.(Confer II. 2.3.2.).

3C Accidents de gravité moindre, mais de grande fréquence :

*

psychiques. Il est difficile de savoir si ces symptômes sont imputables aux

On rencontre :

*

une indifférence psychomotrice (passivité, asthénie, refus des contacts, désintérêt. .. )

*

des symptômes dépressifs (25 % des patients sous neuroleptique). Il convient alors de dépister et traiter w1 éventuel syndrome extra-pyramidal

passé inapperçu. La co-prescription d'antidépresseurs ne se fera que dans le cadre d'tm état psychique chronique.

*

une somnolence, souvent dans le cas de neuroleptiques mal adaptés ou à trop fortes posologies.

*

des angoisses et réactivations délirantes : en cas d'apparition d'effets extra-pyramidaux ou bien dans le cadre d'une prescription à trop faible posologie de neuroleptiques.

*

neurologiques. Ce sont les « effets extra-pyramidaux » indésirables. Ils sont imputables à des troubles du système nigro-strié. Classés par ordre chronologique d'apparition dans la vie du malade, nous avons ams1 : des symptômes précoces (les dystonies aiguës et le syndrome pseudo-parkinsonien), l'akathisie (au cours du traitement) et les dyskinésies tardives.

*

Tout d'abord voyons les dystonies aiguës. Elles surviennent dans les 36 premières heures du traitement neuroleptique, surtout chez les hommes jetmes. Elles sont particulièrement angoissantes pour le patient et son entourage. Elles se caractérisent par des spasmes musculaires soudains et durables. Elles touchent surtout l'axe du corps avec hyperlordose, inflexion latérale du corps ... Elles sont aussi souvent situées au niveau « bucco-linguo-oculo-facial ». Elles sont accompagnées d'hypersalivation, de crises oculogyres : déviation brutale des yeux, puis de la tête vers le haut pouvant persister quelques minutes ...

*

Nous avons aussi le syndrome pseudo-parkinsonien. Il est proche de la maladie de Parkinson. Seules quelques nuances existent. Le tremblement est présent au repos mais aussi au cours du mouvement. Ici il est plus fort et a lieu plus souvent (10 - 12 /seconde au lieu de 3 à 8 /seconde) d'où le terme «pseudo» (13). La rigidité ou hypertonie ne cède que par à-coups (phénomène de la «roue dentée»). L'akinésie se traduit par une absence de mouvement (mot grec). Elle concen1e le comportement, la mimique surtout et peut-être l'écriture. Elle est quelquefois difficile à distinguer de la catatonie (*). Elle est fréquente ici. Il convient alors, si le patient est stabilisé, de diminuer les posologies pn1demment. Si cela n'est pas possible, on préferera

l'ajout d'un correcteur anti-cholinergique anti-parkinsonien vmre un changement de neuroleptiques.

Pour comprendre l'activité de ces correcteurs, il faut rappeler que les neuroleptiques sont anti-dopaminergiques. Or, ce neuro-médiateur a entre autre pour rôle d'inhiber certains neurones cholinergiques post-synaptiques. Les anti-cholinergiques vont donc induire tme hypoactivité de ces neurones.

Ces molécules agissent ainsi surtout sur le tremblement, l'hypertonie et les dystonies.

*

Se produisent aussi des troubles locomoteurs que l'on nomme

akathisie. 50 % des patients neuroleptisés en souffrent. L' akathisie est

caractérisée par une incapacité à demeurer dans une même position, assise, allongée ou debout. On le sun10mme ainsi «le syndrome des jambes sans repos». Ces paresthésies se manifestent au niveau des jambes (jarret, mollet, etc ... ) provoquent des brusques piétinements. L'insomnie est souvent associée à ces phénomènes, mais le sommeil les fait cesser ( ).

La fonne extrême en est la tasikinésie ou «déambulation forcée». Ces phénomènes n'ont pas livré le pourquoi de leur seule ou quasiment seule localisation aux membres inférieurs.

Ces symptômes peuvent être précoces ou plus tardifs. Tous les neuroleptiques peuvent les provoquer ...

