A notre président de thèse,
Monsieur le Professeur Henri DABERNAT Professeur des Universités
Praticien hospitalier Bactériologie – Virologie
Qui nous a fait l’honneur d’accepter la présidence de notre jury de thèse. Hommages respectueux.
A notre jury de thèse,
Monsieur le Professeur Guy BODIN
Professeur de l’Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse Pathologie générale – Microbiologie – Immunologie
Qui nous a guidé dans notre travail, pour son intérêt, ses précieux conseils et sa disponibilité. Qu’il trouve ici l’expression de notre sincère reconnaissance et de notre profond respect.
Monsieur le Professeur Roland DARRE
Professeur de l’Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse Productions animales
Qui nous a fait l’honneur de participer à notre jury de thèse. Sincères remerciements.
Monsieur Arnaud AUBERT Maître de conférence
Qui a aimablement accepté de participer à notre jury de thèse. Pour ses précieux conseils et sa disponibilité.
A mes parents,
Pour votre immense soutien tout au long de ces années.
Merci de m’avoir permis de réaliser ce que je désire depuis la plus tendre enfance : « être vétérinaire ».
A Thomas,
Pour tout ton amour, et ta grande patience.
A mes grands parents,
Pour m’avoir transmis l’amour des « bêtes ».
A Fred et à Marc,
Pour votre esprit de famille, et votre amour de la table.
A Charlotte, Christine, Delphine, Cécile et Cham,
Pour toutes ces années inoubliables que nous avons passé ensemble. Que notre amitié puisse durer encore longtemps.
A Charlotte encore,
Pour ta convivialité, ta générosité, et surtout ton amitié.
A Chris et Cece,
Pour votre immense soutien et pour tout l’amour que vous donnez.
A Mag et Amélie
Pour tous nos merveilleux moments passés à l’île d’Oléron. A Elise,
Pour ta passion des animaux et pour tous les moments partagés depuis le collège et le lycée.
A Punki, mon boxer adoré,
CONTRIBUTION A L’ETUDE DES
MODIFICATIONS COMPORTEMENTALES
D’ORIGINES IMMUNITAIRE ET
Table des matières
. TABLE DES ILLUSTRATIONS... 5
. INTRODUCTION... 7
. PARTIE 1 : DE LA PSYCHOPATHOLOGIE À LA THÉRAPEUTIQUE : QU’EN EST-IL DE L’APPROCHE COMPORTEMENTALE EN MÉDECINE VÉTÉRINAIRE ?... 9
I. UN PEU D’HISTOIRE (61,62)... 10
II. PRÉSENTATION DE LA PSYCHOPATHOLOGIE MÉDICALE... 11
A. Processus pathologiques élémentaires (61) ... 11
1. Processus pathologiques d’origine exogène... 11
a) Sensibilisation ... 11
b) Anticipation émotionnelle ... 12
c) Instrumentalisation-processus ... 12
d) Inhibition pathologique ... 13
e) Involution ... 13
2. Processus pathologique d’origine endogène ... 13
a) Mécanismes neuro-endocriniens ... 14
b) Mécanismes neuro-immunologiques... 14
B. Les états pathologiques élémentaires (1, 4, 61,72) ... 15
1. L’état phobique ... 15
a) Stade 1 (stade dynamique ou phobie simple)... 15
b) Stade 2 (stade de généralisation ou phobie complexe) ... 15
c) Stade 3 (stade préanxieux) ... 15
2. L’état anxieux... 15
3. L’état dépressif ... 16
4. L’état dysthymique... 17
5. L’instrumentalisation-état ... 18
III. LES AFFECTIONS IMMUNITAIRES OU INFLAMMATOIRES ET LES ÉTATS PATHOLOGIQUES COMPORTEMENTAUX... 19
A. Aspects généraux : indices sémiologiques (1,61)... 19
B. Affections immunitaires et inflammatoires à l’origine d’une dépression ... 19
1. Affections responsables d’un tableau clinique de dépression aiguë (1)... 19
2. Affections responsables d’un tableau clinique de dépression chronique ... 20
a) L’hypothyroïdie (16, 17, 19, 54) ... 20
D Symptômes évocateurs d’une hypothyroïdie chez le chien ... 20
E Relation entre hypothyroïdie et troubles du comportement ... 20
b) Infections et inflammations du système nerveux central : syndromes nerveux des carnivores domestiques (4, 20, 21)... 21
D Atteinte du télencéphale... 22
E Atteinte du diencéphale... 22
F Atteinte du tronc cérébral... 23
C. Affections immunitaires responsables d’un tableau clinique mixte : la dysthymie (1, 4, 19)... 24
1. L’hyperthyroïdie... 24
2. Les autres affections... 24
D. Affections immunitaires ou inflammatoires donnant naissance à un problème d’agressivité « pathologique » ... 24
1. Le syndrome agressivité réactionnelle des états algiques (55, 61) ... 24
a) Pathogénie du syndrome « agressivité réactionnelle » des états algiques... 25
b) Description clinique ... 25
c) Pronostic... 26
2. Les agressions consécutives à des troubles nerveux (1, 4) ... 26
IV. LA THÉRAPIE COMPORTEMENTALE FACE À DES TROUBLES COMPORTEMENTAUX AYANT UNE ORIGINE INFLAMMATOIRE OU IMMUNITAIRE... 27
A. Le traitement par les psychotropes lors d’hypothyroïdie (16, 17) ... 27
B. Les moyens thérapeutiques lors de syndrome « agressivité réactionnelle » des états algiques (36, 42, 47, 55, 61)... 28
. PARTIE 2 : DE L’ÉVÉNEMENT INITIATEUR DE LA RÉACTION INFLAMMATOIRE OU IMMUNITAIRE À LA MODIFICATION COMPORTEMENTALE : LES MÉCANISMES MIS EN JEU... 31
I. LES RÉACTIONS INFLAMMATOIRES ET IMMUNITAIRES... 32
A. Reconnaissance de l’agent « étranger » et déclenchement de la réaction (33, 67). 33 B. Réponse au niveau du vaisseau : activation des systèmes protéolytiques ... 33
1. Réactions inflammatoires non immunes. (18, 33, 67)... 34
a) Au niveau moléculaire ... 34
b) Au niveau cellulaire ... 36
2. Réactions inflammatoires immunes (10, 18, 33, 67, 69)... 36
a) L’hypersensibilité immédiate (ou hypersensibilité de type I) ... 37
b) L’hypersensibilité cytotoxique (ou hypersensibilité de type II)... 38
c) L’hypersensibilité liée au complexes immuns (ou hypersensibilité de type III).. 39
d) L’hypersensibilité retardée (ou hypersensibilité de type IV) ... 39
C. Activation des cellules endothéliales et des leucocytes (33, 67) ... 39
D. Activation des cellules participant à la réaction inflammatoire : formation de médiateurs (33, 67) ... 40
1. Les médiateurs... 40
D Les médiateurs précoces... 40
E Les médiateurs tardifs ... 41
2. Les cellules... 41
a) Les granulocytes neutrophiles ... 42
b) Les granulocytes éosinophles... 42
c) Les macrophages ... 42
E. La stabilisation de la réaction inflammatoire ... 42
1. Neutralisation des médiateurs de l’inflammation (33, 67) ... 42
2. Développement d’une réponse immune spécifique (10, 18, 26, 33, 67, 69)... 43
a) La réponse immunitaire à médiation humorale (10, 18, 69) ... 43
D La réponse primaire... 43
b) La réponse immunitaire à médiation cellulaire (10, 18, 69) ... 46
D Les lymphocytes T helpers... 46
E Les lymphocytes T cytotoxiques... 47
F Les lymphocytes natural killer ou NK ... 48
II. LES BASES NEUROPHYSIOLOGIQUES DU COMPORTEMENT (53, 66) ... 48
III. LES INTERACTIONS ENTRE AGENTS IMMUNITAIRE, AGENTS INFLAMMATOIRES, SYSTÈME NEURO-ENDOCRINIEN ET COMPORTEMENT... 50
A. Les interactions entre les agents inflammatoires ou immunitaires et le système nerveux ... 50
a) Modifications de perméabilité des canaux ioniques (45)... 50
b) Inductions d’expression génomique (45) ... 50
c) Effet des cytokines sur l’expression des neuropeptides et neuromédiateurs (11, 30, 49, 78)... 50
d) une conséquence de l’effet des cytokines sur l’organisme : la fièvre (33) ... 52
2. Effets des agents inflammatoires autres que les cytokines sur le système nerveux . 52 a) le complément (40)... 52
