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Prise en charge du risque de leuco-encéphalopathie
multifocale progressive chez des patients atteints de
sclérose en plaques traités par natalizumab : étude
descriptive interrégionale Caen-Rouen
Floriane Calocer
To cite this version:
Floriane Calocer. Prise en charge du risque de leuco-encéphalopathie multifocale progressive chez des patients atteints de sclérose en plaques traités par natalizumab : étude descriptive interrégionale Caen-Rouen. Sciences pharmaceutiques. 2018. �dumas-02115769�
Pour obtenir le diplôme d’état de Docteur en Pharmacie
Préparée au sein de l’Université de Caen Normandie
étude descriptive interrégionale CAEN –
/U
–
jusqu’au 31/08/2019
Eméritat jusqu’au 31/08/2019
– – – – – LAPOR – – – N’DIAYE Monique –
SAINT
d’encadr
m’avoir confié l’étude
té l’étincelle d ’épidémiologie de la que je mène aujourd’hui grâce et avec
s d’une valeur
J
m’avoir tant appris sur la Sclérose en Plaques
Au Dr.
d’externat, tout particulièrement celui e garderais le souvenir d’une
’avoir fait de mon expérience en officine avec son équipe d’apprentissage et de partage des
avoir permis l’accès à la base SEP du CHU de Rouen
et Annick pour l’aide précieuse
mon externat et encore aujourd’hui.
l’ensemble des professeurs et enseignants de l’U
s s
ma mère, pour m’avoir transmis s
s
®
e et mécanisme d’action
II.3. Stratification du risque de LEMP lié à l’exposition au
II.3.1. Durée d’exposition au Natalizumab.
II.3.4. L’index d’anticorps
PRÉSENTATION DE L’ÉTUDE DESCRIPTIVE INTER
Figure 8 : Mécanisme d’action du Natalizumab Figure 9 : Mécanisme d’action du Natalizumab
Figure 12 : Proposition d’un algorithme de stra intégrant l’index JCV et de la L
l’index du niveau d’anticorps anti
de l’étude chez les patients qui ont arrêtés le Natalizumab comparativement
Figure 15 : Flow chart de la population d’étude répartie en groupe de risq
c C y trice d’Antigène s Ar FDA CSF IC c
v
INTRODUCTION GÉNÉR
l’indication de Sclérose en Plaques Récurrente sur l’activité ralentissement de l’évolution du
pour le développement d’une affection neur
arrêt. Il n’y a
l’ac
l’incidence d MP et à l’identification de alement à notre connaissance peu d’études se son s ce de ce risque dans la décision d’arrêt du
L’objectif prin d’évaluer l’impact du statut JC
L’objectif secondaire a été d’ l’impact de la
d’arrêt
s
handicap d’origine non traumatique chez
l’adulte d’individus
L’incidence standardisée c vient de l’observation de c d’étude en s . Cependant l’ensemble de c s
d’ l’ l’haplotype – de l’épigénétique l’ s s d’ordre rtie de l’hérita
e l’éloignement géographique à l’équateur. Ce u d’
l’équateur q taux d’ensoleillement plus élevés l’hémisphère s
larité dans l’ép ’âge, de d’
l’infection à l’ à n’importe quel âge représente un facteur
s s
u comme l’un des facteurs
d’exposition sem
. D’après l’étude de He
s le tabac et l’exp à l’EBV
s
l’ensemble d s
s s s
d’interactions
L’i
s
de l’espace
s
s peuvent alors s’accumul
it d’ l’expos
d’un contact cellulaire direct et une action
c
a maladie l’inflammat s’installe
L’inflammation chronique est sans doute l’action
un profil d’imagerie d’un patient à l’autre
ar l’échelle de Kurtz
(l’EDSS)
Il n’ l’heure actuelle aucun mar ueur clinique, biologique ou d’imagerie
l’évolution de la pathologie Cependant d’un point de vue clinique, grâce à des
, l’âge au dé
d’une phase progress s
x
risque d’un handicap L’âge a l’atteinte du handicap
dans l’évolution de
adie et évolution vers le handicap n’est pas linéaire. L’étude de établi une tranche d’âge critique : l’associatio
t l’aggravation du handicap évalué par le Score de Sévé
toujours utilisée à l’h s
plus ou moins totale, c’est sont l’expression clinique du processus
l’apparition de nouveaux symptômes n d’anciens symptômes l’aggravation de symptômes préexistants, s’installa
ti
est considérée comme l’évolution
n’ précédent l’évolution, on parle donc de forme
s c’est
l’aggravation continue, sur une période d’au mo trairement aux poussées, il n’y
se caractérise par l’installation essive d’un handicap irréversible.