Pour vaincre ce phénomène, il faut changer de neuroleptiques, ou utiliser des f3-bloquants (confer II. 3. La Conférence de Consensus). Lorsque ceux-ci sont contre-indiqués (asthme, troubles de la conduction ... ) ou inefficaces, les benzodiazépines sont proposées à faible dose ( clonazépam : RIVOTRIL®, diazépam : V ALIUM®, lorazépam : TEMESTA®).

*

Derniers effets extra-pyramidaux : les dyskinésies tardives, après plusieurs années d'utilisation des neuroleptiques. Elles peuvent apparaître lors du traitement, suite à une réduction de la posologie, ou même à l'arrêt du traitement.

Le plus fréquem1nent, il s'agit de syndromes «bucco-linguo-masticateur », avec mâchonnements, claquements des lèvres et de la langue, mouvements de succion. L'association à des mouvements de narine réalise le classique «syndrome du lapin» (54). Plus rarement, ces dyskinésies correspondent à un balancement, un dandinement... Ces mouvements stéréotypés disparaissent pendant le sommeil. Malgré la gêne occasionnée, les patients touchés semblent très souvent indifférents à ces mouvements saccadés et inesthétiques.

Quelques fois ces dyskinésies tardives régressent spontanément en deux ans. Cependant, comme le rappelle LACHAUX ( 40), ces dyskinésies tardives sont invalidantes et peuvent être irréversibles. De plus, leur évolution

inéluctable s'alourdit de complications : blessures de la langue, ulcérations buccales et des lèvres, atteinte dentaire d'où gêne à l'élocution ou à la déglutition, et plus rarement fausses routes ou troubles respiratoires. Mais le plus problématique reste la barrière que constituent ces dyskinésies tardives à

toute cmmnlmication, tant elles effrayent ou rebutent 1 'entourage du malade. Tous les neuroleptiques semblent incriminés. A l'immense différence des effets extra-pyramidaux précoces, ces troubles sont aggravés par les anti-cholinergiques.

Traitement des dyskinésies tardives (40) :

La mesure la plus raisonnable est d'arrêter les neuroleptiques. Cela ne pose pas trop de difficultés dans le cas de neuroleptiques cachés (cf les anti-émétiques ... ). Dans le cadre de la psychose schizophrénique, il faut essayer d'arrêter les neuroleptiques. Si cela n'est pas possible du point de vue «psychiatrique», on essaye une réduction des doses, un changement de neuroleptiques. Enfin en cas d'echec de ces mesures, on doit se résigner à la « prise en charge thérapeutique ». Celle-ci repose sur les benzodiazépines, l'acide valproïque (DEPAKINE®), les P-bloquants (surtout le propranolol = AVLOCARDYL®), voir les antagonistes dopaminergiques non neuroleptiques

cholinergiques, la clonidine: CATAPRESSAN®, ou le diltiazem (TILDIEM®, DILRENE®, DIACOR LP® ... ).

Le caractère grave de cet effet indésirable rend sa prévention primordiale : CASEY et al (12)

Prévention primaire :

- rechercher des mouvements anormaux préexistants avant toute prescription de neuroleptiques ;

- éviter les associations de neuroleptiques ;

- tenir compte des facteurs de risques (personne âgée, patient de sexe féminin, présence de mouvements anonnaux préexistants) ;

- pour les anti-parkinsoniens anti-cholinergiques : prescription non systématique et de courte durée ;

- limitation des indications des neuroleptiques au long cours aux indications validées ;

- emploi de la dose minimale efficace pour les neuroleptiques.

Prévention secondaire:

- dépistage précoce des dyskinésies tardives ;

- réévaluation régulière de l'indication du traitement neuroleptique et de la réponse à ce traitement.

(-Autres accidents de gravité moindre, mais de grande fréquence)

{>L'abaissement du seuil épileptogène par la plupart des neuroleptiques.

{> Troubles endocriniens avec hyperprolactémie (d'où gynécomastie), syndrome féminin de galactorrhée-aménorrhée. Il s'agit là d'une atteinte du système mésolimbique.

{> Prise de poids fréquente (environ 10 kg) en général mal acceptée par le patient, mais réversible.