b) Les médiateurs de l’inflammation à l’origine de la douleur (3, 39, 75)... 52
D Les substances algogènes issues de cellules lésées, plasma et cellules sanguines 52 E Substances libérées par les nocicepteurs stimulés... 53
c) L’histamine et le prurit ... 53
3. Effet des infections du système nerveux sur les cellules nerveuses (12, 68, 71) ... 53
a) Les virus ... 53
b) Les prions ... 54
c) Les infestations parasitaires du système nerveux central... 55
B. Les interactions entre les agents inflammatoires ou immunitaires et le système hormonal ... 55
1. Pathologie endocrinienne auto-immune : généralités (10, 43)... 55
a) Les autoanticorps... 56
b) Les lymphocytes T ... 56
2. Pathologie endocrinienne auto-immune chez les carnivores domestiques: cas particuliers... 56
a) Hypothyroïdie (16, 17) ... 56
b) Hyperthyroïdie féline (19)... 56
3. Effets des cytokines sur le système endocrinien (13) ... 57
C. Essai de synthèse des interactions entre agents inflammatoires, système immunitaire, système nerveux, endocrinien et comportement ... 57
. PARTIE 3 : DU COMPORTEMENT «ADAPTATIF» AU COMPORTEMENT PATHOLOGIQUE LORS D’AFFECTIONS IMMUNITAIRES OU INFLAMMATOIRES : QUELLE SIGNIFICATION PEUT-ON DONNER À UNE MODIFICATION COMPORTEMENTALE ?... 61
I. LE COMPORTEMENT DE MALADIE : UN ÉTAT PATHOLOGIQUE ? ... 62
A. Notion de comportement adaptatif d’un individu (38, 52, 56)... 62
1. Adaptation d’un individu ... 62
2. De la fièvre aux modifications comportementales lors de syndrome fébrile ... 63
3. Les découvertes de Miller ... 63
B. L’état motivationnel (5, 6, 46, 57)... 64
1. Définition de l’état motivationnel ... 64
2. Spécificité... 65
3. Hiérarchie ... 66
4. Flexibilité ... 66
II. LES EFFETS PSYCHOTROPES DES CYTOKINES : DES EFFETS PHYSIOLOGIQUES OU PSYCHOPATHOLOGIQUES ? ... 67
A. L’IL-1 et le comportement (7, 8, 9, 27, 44, 49, 50, 59) ... 67
1. L’IL-1 et le comportement alimentaire ... 67
2. L’IL-1 et le sommeil ... 67
3. L’IL-1 et le comportement sexuel ... 68
B. L’IL-6 et le comportement (15, 41) ... 69
1. L’IL-6 et le comportement de maladie... 69
2. L’IL-6 et le sommeil ... 69
C. Le TNF et le comportement (8, 34, 51, 77) ... 70
1. TNF et anxiété ... 70
2. TNF et sommeil... 71
3. TNF et comportement sexuel ... 71
D. Résumé de l’action des trois principales cytokines inflammatoires (IL-1, IL-6, TNF) sur les principaux aspects mesurés du comportement de maladie... 71
E. L’IFN et le comportement (25, 30, 48, 63)... 71
F. L’IL-4 et le comportement (14) ... 72
G. L’IL-18 et le comportement (70) ... 73
H. L’IL-2 et le comportement (2, 58, 60, 78) ... 73
I. Réseau de cytokines et comportement (8, 14, 15, 22, 50) ... 74
J. Régulation de l’expression et de l’action des cytokines dans le cerveau et comportement de maladie (50, 64)... 75
K. Conclusion (28, 32, 40, 65) ... 76
. PARTIE 4 : DE LA NOTION D’ADAPTATION À LA NOTION DE BIEN-ÊTRE : RÉFLEXION POUR UN NOUVEAU REGARD SUR LES MODIFICATIONS COMPORTEMENTALES DE L’ANIMAL MALADE... 77
I. LA NOTION D’ADAPTATION ET LES MODIFICATIONS COMPORTEMENTALES D’ORIGINES IMMUNITAIRES ET INFLAMMATOIRES... 78
A. Du comportement de maladie au comportement pathologique ... 78
1. Le comportement de maladie ... 78
2. Le comportement pathologique défini par P. Pageat (61)... 78
B. Adaptation, stress et coping ... 80
1. Définition du stress (37, 73) ... 80
3. Stress normal, stress pathologique (35)... 80
4. Stress cognitif, stress non cognitif (37, 73) ... 81
5. La théorie du coping (23) ... 81
II. LA DOULEUR, LA SOUFFRANCE, LE BIEN-ÊTRE ET LES MODIFICATIONS COMPORTEMENTALES D’ORIGINES IMMUNITAIRES ET INFLAMMATOIRES... 82
A. Adaptation et bien-être (23) ... 83
B. Définition du bien-être, de la souffrance et de la douleur (23,66)... 83
1. Définition du bien-être ... 83
1. Définition de la souffrance ... 84
2. Définition de la douleur... 84
C. Critères utilisables par les chercheurs pour apprécier le bien-être (23) ... 84
D. Critères utilisables par les cliniciens pour apprécier la souffrance et la douleur .. 85
1. Critères utilisables par les cliniciens face à la douleur (24, 29, 39, 74,75, 76) ... 85
a. L’animal souffre-t-il ? ... 85
b. Evaluation de la douleur chez le chien... 86
c. Evaluation de la douleur chez le chat (74) ... 86
2. Critères utilisables par le clinicien face à la souffrance psychique (66) ... 87
. CONCLUSION... 91
. BIBLIOGRAPHIE... 93
.
Table des illustrations
Figures
Figure 1 : La séquence comportementale complète. (d’après 61) Figure 2 : Le processus d’instrumentalisation. (d’après 61)
Figure 3 : Les médiateurs produits par l’activation du facteur XII (d’après 33). Figure 4 : La voie alterne du complément (d’après 18).
Figure 5 : La voie classique du complément (d’après 18). Figure 6 : L’hypersensibilité immédiate (d’après 18).
Figure 7 : Régulation de la réponse allergique de type I (d’après 18). Figure 8 : Physiopathogénie de l’hypersensibilité de type III (d’après 18). Figure 9 : L’activation de la phospholipase et ses conséquences (d’après 33). Figure 10 : La réponse primaire T-dépendante (d’après 18).
Figure 11 : Le rôle des cytokines dans la réponse primaire T-dépendante (d’après 18). Figure 12 : La réponse T-indépendante (d’après 18).
Figure 13 : La réponse secondaire (d’après 18).
Figure 14 : La différenciation des lymphocytes T helpers (d’après 10). Figure 15 : Le déroulement d’une séquence comportementale (d’après 15).
Figure 16 : Les interactions entre agents infectieux, système immunitaire, système nerveux, système endocrinien et comportement.
Figure 17 : Les interactions entre cytokines, axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien et comportement de maladie (d’après 50).
Tableaux
Tableau 1 : Les manifestations cliniques des différentes formes d’anxiété (d’après 61). Tableau 2 : Le tableau clinique des dépressions cliniques (d’après 4).
Tableau 3 : Le tableau clinique des dysthymies (d’après 4).
Tableau 4 : Les évènements initiateurs principaux de la réaction inflammatoire (d’après 67). Tableau 5 : Résumé de l’action des trois principales cytokines inflammatoires (IL-1, IL-6, TNF) sur les principaux aspects mesurés du comportement de maladie
Tableau 6 : Grille d’évaluation de la douleur chez le chien utilisée en clinique à l’école nationale vétérinaire de Toulouse (d’après 75, 76).
Tableau 7 : résumé du score d’évaluation de la douleur chez le chat utilisé en clinique à l’Ecole Nationale Vétérinaire de Lyon (d’après 74).
Si beaucoup de troubles de comportement ont une origine psychique, il ne faut pas oublier que certaines affections organiques peuvent, elles aussi, engendrer de tels troubles. Les conséquences des affections endocriniennes et des troubles neurologiques sur le comportement ont fait l’objet d’analyses et d’études, ces dernières années. En revanche, les modifications comportementales suite à des affections immunitaires et inflammatoires ont été peu étudiées dans le cadre de la médecine vétérinaire.
Ce travail ne prétend pas tout expliquer des modifications comportementales d’origines
immunitaire et inflammatoire. L’objectif de ce travail est d’engager une réflexion sur l’approche de ces modifications en médecine vétérinaire.