s’est sim en compte l’activité
(CIS
et/ou l’espace sy
rémittente et progressive selon la
Apparition d’u
première ou d’un nouvel
s
réhaussées par le Gd à n’importe
d’une nouvelle lésion ou d’une lésion
de l’IRM initiale.
utilisés aujourd’hui
oligoclonales dans l’ana
s
notamment, permettant d’améliorer l
Critères diagnostiques de McDonald 2010 (22) ≥2 poussées ≥2 lésions cliniques l’évidence d’une ≥2 poussé ≥1 lésion clinique ≥1 poussée ≥2 lésions cliniques ≥1 poussée ≥1 lésions cliniques DI DI
L’IRM permet d’obtenir la ’est pas l’administration par voie intraveineuse de
, signe d’une n
nse qu’elles ém
≥2 poussées ≥2
≥2 poussées
1 (aussi bien qu’une histoire claire d’un
≥2 poussées
chaque patient de façon optimisée en fonction de l’évolution de sa maladie. Elle s’appuie sur
ent
Le traitement des poussées n’est pas systématique, on estime que 2 poussées sur
. La décision d’enclencher une corticothérapie s’appuie sur la gêne et
A l’heure
s
isque d’induction d’hépatite,
troubles psychotiques). Dans l’optique d’une
l’efficacité
lone IV, cette étude montre que l’administration orale de corticoïdes à forte doses n’est pas inférieure à l’administration IV sur le critère d’évalua
D’un point vu de la tolérance, mise à part une inci e plus importante d’insomnie corticothérapie orale qu’intraveineuse, aucune différence significative n’apparaissait entre les deux voies d’adm
s mécanismes d’action qui régissent l’effet des corticoïdes sur les poussées sont d’être tous élucidés. Mais avec les connaissances de la physiopathologie
s ismes d’ac
s
L’a
l’expression des molécules d’adhésion. l’expre
l’activation des cellules T et la synthèse d’immunoglobulines
L’augme β dans le LCR.
l’expression des cytokines pro L’in l’apoptose des cellules T.
dizaine d’année permettant d’adapt
de la pathologie. L’intérêt de la mise en place d’un traitement de fond pour ralentir l’é
nombreuses études montrent que l’initiation d’un traitement chez les patients ayant
de traitements ne s’applique pas aux formes progressives de SEP l’
de l’AMM
Indication dans l’AMM
s
Mécanisme d’action
’
l’organisme. Les propriétés anti s
l’inhibition de la prolifération des Lymphocytes T, de l’induction de l’apop
l’induction des cellules T régulatrices l’inhibition de la migration des leucocytes à travers la BHE et d’une potentielle action antivirale
’
résultats d’efficacité constatés aux cours des essais cliniques et en vie réelle –
le taux d’apparition de nouvel ssées à l’IRM semble réduit d’environ 65% s
progression du handicap et pour l’ l’atrophie cérébrale globale en IRM
L’effet secondaire le plus fréquent est le Il
s
après l’injection et se dissipe Ils
plusieurs années après l’initiation du traitement. Ils peuvent être
L’
leucopénie ou d’anémie ement lors de l’
L’Ac
l’AMM
Indication dans l’AMM
’act
Les mécanismes d’action à l’origine de l’efficacité de l’ ’
d’ résentatrices d’
s formé entre l’
CMH ainsi formé est reconnu par les cellules T réactives à l’ ment synthétisées à la périphérie. L’
l’A d’un
l’
lésions à l’IRM
l’ef
l’ n’a pas été dé
nterférons béta n’ont pas montré de différen
s s
nce de l’
une réaction d’intensité légère à modérée peut appara site d’injection