{> Hypotension orthostatique avec tachycardie réflexe (effet

a-adrénolytique ).

{> Troubles digestifs fréquents : sécheresse buccale avec pour conséquences de gêner le patient et de favoriser candidoses, caries dentaires et parodonties ; abaissement du tonus digestif entrainant dysphagies, constipation voire

occlusions intestinales, rétention urinaire, surtout chez les sujets âgés. Ce sont les effets indésirables anti-cholinergiques ou « atropiniques » des neuroleptiques.

:Je

Accidents de gravité variable et de fi"équence très faible

V Hépatites

V Troubles du rythme cardiaque

V Atteintes cutanées (photosensibilisation, coloration ardoisée du visage) V Troubles sexuels (troubles de l'érection et de l'éjaculation (effets anti-cholinergiques ), anorgasmie féminine et masculine)

V Accidents urinaires (la responsabilité des traitements correcteurs n'est pas à

négliger)

V Nausées, vomissements, paradoxalement à l'effet anti-émétique de la plupart des neuroleptiques

V Troubles cognitifs (mémoire, raisonnement - effets indésirables anti-cholinergiques )

V Syndrome confusionnel avec anxiété, agitation, hallucinations visuelles et auditives, myoclonies et crises convulsives, hyperthermie, troubles de la conscience pouvant aller jusqu'au coma (effets anti-cholinergiques centraux).

3C Incidence sur la descendance (64)

Cr

Effet tératogène prouvé qui

se retrouve pour la plupart des neuroleptiques, surtout pendant les 10 premières semaines de ]a grossesse.

Cr Les neuroleptiques traversent la barrière placentaire et diffusent dans le lait maternel : l'allaitement est contre-indiqué.

Cr En cas d'absolue nécessité, on utilisera pendant ]a grossesse un produit connu (de commercialisation ancienne), avec une posologie minimale et une durée d'administration limitée.

3C Résumé des principaux effets latéraux des neuroleptiques

Types d'effets Fréquence Produits impliqués

Chimio-latéraux n1ajoritairement thérapie

corrective

Effets ++ phénothiazines ++

psychiques aliphatiques et

pipérazinées, butyrophénones

Effets dystonies + phénothiazines +++ neurologiques aiguës butyrophénones

parkinsonisme ++ phénothiazine ++ pipérazinées, sauf butyrophénones tremblement s dyskinésies + tous 0 tardives

Effets hypotension ++ phénothiazines +++

neurovégétatif aliphatiques, s butyrophénones (certaines, non l 'halopéridol) effets + phénothiazines + atropiniques aliphatiques Effets + phénothiazines +/-endocriniens pipérazinées éthylbenzamides

Effets mixtes prise de poids + phénothiazines

+/-éthylbenzamides

diminution de + phénothiazines

+/-la libido éthylbenzamides Tableau III : Effets latéraux des neuroleptiques (15).

II. 2.2.6. Précautionsd'emploi pour les neuroleptiques

neuroleptiques, certaines précautions sont

à

prendre.

En effet, l'activité thérapeutique des neuroleptiques est abaissée :

- par une inhibition (partielle) de leur résorption par les anti-cholinergiques per

os (bien que la limite actuelle de leur posologie pennette d'avoir une action thérapeutique nonnale des neuroleptiques) ainsi que par le lithium ;

- par induction enzymatique : sont en cause des anti-épileptiques (barbituriques, diphénylhydantoïne, carbamazépine ... ), ams1 que la doxycycline, rifampicine et griséofulvine.

Ou au contraiïe, leurs effets peuvent être augmentés : par inhibition réciproque par les antidépresseurs tri cycliques, d'où des risques de surdosage de l'un ou de l'autre de ces psychotropes.

Il apparaît ainsi que les neuroleptiques classiques ont indubitablement des effets indésirables graves mais heureusement rares, et surtout des effets secondaires gênant pour le patient, influant sur son observance au traitement . ces neuroleptiques n'en restent pas moins indispensables à toute approche thérapeutique dans les psychoses au long cours (7).