Nous évoquerons, dans un premier temps, les modifications comportementales suite à une affection immunitaire ou inflammatoire telles qu’elles sont appréhendées aujourd’hui en médecine vétérinaire.
Ceci nous amènera à étudier, dans une deuxième partie, les mécanismes immunitaires et inflammatoires à l’origine de changements de comportement, en essayant de comprendre les circonstances possibles d’apparition de modifications comportementales et en tentant de reprendre les différents agents immunitaires et inflammatoires à l’origine de tels changements. Dans la troisième partie nous nous interrogerons sur la signification d’une modification comportementale chez un animal malade, en explorant les recherches effectuées sur le comportement de maladie et sur les effets psychotropes des cytokines.
Enfin, nous réaliserons une synthèse des différents aspects mis en avant au cours du travail et nous tenterons une discussion autour de la problématique :
Quel regard le vétérinaire peut-il porter aujourd’hui sur les modifications comportementales de l’animal malade ?
.
PARTIE 1 : De la psychopathologie à la thérapeutique : qu’en
est-il de l’approche comportementale en médecine vétérinaire ?
I. Un peu d’histoire (61,62)
La médecine vétérinaire est longtemps restée fermée à l’approche objective de l’étude du comportement. Les vétérinaires ont longtemps persisté à considérer qu’un chien ne pouvait être agressif ou peureux qu’en raison de facteurs endogènes. L’idée qu’un chien puisse développer des troubles du comportement en l’absence d’anomalie anatomique ou génétique est longtemps restée une idée farfelue.
L’approche vétérinaire des troubles comportementaux des animaux familiers, et notamment du chien, est assez variable d’un pays à l’autre. Néanmoins, on peut considérer que deux grandes tendances ressortent actuellement.
La première s’est appuyée sur l’école behavioriste. Pour elle, les comportements indésirables sont le résultat de processus d’apprentissages involontaires ou mal conduits. Leur approche clinique consiste donc à rechercher des éléments de renforcement afin de les supprimer ou de les réorienter. La vision behavioriste prétend que le chien apprendrait l’ensemble des comportements par essai-erreur, seuls les comportements opérants étant retenus. Dès lors, les comportements intolérables ne sont que des réponses inappropriées, maladroitement renforcées par l’entourage. Il suffit d’identifier le signal déclencheur et les éléments renforçateurs pour pouvoir supprimer ce comportement. Cette conception est actuellement celle de la plupart des éducateurs et vétérinaires canins anglo-saxons.
La seconde approche qui a été qualifiée de « latine » est sous-tendue par l’éthologie, la physiologie et la psychopharmacologie. Elle aborde les troubles comportementaux sous un angle médical et éthologique, cherchant à mettre en évidence le degré de désorganisation des fonctions comportementales. Cette approche distingue le comportement socialement ou culturellement gênant pour le propriétaire du comportement pathologique définit comme réellement pathologique par le vétérinaire. P. Pageat définit le comportement pathologique comme un comportement, qui, en perdant sa plasticité, a perdu ses fonctions adaptatives et qui est incapable d’amener le retour à l’état d’équilibre en fin de déroulement. Cette définition sous-entend que les comportements de l’individu ne sont pas figés mais répondent à une dynamique. Face à la rigidité des conduites de l’animal souffrant d’une affection comportementale, le clinicien disposera d’outils thérapeutiques variés (thérapies comportementales ou biologiques) qu’il devra adapter à chaque cas en tenant compte de l’affection à traiter, du passé de l’animal et du contexte social dans lequel il vit.
Nous nous référerons à cette seconde approche pour notre étude.
II. Présentation de la psychopathologie médicale
Dans le modèle décrit par P. Pageat, la rigidification des réponses comportementales résulte de différents mécanismes appelés processus pathologiques élémentaires et s’exprime sous différentes formes cliniques, correspondant à des niveaux de morbidité variables, qualifiés d’états pathologiques élémentaires.
A. Processus pathologiques élémentaires (61)
Selon P. Pageat, il s’agit de mécanismes dont l’action va modifier tout à la fois la nature des réponses comportementales et aussi les éléments de régulation de celles-ci, qu’il s’agisse de structures cognitives ou émotionnelles. Dans la plupart des cas, ces processus correspondent à des phénomènes qui ont un rôle important dans les stratégies adaptatives. Mais lors de dérégulation, ils vont contribuer à faire perdre à l’animal ses capacités d’adaptation en provoquant une rigidification comportementale. L’origine exogène ou endogène de ces processus oriente la voie par laquelle s’opère la désorganisation. Les processus d’origine exogène tendent à produire une désorganisation par des relais psycho-comportementaux tandis que ceux d’origine endogène agissent directement par voie organique.
Il nous semble important de présenter les différents processus pathologiques élémentaires (processus d’origine exogène et endogène), car même si notre sujet semble ne faire intervenir que les processus d’origine endogène (origine immunitaire), il est à noter que les états pathologiques peuvent constituer la résultante de l’action d’un ou plusieurs processus élémentaires.
1. Processus pathologiques d’origine exogène a) Sensibilisation
La répétition des contacts avec un stimulus précédemment inconnu peut produire deux types d’évolution des réponses comportementales. Dans un cas, l’animal présente une diminution progressive de la durée et de l’amplitude de la réponse de crainte, et finit par ne plus réagir du tout : c’est l’habituation. Dans l’autre cas, au contraire, on assiste à une augmentation progressive de la réponse de crainte qui va tendre à se fixer : c’est le phénomène de sensibilisation.
b) Anticipation émotionnelle
Il s’agit d’un processus qui accompagne fréquemment la sensibilisation. Le processus d’anticipation émotionnelle aboutit à déclencher l’apparition de réponses comportementales, caractéristiques de l’état de crainte, avant même que le stimulus sensibilisant ne soit présent.
c) Instrumentalisation-processus
Il s’agit d’un processus de désorganisation et de rigidification d’une ou plusieurs séquences comportementales qui résulte d’un apprentissage de type conditionnement opérant.
De nombreux comportements peuvent être affectés ; c’est souvent le cas de séquences d’agression, mais on observe aussi des instrumentalisations des comportements alimentaires, dipsyques…
L’altération de la séquence passe toujours par les mêmes phases. On voit disparaître progressivement les différents actes de la phase appétitive et de la phase d’apaisement, tandis que la phase consommatoire est exacerbée.
En fin d’action du processus d’instrumentalisation, on aboutit à l’instrumentalisation-état. Toute régulation a disparu, l’état de « satiété » fait défaut et la réponse est donc totalement rigide.
Figure 1 : Séquence comportementale complète (d’après 61) Stimulus
appétitif
Etat
consommable
consommé
Phase appétitive Phase
consommatoire
Satiété/apaisement
Figure 2 : Processus d’instrumentalisation (d’après 61) d) Inhibition pathologique
L’inhibition peut être définie comme un processus antagoniste de l’excitation, assurant la protection des neurones. Dans les conditions normales, c’est un processus spontanément réversible. Il s’agit d’un mécanisme régulateur qui intervient dans le contrôle de tous les actes d’une séquence comportementale. L’inhibition est un phénomène clé de la socialisation.
C’est un mécanisme réversible, adaptatif. La perte de ces caractéristiques marque le passage à l’inhibition pathologique. Dans ce cas, l’effet inhibiteur persiste d’une stimulation à l’autre, quel que soit le laps de temps qui les sépare, rendant impossible la production de réponses comportementales adaptatives. Cette inhibition de la capacité à réagir est une des composantes des états anxieux de type anxiété permanente.
e) Involution
Il s’agit d’un processus complexe dominé par une désafférentation affectivo-cognitive, c’est-à-dire que les systèmes qui associent et interconnectent réponses émotionnelles et processus cognitifs ne sont plus fonctionnels. Tout se passe comme si les réactions affectives échappaient à tout contrôle.
Ce processus aboutit à une désorganisation de l’humeur caractérisée par des fluctuations extrêmes de la thymie, qualifiée de dysthymie. Lorsqu’il est associé à un processus d’inhibition, on aboutit au tableau clinique de dépression d’involution.
2. Processus pathologique d’origine endogène Stimulus appétitif Etat consommable consommé Phase consommatoire = ARRET
a) Mécanismes neuro-endocriniens
Les interactions entre système nerveux et les différentes glandes endocrines sont extrêmement complexes. Notre propos n’est pas de les détailler séparément. Nous nous limiterons à évoquer leurs caractéristiques communes.