. L’ n’a
effet indésirable ne survient généralement qu’une seule fois au cours du traitement. L’utilis prolongée d’
l’AMM
dans l’AMM
Mécanismes d’action
s’exerceraient via l’activat “Nuclear factor (erythroid like 2”
, le Nrf2 libre pourra être conduit jusqu’a
s s
D’autres mécanismes d’actions sont proposés dans différentes études in vivo et ex
Module l’activation du facteur nucléaire
s s
(da l’AMM
Indication dans l’AMM
d’action
l’ADN par une inhibition non compétitive et réversible d’une enzyme mitochondriale
d’expres
L’inhibition de la DHODH par le n’
significativement réduit d’environ 31% (A
s à l’IRM ainsi qu’une diminution des lésions actives
s s
’
(da l’AMM
Indication dans l’AMM
RR : n’ayant
’
d’une durée d’au moins un an
d’évolution rapide définie par au moins 2 l’année
l’IRM cérébrale ou
l’AMM
n dans l’AMM
Mécanisme d’actio
s
va conduire à l’internalisation et la dégradation du récepteur. Il en résulte
L’i
tifs d’exercer leur effet
fs d’évaluation à l’IRM
, et l’atrophie cérébral
0,5 mg ont été des infections, un œdème maculaire et un bloc auriculo
l’AMM
ans l’
Mécanisme d’action
it
migration des monocytes et des lymphocytes, induisant l’apoptose des cellules s
. L’ s
s
s
es, l’utilisation de la
ssont donc différents d’un patient à l’autre et s’adaptent aux signes fonctionnel
s s
epose sur l’uti
RI®
FDA
cause d’un fort
u’en Eu Il bénéficie d’
d’un
d’action
α l’entrée des cellules
ans le cas d’une SEP chez les modèles d’Encéphalite Animale Expérimental
avec des molécules de signalisation et d’adhésion présentes . Ces molécules d’adhésion
s α
l’endothélium vasculaire et être exposés à des facteurs chimiotactiques,
l’hétérodimérisation, pour l’intégrine ɑ unités inactives à l’état basal β1 et β7.
des intégrines α4 β1 est la molécule d’
. L’intégrine α4 β7 olécules d’adhérence ’arrêt
v s par l’état l’intégrine pour En cas d’inflammation
Les 2 intégrines α 4 β7 et α 4 β1 peuvent se lier aux protéines
activation des intégrines va renforcer l’adhésion et permettre le
e (passage des leucocytes à travers l’endothélium pour arriver à l’intérieur
nt venir se fixer sur les sous unités α4 β1 et α4 β7
, empêchant donc l’adhésion entre les leucocytes et les cellules
et provoquer l’inflammation.
(A), d’adhésion d’extravasation (C). L’adhésion des molécules α4β1 and α4β7 trouvés sur les leucoc
processus d’adhésion aux cellules endothéliales. ’
Natalizumab bloque l’adhésion des leucoc
antagonisant l’interaction de la sous unité α4β1 de l’intégrine α4 avec VCAM 1 et de α4β7
d’aller « cibler les agents responsables de l’inflammation ’
L’étude pivot d’efficacité du Natalizumab est l’étude
s s
à raison d’une injection toutes les 4 semaines
d’évaluation de l’
IC
l’augmentation d’au moins 1 du s
1,5 ou plus par rapport à un EDSS initial de 0. Cette augmentation d’EDSS dev
e critère d’évaluatio
s à l’imagerie
D’après cette mêm
visible à l’IRM à 1 ans e
Une autre étude importante sur l’ef est l’étude
d’efficacité l’association du N avec l’ 1a à l’
pport au groupe recevant l’I
s T2 à l’IRM était di
s
de l’
Les réactions d’hypersensibi l’humanisation de l’
on d’anticorps
ervalle d’au moins 42 jours.