II. 2.3. Les neuroleptiques atypiques

II. 2.3.1 Les neuroleptiques atypiques (1) : Définition

Du point de vue pharmacologique, un neuroleptique sera atypique s'il induit peu de catalepsie, et bloque fortement les récepteurs de la d-amphétamine responsable d'hyperlocomotion. Il doit aussi avoir un intérêt d'impact sur la balance NA I 5HT (1 ).

Cliniquement, cette molécule doit avoir un potentiel anti-psychotique puissant et dans certains cas supérieur à celui des neuroleptiques traditionnels. Surtout elle ne doit provoquer que peu d'effets extra-pyramidaux. De plus, ces neuroleptiques n'augmentent pas la secrétion de prolactine.

La recherche est aussi orientée :

- vers un respect des fonctions cognitives (moins de sédation) ;

vers une meilleure efficacité vis-à-vis des dimensions anxieuses et dépressives de la maladie schizophrénique.

Il est d'ailleurs apparu un lien entre ces caractéristiques et des bénéfices pour le patient tant en efficacité (amélioration des fonnes résistantes et des symptômes négatifs) qu'en tenne de confort pour le patient (diminution de la

sédation, réduction des effets extra-pyramidaux) d'où tme meilleure observance.

Le concept d'atypicité ne repose pas sur une classification bien

délimitée. En particulier, le seuil à partir duquel un neuroleptique devient atypique reste imprécis.(11)

Ce qu'il faut surtout retenir est le fait nouveau suivant : l'atypicité est devenu outil de travail après avoir été tme cause d'exclusion hors de la catégorie neurnleptique en référnnce à la définition de DELA Y et DENICKER selon laquelle un des items définissant le neuroleptique était l'induction de symptômes extra-pyramidaux. Ce fut notamment le cas pour la clozapine (LEPONEX®) actuellement utilisée dans les fonnes résistantes de schizophrénie : ce médicament a été initialement considéré comme peu actif, ceci paraissant confinné par le peu d'effets neurologiques produits.(11)

Les précurseurs en ce domaine sont : la clozapine, la rispéridone, les benzamides (sulpiride, amilsulpride, rémoxipride ) ... confer annexe n°7.

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But :augmenter latolérance surtout neurologique

~ (SOLIAN®):

C'est un neuroleptique bipolaire, c'est-à-dire ayant une activité différente selon les doses appliquées :

- à faible dose : action excellente sur les symptômes négatifs (par augmentation de latransmission dopaminergique)

- à forte dose : action sur les symptômes positifs (par bloquage de la transmissionpost-synaptique.).

Bien qu'étant un neuroleptique atypique reconnu, des troubles endocriniens lui sont imputés.

-{>-Rémoxipride:

Comme l'amisulpride, il fait partie de la classe des benzamides. Il semblait très prometteur mais il n'a pas été commercialisé du fait de sa forte toxicité hépatique, mise en évidence lors des essais cliniques.

-<} Raclopride :

Lui aussi dérivé benzamidique, il est en cours d'étude pour un profil assez semblable à l'amisulpride.

)(Molécules Polyvalentes

® Rispéridone

Commercialisé depuis peu sous le nom de RISPERDAL®, i1 est désonnais disponible en officine. Cette molécule préconisée en monothérapie pennet d'obtenir à une même posologie (environ 4 mg/ jour) à la fois une action sur les symptômes positifs et négatifs de la schizophrénie. Ceci est rendu possible par une action simultanée sur les récepteurs 5HT2 (antagonisme

«

préférentiel » contrant les symptômes négatifs) et les récepteurs D2 (antagonisme « progressif» gommant les symptômes positifs).

Son métabolite (la 9-0H rispéridone) est actif et contribue au même titre que la molécule-mère à l'effet anti-psychotique du RISPERDAL®.

Selon les laboratoires JANSSEN-CILAG et ORGANON, cette molécule a peu d'effets extra-pyramidaux (pas plus que le placebo) et une diminution significative de la prescription de correcteurs anti-cholinergiques aurait été observée. Cependant on a noté l'apparition de symptômes extra-pyramidaux lors de posologies supérieures à 6 mg /jour.