L’ensemble des troubles comportementaux à support neuro-endocrinien possède une caractéristique commune : leur évolution biphasique. En effet, l’observation clinique de deux populations de patients, les uns hypothyroïdiens et les autres atteints du syndrome de Cushing, a permis à P. Pageat de mettre en évidence l’existence de deux périodes dans l’expression clinique des troubles.
Dans un premier temps, on observe des modifications comportementales, émotionnelles et thymiques qui sont le seul reflet de la dysendocrinie. Le tableau clinique est alors riche, les séquences comportementales, même si elles sont inadaptées, présentent une organisation normale. Durant cette phase, les troubles rétrocèdent après la seule correction de la dysendocrinie.
Progressivement, le tableau clinique se simplifie, on assiste à une rigidification d’une ou plusieurs réponses comportementales qui va constituer le motif de consultation. Il s’agit en fait d’une évolution occasionnée par une instrumentalisation. La seule correction de la dysendocrinie n’est plus efficace ; le recours aux neuroleptiques devient obligatoire.
b) Mécanismes neuro-immunologiques
P. Pageat évoque l’action des cytokines sur le système nerveux. Celle-ci permet de mieux comprendre les modifications comportementales entraînées par les états inflammatoires. Les effets de l’IL-1 et d’autres cytokines (IL-6 et TNF alpha) sont aujourd’hui mieux connus. Ces médiateurs vont inhiber l’activité motrice volontaire ainsi que la prise de nourriture. Ils sont à l’origine d’une induction de sommeil avec prédominance de sommeil profond. Ces effets constituent un argument supplémentaire pour justifier l’examen clinique soigneux des chiens dont le tableau comportemental est dominé par l’inhibition et l’hypersomnie. S’il s’agit effectivement d’un état évocateur de dépression réactionnelle en phase aiguë, il peut aussi s’agir d’un état infectieux.
Nous avons évoqué précédemment que les états pathologiques constituent la résultante d’un ou plusieurs processus pathologiques. Nous allons maintenant décrire ces états.
B. Les états pathologiques élémentaires (1, 4, 61,72) 1. L’état phobique
L’état phobique est un état réactionnel caractérisé par la production de réponses de crainte ou de peur lors d’exposition à un stimulus ou à un groupe de stimuli bien définis.
Il résulte du développement d’un processus de sensibilisation et évolue sous l’influence de l’anticipation.
Il peut se décomposer en trois stades d’évolution.
a) Stade 1 (stade dynamique ou phobie simple)
Chez ces patients, on isole très facilement un stimulus déclencheur qui peut être soit unique, soit constitué de plusieurs stimuli ayant une parenté étroite.
Le tableau clinique fait apparaître des réponses qui sont typiquement celles de l’état de crainte. On observe donc un cortège constitué d’évitement, de menaces à distance, entrecoupées de courtes phases exploratoires. Cet élément est le premier à disparaître au cours de l’évolution du stade 1 vers le stade 2.
b) Stade 2 (stade de généralisation ou phobie complexe)
Ce stade est caractérisé par des comportements d’évitement lors de l’exposition aux stimuli phobogènes. Ici, on ne retrouve plus de cohérence sensorielle des stimuli déclencheurs. Le déclenchement de la réponse phobique résulte du phénomène d’anticipation émotionnelle.
c) Stade 3 (stade préanxieux)
La clinique est caractérisée par la prééminence des manifestations neurovégétatives, les tremblements et les tentatives de fuite.
Les stimuli déclencheurs sont devenus très nombreux et l’anticipation émotionnelle est si marquée qu’il devient progressivement impossible de faire sortir le chien d’un lieu dans lequel il a appris à ne pas rencontrer de stimulus phobogène. Il devient rapidement difficile de différencier cet état d’un état anxieux vrai.
P. Pageat définit l’anxiété comme un état réactionnel caractérisé par l’augmentation de probabilité de déclenchement de réactions émotionnelles analogues à celles de la peur, en réponse à toute variation de l’environnement (interne ou externe). Il en résulte une désorganisation des autocontrôles et donc une perte d’adaptabilité à toute variation de l’environnement.
L’apparition de l’état anxieux marque une dégradation importante des capacités adaptatives de l’animal. A ce titre, P. Pageat souligne qu’il faut le considérer comme un état pathologique majeur, qui invalide considérablement le patient et donc modifie profondément les relations que le chien entretient avec son milieu, ses congénères et l’homme.
L’analyse des tableaux cliniques de patients anxieux a conduit P. Pageat à décrire trois grands types de manifestations anxieuses. Ces trois types sont caractérisés par la présence ou l’absence de trois types de symptômes qui sont les manifestations neuro-végétatives l’agression par peur et par irritation et l’association inhibition-activités substitutives.
L’anxiété peut être de courte durée et se manifester par accès brutaux, comme dans l’anxiété paroxystique. Mais elle peut aussi entraîner des désordres plus prolongés entrecoupés de périodes de rémission, dans le cas de l’anxiété intermittente. Enfin elle peut être continuelle et donc à l’origine d’une inadaptabilité grave lors d’anxiété permanente.
Type d’anxiété Rythme d’expression Manifestations organiques directes Agression par peur et par irritation Inhibition, activités substitutives Anxiété paroxystique Par crise ++++ - -Anxiété intermittente Par période ++ à +++ ++++ -Anxiété permanente Continuel - à + - ++++
Tableau 1 : Les manifestations cliniques des différentes formes d’anxiété (d’après 61).
3. L’état dépressif
L’état dépressif est un état réactionnel caractérisé par une diminution de la réceptivité aux stimuli et une inhibition spontanément irréversible. Il en résulte un état de détresse qui s’accompagne
d’une forte tendance à l’hyperattachement et aux troubles du sommeil, ainsi qu’une perte d’initiative.
La clinique a conduit à distinguer deux stades dans l’évolution des dépressions chez le chien : l’état dépressif aigu et l’état dépressif chronique.
L’état dépressif aigu, sur le plan comportemental, apparaît comme largement dominé par l’apathie. Le chien est indifférent à son environnement, gémit, ne mange pas, boit peu, dort beaucoup. L’hypersomnie et l’anorexie sont caractéristiques de ce stade.
Dans l’état dépressif chronique, le chien paraît moins apathique, parce qu’il produit de violentes réponses émotionnelles lors de l’exposition à des stimuli de forte intensité. L’appétit est fluctuant, passant par des épisodes d’anorexie puis de boulimie, le comportement dipsyque peut présenter les mêmes variations. Le sommeil présente des altérations qualitatives et quantitatives. On note un avancement du sommeil paradoxal et des réveils brutaux durant la première heure de sommeil.
SYMPTOMES PRINCIPAUX Insomnie qualitative (avancement du sommeil paradoxal) Dysorexie
Perte d’initiative
Perte du contrôle des réactions émotionnelles
SYMPTOMES FACULTATIFS Anxiété hypnagogique
Enurésie-encoprésie Déambulations Gémissements Hyperattachement
SYMPTOMES D’INVOLUTION Perte des apprentissages
Malpropreté
Tableau 2 : Tableau clinique des dépressions chroniques (d’après 4).
4. L’état dysthymique
L’état dysthymique est un état réactionnel caractérisé par des fluctuations importantes et imprévisibles de l’humeur : impulsivité, obnubilations, stéréotypies et perte des inhibitions sociales. Les fluctuations de l’humeur donnent lieu à une alternance entre les phases dites
« productives » (où apparaissent les comportements gênants) et les phases dites « déficitaires » (beaucoup plus reposantes pour l’entourage mais où peuvent apparaître des activités substitutives).
Dans les formes dites bipolaires, une phase déficitaire d’allure dépressive fait suite à la phase productive. Dans les formes unipolaires, c’est plutôt un retour au calme et à la normale qui est observé, après une crise de courte durée. La transition entre les phases se fait le plus souvent brutalement. Ce changement d’état est perçu par les propriétaires qui ont souvent remarqué le caractère imprévisible de leur animal, et cette dualité comportementale est parfaitement déroutante.
Durant les phases productives, l’animal se montre très agité et hyperactif. L’irritabilité et l’impulsivité manifestes se traduisent par des agressions par irritation, déclenchées par des stimulations anodines. L’hypervigilance est de règle et une nette diminution de la durée et de la qualité du sommeil est observée.
Chez le chat, les dysthymies sont également décrites. L’irritabilité se manifeste par des agressions par irritation, violentes et très impulsives. Des automutilations de la queue peuvent être observées.
