Cyclisation de type Prins d'[alpha]-haloether en conditions douces formation d'ethers cycliques et avancement vers la synthèse d'[alpha]-haloethers

CYCLISATION DE TYPE PRINS D'a-HALOÉTHER EN CONDITIONS DOUCES :

FORMATION D'ETHERS CYCLIQUES ET AVANCEMENT VERS LA SYNTHÈSE D'a-HALOÉTHERS

par

Patrice Arpin

Thèse présentée à la Faculté des sciences en vue de l'obtention du grade de docteur es sciences (Ph.D.)

FACULTÉ DES SCIENCES UNIVERSITÉ DE SHERBROOKE

m

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Le 17 février 2009

le jury a accepté la thèse de M. Patrice Arpin dans sa version finale.

Membres du jury M. Claude Spino Directeur Département de chimie M. Claude Legault Membre Département de chimie M. Shawn Collins Membre externe

Département de chimie - Université de Montréal

M. YvesDory Président-rapporteur Département de chimie

SOMMAIRE

Le premier chapitre traite de la synthèse des substrats choisis pour discerner les possibilités de notre méthodologie et aussi en définir les limites. On y retrouve la synthèse des substrats variés utilisés pour explorer la monocyclisation d'cx-haloéthers liés à un alcène. La synthèse, et les problèmes qui y sont associés, de composés destinés à l'exploration de la bicyclisation d'a-haloéthers liés à deux alcènes seront également étalés.

Le second chapitre présente les résultats issus de notre méthodologie. Une analyse de la démarche amenant à l'optimisation des conditions réactionnelles sera enchâssée. On y retrouvera l'interprétation des résultats de cyclisation selon la modulation de paramètres sur les substrats utilisés : la nature de l'insaturation et la grandeur du cycle. Les avancements de la synthèse des salvinorines par polycyclisation de Prins seront également inclus dans ce chapitre. En effet, les résultats des expériences de bicyclisation avec différents acides de Lewis, suivant notre méthodologie, seront traités parallèlement. Les expériences débouchant à un résultat inusité seront finalement décrites.

Le troisième et dernier chapitre décrit nos efforts pour le développement de nouvelles synthèses d'a-haloéthers en milieu neutre et basique. L'étude exhaustive et le développement innovateur de plusieurs stratégies seront exposés. Nos efforts n'ont pas conduit à une méthode efficace et applicable, mais plusieurs résultats prometteurs isolés justifient la poursuite de cette quête.

REMERCIEMENTS

La longue et fructueuse quête qui m'a conduit à brandir fièrement mon diplôme aurait été vaine sans la participation directe ou indirecte des membres de mon entourage. Cette section constitue un bref, mais sincère hommage à la grande contribution de chacun à mon cheminement tumultueux vers l'obtention de mon doctorat.

J'aimerais tout d'abord remercier grandement mes parents sans lesquels tout cela n'aurait pas été possible. Ils m'ont soutenu et encouragé durant toute la période de mes études et ont cru sans broncher en mon potentiel. Tout au long de mon cheminement, ils ont été d'un support inestimable sur le point moral, mais aussi financier. Source d'excellents conseils, ils ont su m'écouter, canaliser mes intérêts et conforter mes choix. Un énorme merci à mes frères Dominique et François-Pierre qui malgré la distance, sont toujours pour moi une grande source de fierté. Ils ont été des exemples manifestes de persévérance, de dépassement et d'assurance.

Ensuite, je tiens à remercier de bonne foi mon superviseur Claude, qui m'a confié une nouvelle méthodologie où j'ai pu être confronté à des défis et apprendre ainsi autant sur la chimie organique que sur ma personne. J'ai pu développer une grande initiative et autonomie tout en sachant que je pouvais trouver en lui une assistance sur le plan de l'inspiration et des ressources en chimie. Surtout, il m'a aussi fait confiance en me permettant des charges de cours que j'ai pleinement appréciées et qui m'ont permis de concrétiser mes choix pour le futur. J'avoue que mon cheminement n'avait rien de conventionnel.

Le « Meeting des Dudes » : Steph Pero, Gus Barbe, Pas Dubé, Fred Ménard et Alex Drouin avec lesquels nous avons approfondi la chimie organique d'une façon décontractée, mais rigoureuse. Une soirée bien arrosée et culinairement intéressante où la synthèse et les découvertes de la chimie organique moderne étaient incluses au menu. Joindre l'utile à l'agréable au point de ne plus pouvoir les discerner.