La production persistante d’anticorps ant ée avec une réduction d’effet du traitement et des poussées plus fréquentes ainsi qu’u u handicap et de l’activité
l’IRM
s à l’administration en
s perdurent jusqu’à la
s ou d’autres formes de cancer mais l’incidence avec l’apparition du SIDA atteignant un taux annuel d’incide our 1000 personnes par an. Après l’introduct
le taux d’incidence annuel est
l’utilisation de nouvelles molécules pour le
nécessité grandissante d’identifi Depuis l’utilisation du Natal
’ ’autres
gique d’évol
maladie d’ . L’agent
il s’agit d’un polyomaviru s
cte exclusivement l’homme. JC s’échelonne de
dans l’enfance, sans manifestation s’établir de
’un état latent à un état activé et migre jusqu’au cerveau où des modifications
i
Clinique de l’infection
c
vec ceux observés lors d’une poussée de SEP
Ils
’ résulte d’ u’elle soit l’expression de l’effet ind irable d’un
l’imagerie I
s d’effectuer efficacement la reconnaissance et l’élimination cérébral. L’immunosuppression n’est pas l’unique
it JC
s
s s
rapide des échanges de plasma afin d’éliminer
n’a pour le ’où la nécessité d’un suivi
Stratification du risque de LEMP lié à l’exposition
d’exposition l’administration antérieure d’un traitement
jusqu’en mars 2011 ont permis d’é
Durée d’exposition
L’incidence de la s
d’exposition ou
l’historique des traitements
d’exposition aux age s s
%), ’
s
s
avant la mise en place d’un traitement au l’ab nce d’immunod
ro
est nécessairement augmenté en cas de présence d’anticorps anti
2012. Le taux de séropositivité augmente avec l’âge. Le taux de séroconversion est
Le calcul d’incidence à 2012 s’est
rtir d’une incidence de
n’a fait que d’augmenter pour atteindre une incidence de –
Cela suggère que l’ me jusqu’alo utilisé n’est pas suffisant pour prévenir le et que d’autres indicateurs
s
L’index d’anticorp
x taux d’antic
D’après les données actuelles, le risque de LEMP chez les patie
ugmenté en présence d’un
y
dont l’index d’anticorps anti
dure depuis plus de 2 ans et n’ayant pas reçu
c index d’anticorps anti immunosuppresseur préalable, l’index d’anticorps anti
EM
est une molécule d’adhésion cellulaire exprimée par les onction importante dans l’adhési
le long de l’endothélium vasculaire et leur réentrée dans les ganglions lymphatiques s
plus l’expr l’augmentation
s associé à l’ d’anticorps anti s’avère prometteur pour compléter l’
–
s’élev it IC –
Proposition d’un algorithme de stratification du risque de LEM l’index JCV et de la L
L’expre ARN pendant l’expositi
l’expression était la plus importante ns LEMP. L’
c
risque de LEMP mais leur utilisation n’est pas encor
– d’IL la production l’IL D’autres s s
s entre l’index anticorps
e risque de LEMP qui n’est toujours pas entièrement ma d’une LEMP
raitement s’impose. Afin d’optimiser
été mis au point incluant des contrôles d’un point de vue
symptômes d’un éventuel nouveau
avec comparaison d’une IRM réalisé
et n’ayant
tous les 6 mois à partir d’une durée de traitement de 2
c
sence d’ADN JCV
ons appropriées jusqu’à l’exclusion définitive d’une
d’être maintenue pend
en charge le plus précocement possible d’un
sy s
à 6 mois seulement après l’arrêt du traitement. Le risque d’aggravation du handicap
traitement et ne protège pas de l’accumulation du hand L’étude RESTORE
semaines après l’arr ’apparition d x s) et de 12 semaines pour l’apparition
’ s
’EDSS
c
oupe B (n’ayant jamais reçu d’immunosuppresseur avant
’ÉTUDE DESCRIPTIVE INTER
e 2014, sur l’ensemble de
d’éval
s
D’après des études cliniques, trois facteurs de risques ce sont précisés virus JC, l’utilisatio
it
. L’algorithme de stratification de
t d’aider dans la prise e décision d’arrêt du
L’étude réalisée par Tur et que l’arrêt du traitem
L’objectif d’évaluer l’impact d
l’imp
d’étude
l’ L’OFSEP a mis en pla
s l’OFSEP
n’impliquant ni
l’enreg l’exploitation des données d’Helsinki.
gie JCV connue au moment de l’étude Les critères d’exclusion
L’exposition du traitement inférieure à 6 mois.