SYMPTOMES GENERAUX Hypervigilance
Hyposomnie Hyperactivité
Agitation ou perte du signal d’arrêt de nombreuses séquences SYMPTOMES FACULTATIFS Agressions par irritation
Stéréotypies Phases de fixité
Réponses aléatoires aux ordres
Tableau 3 : Tableau clinique des dysthymies (d’après 4).
5. L’instrumentalisation-état
Elle est définie comme un état caractérisé par la rigidification d’une séquence comportementale qui a perdu son organisation séquentielle et la spécificité de son déclenchement en relation avec une anticipation très marquée.
L’étude de ces processus et états pathologiques nous permet d’aborder le paragraphe suivant, au cours duquel nous allons évoquer les différentes affections immunitaires et inflammatoires qui peuvent être impliquées dans le développement d’états pathologiques.
III. Les affections immunitaires ou inflammatoires et les états pathologiques comportementaux
Certaines modifications comportementales doivent éveiller l’attention du vétérinaire sur une éventuelle origine immunitaire ou inflammatoire. Nous allons voir quelles affections immunitaires ou inflammatoires sont aujourd’hui reconnues comme étant impliquées dans des troubles comportementaux.
A. Aspects généraux : indices sémiologiques (1,61)
La sémiologie médicale et la sémiologie comportementale sont indissociables et complémentaires. La sémiologie comportementale peut révéler des situations atypiques qui doivent inciter le comportementaliste à rechercher de façon acharnée des dysfonctionnements organiques occultes :
¾ Apparition brutale ou évolution rapide d’un trouble comportemental sans cause apparente.
¾ Instrumentalisation rapide des conduites agressives.
¾ Phobies apparaissant sur un animal adulte sans cause traumatique connue.
¾ Aggravation de phobies préexistantes avec des manifestations subitement très productives.
¾ Impossibilité de rattacher le symptôme à un tableau clinique comportemental cohérent et d’établir le diagnostic.
¾ Malpropreté chez un chat et sémiologie comportementale normale (aucun signe d’anxiété ni de dépression, pas de perturbation de l’écologie territoriale).
¾ Malpropreté chez un jeune chien qui ne montre aucune anomalie comportementale et pour lequel les conseils d’éducation on été suivis.
¾ Incohérence dans la genèse du trouble comportementale.
B. Affections immunitaires et inflammatoires à l’origine d’une dépression 1. Affections responsables d’un tableau clinique de dépression aiguë (1)
La plupart des maladies infectieuses s’accompagnent de modifications du comportement comme l’arrêt de toute activité, un isolement de l’animal, une anorexie et une augmentation de son temps de sommeil.
2. Affections responsables d’un tableau clinique de dépression chronique
a) L’hypothyroïdie (16, 17, 19, 54)
Nous envisageons cette pathologie endocrinienne comme affection immunitaire, car un mécanisme auto-immun peut être à l’origine du développement de cette maladie, chez le chien. Nous intégrerons pour la même raison d’autres maladies endocriniennes d’origine auto-immune au cours de ce paragraphe (hyperthyroïdie).
D Symptômes évocateurs d’une hypothyroïdie chez le chien
Les symptômes évocateurs d’une hypothyroïdie chez le chien sont :
¾ Léthargie, apathie
¾ Intolérance à l’effort et fatigabilité ¾ Obésité
¾ Frilosité
¾ Polyneuropathies ¾ Diarrhée
¾ Alopécie symétrique
¾ Hyperpigmentation cutanée, séborrhée grasse, pyodermites récidivantes ¾ Infertilité
¾ Lipidose cornéenne ¾ Syndrome vestibulaire ¾ Bradycardie
¾ Dépression et anxiété
E Relation entre hypothyroïdie et troubles du comportement Hypothyroïdie et troubles psychiatriques chez l’homme
La dépression est le symptôme psychiatrique le plus fréquemment observé chez les patients souffrant d’hypothyroïdie primaire. Il est largement admis qu’une hypothyroïdie même frustre constitue un facteur de risque de dépression, et que les états dépressifs sont fréquents chez les hypothyroïdiens.
Une dépression peut être secondaire à une hypothyroïdie clinique. Les deux affections possèdent un profil comportemental commun : ralentissement psychomoteur, diminution des performances affectives et mnésiques, asthénie/apathie, indifférence affective et troubles du sommeil. Chez l’hypothyroïdien, les signes neuropsychiques sont habituellement associés à des troubles somatiques bien spécifiques.
Une hypothyroïdie infraclinique peut aussi être fortuitement découverte lors de l’examen approfondi d’un patient dépressif. Chez ces patients, les troubles neuropsychiques dominent initialement le tableau ou sont isolés. Un dysfonctionnement thyroïdien insuffisant pour provoquer des symptômes somatiques peut en effet causer des désordres affectifs. Il est alors souvent découvert à l’occasion d’un bilan somatique pour non réponse thérapeutique. Cette endocrinopathie est l’un des facteurs biologiques les mieux connus de résistance aux traitements antidépresseurs et de chronicité du trouble dépressif.
L’hypothyroïdie est considérée comme un facteur de déclenchement ou d’aggravation de la dépression.
Plusieurs études tendent à prouver qu’il existerait une relation entre la dépression du post-partum et un dysfonctionnement thyroïdien passager mais fréquent, situé entre le deuxième et le cinquième mois post-partum (période où les troubles dépressifs sont les plus concentrés). Ce dysfonctionnement serait en relation avec la présence d’anticorps antithyroïdiens.
Hypothyroïdie et troubles du comportement chez le chien
Une dérégulation de la fonction thyroïdienne serait responsable de troubles émotionnels, d’états dépressifs chroniques et plus globalement de troubles de l’humeur. Elle serait systématiquement à rechercher chez le chien âgé lors de troubles thymiques, comme la dépression d’involution. Cependant, la majorité des travaux effectués pour démontrer l’éventuelle relation entre la fonction thyroïdienne et les troubles du comportement ne sont que des observations partielles.
b) Infections et inflammations du système nerveux central : syndromes nerveux des carnivores domestiques (4, 20, 21)
Certains troubles neurologiques consécutifs à une infection ou une inflammation peuvent provoquer l’apparition d’une dépression.
Bien entendu, les modifications comportementales ne doivent pas être considérées de manière isolée ; aussi nous avons souhaité aborder les autres signes, qui doivent être pris en compte pour réaliser une démarche diagnostique. Les modifications comportementales doivent éveiller l’attention du praticien à un éventuel trouble nerveux et doivent être associés à d’autres manifestations pour mener à bien le diagnostic.
D Atteinte du télencéphale
Des modifications de comportement sont fréquemment observées : apathie, dépression, stupeur, difficulté à reconnaître son propre environnement, perte des apprentissages (qui peut générer de la malpropreté), et parfois agression ou hyperexcitabilité.
Ces changements de comportement peuvent s’associer à d’autres signes caractéristiques d’une telle atteinte. Les principaux signes sont une anomalie des réactions posturales. On peut constater des mouvements anormaux : une tendance à effectuer la marche sur le cercle peut être observée. L’animal tourne alors toujours dans le même sens, du côté opposé de la lésion. On peut aussi observer des poussés au mur. La vision peut être altérée (l’animal se cogne contre des objets, déficit controlatéral du réflexe à la menace, les réflexes photomoteurs sont conservés). Des crises convulsives peuvent survenir.
Les principales maladies infectieuses et inflammatoires responsables sont la maladie de Carré, le FIV, la PIF, l’encéphalopathie spongiforme féline, l’hépatite infectieuse canine, le virus de La Crosse, les encéphalomyélites parasitaires, la rage, la toxoplasmose, la néosporose, et les abcès.
E Atteinte du diencéphale
Selon C. Arpaillange, quand l’hypothalamus n’est pas atteint, il est pratiquement impossible de différencier cliniquement les atteintes corticales des atteintes du diencéphale. L’expression clinique est pratiquement similaire dans les deux cas. En revanche, le dérèglement des fonctions hypothalamiques révèle, quand cette région est atteinte des signes plus caractéristiques.
L’hypothalamus est impliqué dans plusieurs fonctions, incluant l’appétit, l’activité sexuelle, le cycle veille-sommeil, la température corporelle, la pression sanguine, les émotions. Lors d’une atteinte de l’hypothalamus, on peut observer des changements de comportements comme des agressions, une hyperexcitabilité. Des anomalies d’appétit ont été notées, comme l’hyperphagie ou l’anorexie.
Des lésions uniquement au niveau du thalamus peuvent s’accompagner de désordres comme la dépression, un semi-coma.