Question d'assurer une dégustation houblonnée avec des échanges plus ou moins profonds, le Club des Six a su me remonter le moral de façon hebdomadaire. Les membres extraordinaires que j'ai côtoyés : el

Il ne faudra pas oublier Amé qui a été une des bonnes raisons pour être présent au labo. Son inséparable

Jean-Pierre, un maître du billard aux discussions fort plaisantes. Merci aux autres membres du

laboratoire, présent et passé : l'incroyable Cèd qui est ni grec ni italien, Jeffrey aux subtils calembours,

Hadi et Vitthal les ex-postdoctoriens, les sympathiques Krikri et Sophie, le petit couple Marc et Joannie, Stéphanie Sato, Pasc, Dana, David, Mélissa ainsi que le procrastinateur et le catalyseur à

conversations futiles, Top Notch. Et non, je n'oublie pas l'orgueilleux, mais amical Tigars, un chic type ô combien attachant.

Quelques mots pour rendre hommage à mes très bons amis de mon patelin que j'estime quand même un tantinet soit peu. Que ce soit le jovial et volubile Dontigny, l'énergique et farouche Brochu ou l'intègre et créatif Chris, j'ai gardé des liens fort plaisants quoique malheureusement pas assez nombreux. Il ne faudrait pas oublier Basto et Nico, compagnons complices de projets sérieusement ridicules que je considère comme des frères. Merci à tous !

Quelques inestimables collaborateurs : Robin qui a réalisé son projet de trimestre sur mon projet. Sa contribution rigoureuse a été utile pour défricher des nouvelles voies pour mon projet. Etienne

Chénard, un autre étudiant en projet de trimestre qui a permis de vérifier certaines hypothèses

mécanistiques. Sans oublier Ti-Loup Lefebvre, dit le dauphin, qui a été un stagiaire d'été jovial et qui a initié le projet sur les insertions de carbénoïdes et qui par sa rhétorique pertinente, saura reprendre le flambeau. Un grand merci au trop fort Gaston « Gasse à Masse » pour ses efforts à concorder la masse de mes échantillons à mes hypothèses. Les expériences RMN sur l'appareil 600 MHz ont été réalisées grâce à l'assiduité de Luc Tremblay. Les bombardements de rayons X ont été effectués par l'efficace

Daniel Fortin.

En terminant, le jadis bar étudiant le Kudsak et sa terrasse estivale où j'ai pu tisser des liens avec mes collègues. Une merveilleuse façon de clore une semaine avec un peu de carburant à esprit, vendu en pintes ou en pichet.

TABLE DES MATIERES

SOMMAIRE I REMERCIEMENTS II

TABLE DES MATIÈRES IV LISTE DES ABRÉVIATIONS VI LISTE DES TABLEAUX VIII LISTE DES FIGURES LX LISTE DES ÉQUATIONS X LISTE DES SCHÉMAS XII

INTRODUCTION 1 1.1 Réaction de Prins 2

1.1.1. Précurseur de carboxonium 3 1.1.2. Activation d'un carbonyle 3 1.1.2. Transformation du carbocation : 11

1.1.3. Version intramoléculaire : Cyclisation de type Prins 16

1.1.4. Aspect mécanistique 17 1.1.4. Réaction de Prins en synthèse de produits naturels 26

1.2. Travaux précédents 27 CHAPITRE 1 : SYNTHÈSE DES SUBSTRATS DE CYCLISATION 31

1.1. Synthèse des substrats de monocyclisation 31 1.2 Synthèses des substrats de bicyclisation 35 CHAPITRE 2 : EXPLORATION DE LA MÉTHODOLOGIE 45

2.1. Introduction 45 2.2. Exploration de la méthodologie 45

2.3. Résultats de cyclisation à partir des méthoxyméthyléthers : 48 2.4. Avancements vers la synthèse totale des Salvinorines 63

2.4.1. Considérations stéréochimiques de la bicyclisation 66

2.4.2. Résultats de cyclisation 68 CHAPITRE 3 : MÉTHODES ALTERNATIVES POUR LA FORMATION D'a-HALOÉTHERS

3.1. Introduction 77 3.2. Fonctionnalisation de l'alcool correspondant 78

3.2.1. Oxygène nucléophile 79 3.2.2. Transformation du groupement en alpha de l'éther 90

3.2.3. Anionen alpha de l'éther 95 3.2.4. Par insertion d'halocarbène dans l'alcool 96

3.3. Couplage de fragments fonctionnalisés 97

3.3.1. Couplage ionique 98 3.3.2. Couplage par insertion de carbène dans la liaison C-H 99

CONCLUSION GÉNÉRALE 104 PARTIE EXPÉRIMENTALE 106

Remarques générales 106 Modes opératoires 107 Mode opératoire - Partie 1 : Synthèses des substrats 109