L’absence de l’étude.
s ti
Sur la durée de l’étude, au total 161 patients on critères d’
n’a pas été effectuée le temps de l’étude. L’âge m
6,22 ans) et l’EDSS moyen de 3,40 (SD
la durée moyenne d’exposition au
% ( début de l’étude et de 71,9 % ( à la fin de l’étude
ulation d’étude répartie en groupe de risque de LEMP uées donnent l’incidence du risque associé en fonction des 3 facteurs associés
’ antérieure d’immunosuppresseu durée de l’exposition au
de Dunn’s)
Aucune différence significative n’est apparue tre les trois groupes d’un point de
/intermédiaire l’arrêt du traitement
la fin de l’étude
Le principal motif d’arrêt
d’entre eux Le motif d’arrê
neurologue et le patient. L’absence d’efficacité vient en troisième position des motifs
’arrêt pour 9% (4/44) l’arrêt du
grammé (2/44), l’anticipatio ’une future grossesse (2/44) et le diagnostic d’une LEMP avéré pour 3 patients
t de l’étude le taux de
pu être estimé à 12% au cours de l’étude (30 mois), soit un taux
cerne l’arrêt du , le pourcentage d’arrêt du
d’arrêt du l’exce
l’opposé, aucun
n’a
0,5/1000, le taux d’arrêt du
s que ceux retrouvés dans l’étude d’arrêt de
de 2 ans d’exposition et l’utilisation antérieur d’un traitement immunosuppresseur). Pour le g
’exposition au ), le taux d’arrêt é
convergente que le taux d’arrêt est face à l’esti
d’aut i
d’arrêt est le risque de LEMP pour un peu plus de l
suite ou de l’arrêt d’un traitement. d’
s
étudiée par Tur et al. La prise de décision dans la poursuite ou l’
st beaucoup plus hésitante d’autant plus s’avère efficace et qu’une absence d’activité d’un point
l’IRM
mois après l’arrêt, correspondant à une reprise continue de l’activité de la
s
risque de LEMP s’échelonne de 8,1 à 8,5 pour 1000 patients
s Cet indicateur n’était pas dispon
et n’est à l’heure
de l’étude
que d’une part
à l’hôpital d’autre part ce traitement
e neurologique, ces patients sont rarement perdus de vue jusqu’au potentiel ues concernant l’évolution du statut sérologique JCV
la qualité et l’exhaustivité de
médicales d’un centre expert à l’autre et également d’un neurologue à l’autre.
aura certainement une vigilance d’autant plus accru l’arrê
JCV n’est pas un paramètre acquis
c
connaissance aucune étude n’a établi un algorithme s
d’arrêts qui s’avère à l’heure actuelle être un t
miter l’effet rebond observé dans de nombreux cas à l’arrêt
à œuvre
yse biannuelle de cellule l’express
ant l’i l’arrêt du
de LEMP est le motif d’arrêt majoritairement retrouvé,
l’importance du risque de LEMP sur l’ , à partir d’un facteur de risque avéré.
résultats soulignent également l’impo
d’optimiser le traitement ou d’envisager une alternativ L’intérêt de
firmer ces observations à l’aide d’une plus importante et d’évaluer l’impact de
l’index des anticorps J l’arrêt
l’arsen reste l’un des traitements l’activité infla r l’accumu
de SEP agressive et d’échappement thérapeutique. L’étude présentée contribue à l’amélio
– – – – – – – – – – – –
– – – – – – – – –
for multiple sclerosis: 2005 revisions to the “McDonald .” Ann Neurol. 2005 Dec 1;58(6):840–
–
–
–
–
Burton JM, O’Connor PW, Hohol M, Beyene J. Oral versus intravenous
– – – – – – – –
Feinstein A, O’Connor P, Feinstein K. Multiple sclerosis, interferon beta –
–
–
efficacy of interferon β versus glatiramer acetate for relapsing – – – – – – –
O’Connor P, Wolinsky JS, Confavreux C, Comi G, Kappos L, Olsson TP, et al. –
O’Connor P, Comi G, Freedman MS, Miller AE, Kappos L, Bouchard J –
–
–
d cytotoxic drugs’ –
–
t B, Kappos L. Natalizumab: Targeting α4 –
Polman CH, O’Connor PW, Havrdova E, Hutchinson M, Kappos L, Miller DH, –
–
–
–
– – – – – – – – – – – –
– – – – – – – – – –