Les autres signes observés lors d’une atteinte du diencéphale sont des mouvements anormaux (tremblements, errance, tournis, poussé au mur), un déficit bilatéral des nerfs optiques (perte de vision, pupilles dilatées, réflexes pupillaires absents), une régulation anormale de la température, des désordres endocriniens, des crises convulsives.
La maladie de Carré, la méningo-encéphalite granulomateuse, le FIV, la PIF, les encéphalomyélites parasitaires, la toxoplasmose, la néosporose et les abcès représentent les principales maladies infectieuses et inflammatoires pouvant être responsables de modifications comportementales par atteinte du diencéphale.
F Atteinte du tronc cérébral Atteinte du pont et de la moelle allongée
Comme changements comportementaux, une dépression mentale peut être observée lors de perturbation du système réticulaire ascendant activateur.
Les autres signes observés sont une parésie ou paralysie des quatre membres ou des membres du même côté du corps (côté de la lésion), des réflexes normaux à augmentés des membres, un déficit des réactions posturales sur les membres du côté de la lésion ou sur tous les membres, de nombreux déficits des nerfs crâniens, une respiration irrégulière.
Les maladies pouvant atteindre le tronc cérébral sont la maladie d’Aujeszky, la babésiose, la maladie de Carré, la méningo-encéphalomyélite granulomateuse, la PIF, l’hépatite infectieuse canine, le virus de La Crosse, les encéphalomyélites parasitaires, la rage, la toxoplasmose, la néosporose, les abcès et l’encéphalite nécrosante du Yorkshire.
Atteinte du mésencéphale
Une dépression mentale ou un coma ont pu être observés.
Les autres signes rencontrés sont une parésie ou paralysie spastique des quatre membres ou des membres sur le côté controlatéral à la lésion, une augmentation des réflexes et du tonus des muscles sur les membres controlatéraux ou sur tous les membres, un déficit des réactions posturales sur les membres controlatéraux ou sur tous les membres, un déficit ipsilatéral du nerf crânien oculomoteur, une hyperventilation, un myosis bilatéral, le poussé au mur(chez le chat
La maladie de Carré, la méningo-encéphalite granulomateuse, la PIF, les encéphalomyélites parasitaires, la toxoplasmose, la néosporose et les abcès sont les principales maladies qui peuvent occasionner une atteinte du mésencéphale.
C. Affections immunitaires responsables d’un tableau clinique mixte : la dysthymie (1, 4, 19)
1. L’hyperthyroïdie
L’hyperthyroïdie peut être à l’origine de l’apparition de dysthymie chez le chat âgé et elle devra systématiquement être recherchée chez tout chat de plus de treize ans présentant une dysthymie.
2. Les autres affections
Les atteintes de l’encéphale (infectieuses ou inflammatoires), l’état algique de stade 3 peuvent être à l’origine de dysthymie.
D. Affections immunitaires ou inflammatoires donnant naissance à un problème d’agressivité « pathologique »
1. Le syndrome agressivité réactionnelle des états algiques (55, 61)
Selon P. Pageat, toute irritation, toute douleur, sont susceptibles de déclencher des séquences d’agression par irritation. Il ne s’agit pas de considérer comme pathologique l’apparition exceptionnelle de tels comportements chez un chien souffrant d’une affection algogène. En revanche, certains sujets vont développer progressivement des réponses agressives de fréquence croissante, persistantes alors même que la douleur a disparu.
a) Pathogénie du syndrome « agressivité réactionnelle » des états algiques
Les affections algogènes interviennent en créant l’état réactionnel dans lequel la réponse la plus probable est l’agression par irritation. Dès lors, tous les autres éléments vont intervenir pour renforcer cette réponse et l’instrumentaliser. Au premier rang de ceux-ci, on trouve le « succès » des agressions, c’est-à-dire la réponse de retrait des maîtres lors des agressions. A cet égard, la taille du chien intervient pour beaucoup ; la clinique montre clairement que la fréquence du trouble est plus grande chez les chiens de plus de 15 kg. L’organisation hiérarchique intervient aussi, les systèmes flous et ambivalents augmentent la probabilité d’apparition de l’agression par irritation.
De plus, on peut penser que les états algiques chroniques, en stimulant de façon continuelle la libération de bêta-endorphines, altèrent les intercontrôles entre les structures sérotoninergiques et dopaminergiques. Cela pourrait faciliter l’instrumentalisation et expliquer l’apparition fréquente de dysthymies chez ces animaux.
b) Description clinique
L’apparition des comportements agressifs est brutale chez des animaux bien intégrés dans leur milieu familial. La personne la plus souvent agressée est celle qui s’occupe et manipule le plus l’animal (brossage, shampoing…)
Dans un premier temps, on observe des phases d’intimidation (grognements) envers des personnes à gestuelle brusque et maladroite (enfants, personnes âgées, handicapées…)
L’animal manifeste de l’agression par irritation. Puis, après plusieurs épisodes de ce type, les agressions sont plus fréquentes et déclenchées plus rapidement. L’animal anticipe les éventuelles manipulations ou approches ; et désormais, il grogne si l’on ne passe pas assez loin de lui ou si on le regarde. A ce stade, la disparition de l’affection algogène ne permet plus de résoudre les manifestations agressives, ce qui peut induire en erreur le clinicien qui s’est chargé de traiter celle-ci, s’il considère l’agression par irritation comme un signe de la persistance des troubles organiques. L’animal a développé une phobie à certaines personnes.
L’évolution est dominée par le passage d’une agression par irritation de type réactionnel (séquence complète) à une agression instrumentale et donc une hyperagressivité secondaire. Chez les sujets les plus anciennement atteints, il est fréquent de voir apparaître d’abord un état anxieux puis une dysthymie le plus souvent bipolaire.
Des agressions par irritation d’apparition brutale chez un animal souffrant d’une affection algogène.
Une absence de tout autre type d’agression.
Les agressions touchent électivement les personnes ayant les meilleures relations avec le chien.
¾ Au stade 2, stade de l’hyperagressivité secondaire, on constate :
Des agressions par irritation ayant plus ou moins totalement perdu leur phase d’intimidation. Une anticipation systématique des contacts.
Une phobie spécifique d’une ou plusieurs personnes de l’entourage, voire d’une catégorie bien précise d’êtres humains (enfants, handicapés…)
¾ Au stade 3, stade dysthymique, on rencontre : Tous les symptômes du stade précédent avec, en plus,
Des variations d’humeur très marquées (les agressions ne sont plus systématiques), passage de phases d’indifférence à des phases hyperréactives.
Une grande fréquence des stéréotypies à la fin d’une séquence d’agression par irritation. Une alternance des hyper et hyposomnies en synchronisation avec des hyper et hypophagies.
c) Pronostic
Il dépend évidemment du stade évolutif de la maladie, mais aussi de la nature de l’affection algogène qui l’a occasionnée. Les stades 2 et 3 sont toujours préoccupants en raison du caractère de plus en plus imprévisible des réponses agressives. De ce point de vue, les animaux de grande taille ou ceux qui vivent au voisinage d’enfants ou de personnes âgées doivent faire l’objet de précautions particulières.
2. Les agressions consécutives à des troubles nerveux (1, 4)
De façon relativement constante, les agressions sont atypiques. Dans certains cas, on peut observer la survenue d’agression prédatrice au cours de crises hallucinatoires.
Il faut se reporter aux syndromes nerveux pour les mettre en relation avec les autres signes.
Au cours de ce paragraphe, nous avons évoqué les troubles comportementaux qui doivent amener le vétérinaire à suspecter une affection immunitaire ou inflammatoire.. Bien entendu,
l’apparition de tels changements dans le comportement ne doit pas faire penser aux seules origines immunitaire et inflammatoire. Une démarche diagnostique raisonnée et rigoureuse peut seule permettre de déceler la véritable origine de la pathologie comportementale
Ainsi, le diagnostic différentiel doit être réalisé avec les autres affections organiques et avec les origines psychogènes. Ceci a été l’objet d’un travail réalisé récemment.(1) Aussi nous avons choisi de ne pas reprendre les diagnostics différentiels de ces affections dans le détail, mais nous avons intégré les tableaux récapitulatifs des diagnostics différentiels dans nos annexes.