Mode opératoire - Partie 2 : Résultats de cyclisation 135 Mode opératoire - Partie 3 : Méthodes alternatives de formation des a-bromoéthers 152

RÉFÉRENCES ET NOTES 161 ANNEXE 1 : SPECTRES DE RÉSONANCE MAGNÉTIQUE NUCLÉAIRE DES PROTONS 168

ANNEXE 2 : SPECTRES DE RÉSONANCE MAGNÉTIQUE NUCLÉAIRE DES CARBONES 270 ANNEXE 3 : COORDONNÉES DE DIFFRACTION DES RAYONS-X DU COMPOSÉ 274 307

LISTE DES ABRÉVIATIONS 18c6 A.L. Ac AD3N Bu Cbz CN COSY CSA Cy DBMP DBU DMAP DMF DMSO DOSP Et éq GEA GED Hex HMDS HMPA Im IR J L LDA 1,4,7,10,13,16-hexaoxacyclooctadécane acide de Lewis acétyle 2,2'-azobis(2-méthylpropionitrile) butyle carbobenzyloxy nitrile spectroscopie de corrélation acide camphorsulfonique cyclohexyle di-fe/t-butylméthylpyridine l,8-diazabicyclo[5.4.0]undéc-7-ène 4-(diméthylamino)pyridine diméthylformamide diméthylsufoxyde [4-alkyl(Cll-C13)phenyl]sulfonyl]-(2R)-pyrrolidinecarboxylate éthyle équivalent ou équation groupement électro-attracteur groupement électro-donneur hexyle hexamethyldisilazane hexaméthylphospharamide imidazole infrarouge constante de couplage ligand diisopropylamide de lithium

Me MOM Ms MS NBS nOe NOESY Nu PCC Ph PhH PMA ppm Pr pyr rac RMN SMBR SMHR t.a. TBDPS Téb TES Tf THF TIPS TMS Ts 8 méthyle méthoxyméthyle mésyle tamis moléculaire N-bromosuccinimide effet nucléaire Overhauser

spectroscopie nucléaire a effet Overhauser nucléophile

chlorochromate de pyridinium phényle

benzène

acide phosphomolybdique partie par million

propyle pyridine racémique

résonance magnétique nucléaire spectre de masse basse résolution spectre de masse haute résolution température ambiante tert-butyldiphénylsilyle température d'ébullition triéthylsilyle trifluorométhanesulfonyle tétrahydrofurane triisopropylsilyle triméthylsilyle para-toluènesulfonyle déplacement chimique

LISTE DES TABLEAUX

Tableau 1. Résultats de cyclisation des composés 121 et 125 20 Tableau 2. Essais de cyclisation du composé a-bromoéther 180 effectués par Bryan Hill 30

Tableau 3. Rendements des synthèses des précurseurs 40-43 32 Tableau 4. Formation de l'acétal 236 par alkylation de l'alcool 232 avec le chlorométhylimidazole....38

Tableau 5. Réarrangement péricyclique pour la formation des composés 241, 242 et 253 41

Tableau 6. Couplage au palladium pour la formation de 254 42 Tableau 7. Conditions de clivage du groupement X de l'ester 254 43 Tableau 8. Résultats d'addition du cuprate dérivé de 260 sur l'alcène 229 44

Tableau 9. Essais d'additifs sur la cyclisation de l'a-bromoéther 261 47 Tableau 10. Essais de formation des composés a-haloéthers à partir de 196 48 Tableau 11. Résultats de cyclisation de Prins des substrats 196 à 199 49 Tableau 12. Résultats de cyclisation de Prins des substrats 202, 204, 206 et 210 56

Tableau 13. Résultats de cyclisation de Prins des substrats 224 et 220 61 Tableau 14. Résultats de cyclisation avec les composés 259 et 258 en présence de Me2BBr 69

Tableau 15. Résultats de cyclisation avec les composés 259 et 258 en présence d'acides de Lewis 71