IV. La thérapie comportementale face à des troubles comportementaux ayant une origine inflammatoire ou immunitaire
Les moyens thérapeutiques regroupent les moyens dits biologiques, qui regroupent l’ensemble des traitements visant à modifier le comportement en agissant, soit directement sur la physiologie du système nerveux (les psychotropes), soit indirectement par l’intermédiaire des différentes sécrétions hormonales (les traitements hormonaux) et les thérapies qui englobent l’ensemble des moyens thérapeutiques qui visent à modifier les réactions du patient, soit par la mise en place d’apprentissages répondant aux règles du conditionnement opérant (thérapies comportementale), soit en lui fournissant des informations organisées de façon à modifier sa perception de l’environnement (thérapies cognitives).
A. Le traitement par les psychotropes lors d’hypothyroïdie (16, 17)
Bien que les études sur les effets thyroïdiens des psychotropes ne soient pas abondantes et unanimes, il semblerait que les traitements habituels des troubles dépressifs interagissent de manière plus ou moins marquée avec le fonctionnement thyroïdien et ce, dans le sens d’une diminution, donc dans le sens d’une baisse de réactivité béta-adrénergique post-synaptique. Suivant les données pharmacologiques classiques, les antidépresseurs agissent principalement en inhibant la recapture ou la dégradation de la noradrénaline dans la fente synaptique induisant secondairement une down-régulation des récepteurs synaptiques.
En pratique, ces données devraient orienter le choix de l’antidépresseur en fonction de son mode d’action. Ainsi, chez les patients hypothyroïdiens, il pourrait être préférable d’utiliser des antidépresseurs dont le mécanisme d’action est relativement indépendant des récepteurs béta-adrénergiques (inhibiteurs de recaptage de la sérotonine par exemple).
B. Les moyens thérapeutiques lors de syndrome « agressivité réactionnelle » des états algiques (36, 42, 47, 55, 61)
Le traitement est essentiellement médicamenteux, les techniques de thérapies pouvant éventuellement participer à l’amélioration. Bien entendu, tout traitement implique la cure médicale ou chirurgicale de l’affection algogène à l’origine des troubles comportementaux.
La chimiothérapie dépend des différents stades.
¾ Au stade 1, le traitement étiologique est le plus souvent suffisant et le recours aux psychotropes ne se justifie que si le chien doit recevoir des soins douloureux. Dans ce cas, deux stratégies apparaissent intéressantes selon la nature et le siège de la douleur. Lorsque la lésion algogène siège en région céphalique (otite moyenne, tumeur des sinus, abcès dentaire…), la clomipramine à la posologie quotidienne de 3 à 4 mg/kg répartie en 2 prises, ou la carbamazépine à la posologie quotidienne de 40 mg/kg en deux prises, permettent de manipuler l’animal plus aisément. Dans les autres cas, le tiapride à la posologie antiproductive de 600 mg/m2 par jour, administrés en deux prises, permet d’obtenir un confort thérapeutique satisfaisant. Ce médicament peut être administré par voie parentérale (I.M. ou I.V.) chez des chiens hospitalisés. Dans ce cas, la posologie est diminuée de 50 % (I.V.) ou de 30 %(I.M.).
¾ Au stade 2, le recours au triapride est toujours nécessaire, mais on peut aussi utiliser l’association carbamazépine et pipampérone, à la dose journalière de 60 mg/m2.
¾ Au stade 3, le traitement doit recourir à la prescription de normothymiques. La carbamazépine ou le valpromide, à la dose de 40 mg/kg par jour en deux prises, peuvent être utilisés. De bons résultats ont aussi été obtenus avec la sélégiline à la dose de 0.5 mg/kg en une prise le matin. La thérapie ne peut jouer qu’un rôle secondaire. Lorsque la situation hiérarchique est instable, il est toujours intéressant de remettre celle-ci en équilibre par une technique de régression sociale redirigée. Si le chien a tendance à anticiper les contacts avec son entourage en présentant des attitudes de retrait, une thérapie par le jeu peut permettre de lever les phobies sociales qui pourraient s’être développées.
Lors de troubles organiques, le traitement des deux aspects de l’entité clinique, médical et psychiatrique est recommandé. En effet, la mise en place d’une thérapie à base de psychotropes face à une affection organique se solde la plupart du temps par un échec.
Cependant, actuellement, les traitements psychiatriques sont peu envisagés dans le cadre de troubles comportementaux d’origine somatique ; la médecine vétérinaire actuelle a encore peu de recul sur la prise en charge des modifications comportementales d’origine somatique.
Les progrès de l’éthologie clinique et de la zoopsychiatrie apporteront certainement dans les années à venir un éclairage sur les traitements à apporter. Seule la découverte de la cause précise et des mécanismes mis en jeu dans les modifications comportementales permettra la mise en place d’une thérapie adaptée et donc efficace.
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PARTIE 2 : De l’événement initiateur de la réaction
inflammatoire ou immunitaire à la modification
P. Pageat décrit certains mécanismes neuro-immunologiques comme des processus pathologiques organiques. Il s’intéresse plus particulièrement à l’influence des cytokines (et plus précisément à l’IL-1). (61)
Il semble que d’autres médiateurs inflammatoires et immunitaires puissent avoir une influence sur les modifications comportementales.
Nous allons essayer, dans cette partie d’envisager l’ensemble des agents immunitaires et inflammatoires (cytokines et autres agents) qui peuvent interférer avec les structures responsables du comportement et les mécanismes mis en jeu.
I. Les réactions inflammatoires et immunitaires
Certains auteurs distinguent les réactions inflammatoires « non immunes » qui peuvent se dérouler sans l’intervention de lymphocytes, de celles qui impliquent directement ou indirectement la collaboration spécifique de ces cellules et qui sont donc dites « immunes ». (33) Nous avons choisi d’utiliser la distinction de ces auteurs, afin de rendre compte des liens existant entre les réactions immunitaires et les réactions inflammatoires.
Il est nécessaire de reprendre les différentes phases de la réaction inflammatoire, afin de comprendre les circonstances d’apparition des médiateurs qui peuvent être de potentiels initiateurs de modifications comportementales et de pouvoir faire le lien et tenter de mieux comprendre par la suite la survenue d’une modification comportementale suite à un phénomène inflammatoire.
Une réaction inflammatoire peut se décomposer en cinq étapes :
¾ la reconnaissance de l’agent « étranger » ou considéré comme anormal déclenche la réaction ;
¾ au niveau du vaisseau, des composants plasmatiques activent des systèmes protéolytiques entraînant vasodilatation, fuite plasmatique et douleur ;
¾ l’activation des cellules endothéliales et des cellules circulantes (granulocytes neutrophiles puis monocytes) qui s’arrêtent puis migrent à travers l’endothélium vers le tissu sous-jacent où se trouve l’agent étranger ;
¾ les cellules ayant migré libèrent des médiateurs participant à la phagocytose et capables d’induire des réactions à distance (fièvre) ;
¾ une phase de stabilisation.
A. Reconnaissance de l’agent « étranger » et déclenchement de la réaction (33, 67)
Cette étape est la moins bien connue dans ses mécanismes moléculaires et cellulaires. L’agent agresseur lui-même peut venir, soit de l’extérieur, soit de l’organisme lui-même.
Une hypothèse séduisante propose que, puisque la réponse inflammatoire peut démarrer à n’importe quel moment et n’importe où dans des vaisseaux, les molécules ou cellules initiatrices doivent exister dans un état inactif à proximité des vaisseaux et recevoir un signal d’activation. Ce pourrait être une surface qui deviendrait réactive : surface d’une cellule blessée, éléments tissulaires détruits (tissu conjonctif), surface d’une bactérie (LPS, peptidoglycanes), d’un parasite, complexes immuns précipités. Cette surface anormale créerait près du vaisseau une zone réactive capable de déclencher à la fois l’activation des systèmes protéolytiques et l’activation cellulaire.
Les évènements initiateurs d’un réaction inflammatoire peuvent être regroupés en trois catégories essentielles : physiques, chimiques et infectieux.
physiques chimiques infectieux
Radiations non ionisantes Radiations ionisantes Traumatismes Corps étrangers Toxiques (médicaments) Antigènes Allergènes Bactéries Virus Levures Parasites Prions
Tableau 4 : Les évènements initiateurs principaux de la réaction inflammatoire (d’après 67).
B. Réponse au niveau du vaisseau : activation des systèmes protéolytiques
La seconde phase de l’inflammation implique la mise en jeu de systèmes plasmatiques protéolytiques, dont certains, nous le verrons par la suite, sont impliqués dans la genèse d’un changement de comportement.
Ces cascades de protéolyse pourraient être déclenchées par l’apparition de charges négatives à la surface des cellules endothéliales qui offrent à ces systèmes circulants une surface d’ancrage et d’activation.
1. Réactions inflammatoires non immunes. (18, 33, 67) a) Au niveau moléculaire
Au niveau moléculaire, il convient de souligner l’importance du facteur XII de la coagulation sanguine (ou facteur Hageman) qui subit une activation pratiquement constante chaque fois que survient une lésion tissulaire. L’activation du facteur XII a plusieurs conséquences :
¾ Elle initie la coagulation sanguine
¾ Elle initie également la fibrinolyse par activation du plasminogène plasmatique et donc la libération de produits de dégradation de la fibrine (P.D.F) à propriétés vasoactives et chimiotactiques.
¾ Elle conduit surtout au déclenchement d’une autre cascade que celle de la coagulation : celle des kinines. Les kinines représentent à l’heure actuelle les agents vasoactifs les plus puissants qui aient été identifiés. Elles sont également responsables de l’apparition des premières sensations douloureuses par action directe sur les terminaisons nerveuses locales, mais elles sont en revanche dénuées d’effets chimiotactiques.
Figure 3 : Les médiateurs produits par l’activation du facteur XII (d’après 33).
Avec le facteur XII de la coagulation sanguine et le système des kinines, il existe une troisième grande modalité d’initiation de la réaction inflammatoire non immune, il s’agit de l’activation du complément par la voie alterne. L’activation du complément par la voie alterne libère de nombreux facteurs à effets pro-inflammatoires :
¾ Le fragment C3a est appelé « anaphylatoxine » car il provoque la dégranulation des granulocytes basophiles et des mastocytes, mimant les effets de l’anaphylaxie. Il est
Facteur XII activé fibrinogène fibrine PDF prékallicréine kallicréine kinonogène plasmatique kinine fibrinopeptides plasmine plasminogène
vasodilatateur et également chimiotactique pour les leucocytes en particulier les granulocytes neutrophiles.
¾ Le fragment C3b favorise la phagocytose (opsonisation).
Figure 4 : La voie alterne du complément (d’après 18).
Le C3 se clive en C3a et C3b. Deux voies peuvent alors se présenter :
En présence d’une surface inactivatrice (cellule du soi), le C3b se complexe avec le facteur H, permettant au facteur I d’inactiver le C3b qui devient le C3i.
En présence d’une surface activatrice (membranes bactériennes, nucléocapsides virales), le facteur B se fixe au C3b et le complexe C3bB résultant se clive en C3bBb et Ba. C3bBb est la C3 convertase alterne, qui peut cliver C3 en C3b et C3a.
Au niveau moléculaire, le déclenchement d’une réponse inflammatoire non immune peut donc résulter de l’activation de médiateurs en cascade, celles du facteur XII, des kinines, et du complément qui amplifient mutuellement leurs effets, avec pour conséquences :
¾ une augmentation de la perméabilité vasculaire avec vasodilatation et fuite plasmatique ;
¾ une activation des cellules endothéliales vasculaires, des neutrophiles et des monocytes ;
¾ un effet chimiotactique ;
¾ l’apparition de douleur, essentiellement véhiculée par la bradykinine qui interagit avec des récepteurs spécifiques sur les neurones sensoriels.
Facteur B C3bB Facteur H Facteur I C3bH C3bB b C3 C3b C3a C3bi Surface non activatrice Surface activatrice C3bBb Ba
b) Au niveau cellulaire
Au plan cellulaire, la phase d’initiation d’une réponse inflammatoire non immune peut procéder de l’activation de deux types de cellules : les mastocytes et les plaquettes.
Les mastocytes sont présents à pratiquement toutes les portes d’entrée éventuelles des agents agresseurs dans l’organisme (mastocytes séreux, muqueux, cérébraux). Ces cellules contiennent des médiateurs préformés comme l’histamine susceptibles d’être libérés brutalement sous l’effet de stimuli variés (agressions).
L’histamine a deux effets principaux :
¾ Une activation des fibres nerveuses sensitives qui, par voie réflexe conduit à la libération de la substance P, substance P qui, à son tour, amplifie la dégranulation mastocytaire. ¾ Une vasodilatation des capillaires sanguins.
¾ L’histamine est également responsable d’une sensation de prurit par son action directe sur les terminaisons nerveuses.
L’autre type cellulaire est représenté par les plaquettes sanguines. Elles ont une triple action : ¾ obturer la brèche vasculaire
¾ initier la coagulation plasmatique
¾ libérer des facteurs phlogogènes et en particulier la sérotonine. Cette dernière provoque une vasodilatation capillaire et elle engendre des sensations douloureuses.
2. Réactions inflammatoires immunes (10, 18, 33, 67, 69)
Dans ce type de réponse, il existe d’autres séquences d’initiation qui revêtent des aspects moléculaires et cellulaires spécifiques de l’agent agresseur. Les évènements d’ordre moléculaire sont dominés par l’activation de la voie classique du complément alors que ceux d’ordre cellulaire le sont par les fonctions biologiques des macrophages et des lymphocytes B et T.
L’activation de la voie classique survient essentiellement lors de la formation de complexes immuns contenant des anticorps de classe M ou G.
Figure 5 : La voie classique du complément (d’après 18).
L’activation de la voie classique survient essentiellement lors de la formation de complexes immuns contenant des anticorps de classe M ou G. Ces activateurs sont reconnus par la protéine C1q, sous composant du complexe C1. (C1 est l’association de 3 molécules : C1q, C1r, C1s) C1q subit une déformation conformationnelle, qui entraîne une modification de C1r, qui révèle un site protéolytique sur C1s. C1s clive le composant C4, libérant l’anaphylatoxine C4a et générant un fragment C4b, qui va se lier de façon covalente à la surface de l’activateur. Le C4b fixé à l’activateur devient un accepteur du C2 pour former un complexe C4b2. C4b2b (appelée convertase classique de C3) résulte du clivage de C2 par C1 à condition que C2 soit fixé sur C4b.
a) L’hypersensibilité immédiate (ou hypersensibilité de type I)
Elle se manifeste quand un déterminant antigénique se fixe sur les immunoglobulines de type E, elles-mêmes préalablement fixées sur la membrane des mastocytes et/ou des granulocytes basophiles circulants. La dégranulation brutale de ces cellules entraîne une réaction inflammatoire aiguë qui, dans certains cas peut avoir des conséquences graves, notamment lorsque cette dégranulation concerne une proportion importante des granulocytes basophiles circulants (choc anaphylactique). C1 C1 C4 C4a C4b C2 C4b2 C2a C4b2b C3 C3b C3a Ag-AC
Figure 6 : L’hypersensibilité immédiate (d’après 18).
La synthèse des IgE est induite par les cytokines sécrétées par les cellules T de type Th2, en particulier l’IL-4. La production d’IgE induite par l’IL-4 est inhibée par l’IFN-.
Figure 7 : Régulation de la réponse d’hypersensibilité de type I (d’après 18).
b) L’hypersensibilité cytotoxique (ou hypersensibilité de type II)
Elle est provoquée par la fixation d’anticorps (immunoglobulines de type G ou M) sur des antigènes exhibés par les cellules cibles. Il en résulte une lyse de ces cellules soit complément dépendante, soit à médiation cellulaire.
c) L’hypersensibilité liée au complexes immuns (ou hypersensibilité de type III)
Elle est liée à la formation ou au dépôt de complexes immuns activant le complément dans les parois vasculaires. L’activation du complément est à l’origine d’une réaction inflammatoire.
Figure 8 : Physiopathogénie de l’hypersensibilité de type III (d’après 18).
d) L’hypersensibilité retardée (ou hypersensibilité de type IV)
Elle met en jeu des lymphocytes T sensibilisés spécifiques d’un antigène et dont l’activation aboutit à la libération de messagers chimiques, les cytokines et au recrutement de cellules, macrophages et lymphocytes notamment.
Dans les réactions inflammatoires immunes, il existe donc plusieurs possibilités d’initiation de la réaction inflammatoire. Au plan moléculaire, il s’agit de l’activation de la voie classique du complément (hypersensibilité de type II et III). Au plan cellulaire, les lymphocytes T et B peuvent être impliqués directement ou indirectement.
C. Activation des cellules endothéliales et des leucocytes (33, 67)
Les leucocytes, au sein des veinules post-capillaires sont marginalisés ; les contacts aléatoires entre l’endothélium et les leucocytes sont plus fréquents.
L’activation de l’endothélium, ainsi que des cellules circulantes, conduit à l’apparition d’une série de médiateurs : thrombine, LPS, leucotriènes (LT), interleukine 1 (IL-1), tumor necrosis factor