Tableau 16. Résultats de cyclisation avec les composés 227 et 226 75 Tableau 17. Vitesses relatives de déplacement de groupements partants 81 Tableau 18. Essais d'alkylation du sel de sulfonium 372 avec l'alcool 364 86 Tableau 20. Formation de l'éther 396 via l'alkylation du chlorométhylphtalate 395 par l'alcool 364... 91

Tableau 21. Réactivité de l'acétal 410 en présence d'une source de brome électrophile 95 Tableau 22. Insertion dans la liaison C-H du diazovinylique 437 dans différents substrats 103 Tableau 23. Agents desséchants utilisés pour la distillation de différents solvants et réactifs 106

LISTE DES FIGURES

Figure 1. Quelques catalyseurs chiraux pour la réaction de Prins 4

Figure 2. Classement général des acétals 8 Figure 3. Squellette picrasane et structure de la brucéantine 175 28

Figure 4. Premier plan de rétrosynthèse des substrats 226/227 36 Figure 5. Deuxième plan de rétrosynthèse des substrats 226/227 39 Figure 6. Rétrosynthèse proposée pour la formation des esters 241 et 242 41

Figure 7. Comparaison des déplacements chimiques des composés 274, 275 et 272 53

Figure 8. Preuve de structure par expérience spectrale NOESY 55 Figure 9. Preuve de structure par expérience spectrale NOESY 58 Figure 10. Preuve de structure par expérience spectrale NOESY 60 Figure 11. Preuve de structure par expérience spectrale NOESY 62 Figure 12. Structures des membres de la famille des salvinorines 63 Figure 13. Rétrosynthèse proposée pour la synthèse de la salvinorine A 321 64

Figure 14. Conformation suggérée menant au composé tricyclique 324 65 Figure 15. Comparaison des déplacements chimiques des composés 343, 344 et 276 70

Figure 16. Comparaison des déplacements chimiques des composés 348,349 et 345 72 Figure 17. Comparaison des déplacements chimiques des composés 274,343 et 347 74

Figure 18. Structures proposées des produits de cyclisation non isolés 76 Figure 19. Nucléophiles utilisés pour alkyler les bis-halométhyléther 426 99 Figure 20. Classement des carbènoïdes selon la nature de leurs substituants 100

LISTE DES EQUATIONS Équation 1 2 Équation 2 3 Équation 3 3 Équation 4 3 Équation 5 3 Équation 6 7 Équation 7 7 Équation 8 8 Équation 9 8 Équation 10 11 Équation 11 11 Équation 12 12 Équation 13 12 Équation 14 15 Équation 15 16 Équation 16 16 Équation 17 16 Équation 18 27 Équation 19 77 Équation 20 77 Équation 21 77 Équation 22 78 Équation 23 78 Équation 24 78 Équation 25 78 Équation 26 78 Équation 27 80 Équation 28 97

Équation 30 97 Équation 31 97

LISTE DES SCHÉMAS Schéma 1 5 Schéma 2 5 Schéma 3 6 Schéma 4 6 Schéma 5 7 Schéma 6 7 Schéma 7 9 Schéma 8 9 Schéma 9 10 Schéma 10 10 Schéma 11 11 Schéma 12 13 Schéma 13 13 Schéma 14 14 Schéma 16 14 Schéma 17 15 Schéma 18 15 Schéma 19 16 Schéma 20 16 Schéma 21 17 Schéma 22 18 Schéma 23 18 Schéma 24 19 Schéma 25 21 Schéma 26 21 Schéma 27 22 Schéma 28 22 Schéma 29 23

Schéma 31 24 Schéma 32 24 Schéma 33 25 Schéma 34 25 Schéma 35 26 Schéma 36 26 Schéma 37 27 Schéma 38 27 Schéma 39 29 Schéma 40 30 Schéma 41 31 Schéma 42 33 Schéma 43 34 Schéma 44 34 Schéma 45 35 Schéma 46 35 Schéma 47 36 Schéma 48 37 Schéma 49 37 Schéma 50 38 Schéma 51 39 Schéma 52 39 Schéma 53 40 Schéma 54 40 Schéma 55 42 Schéma 56 43 Schéma 57 43 Schéma 58 44 Schéma 59 45 Schéma 60 46 Schéma 61 46 Schéma 62 47

Schéma 63 49 Schéma 64 50 Schéma 65 51 Schéma 66 51 Schéma 67 52 Schéma 68 52 Schéma 69 53 Schéma 70 54 Schéma 71 54 Schéma 72 57 Schéma 73 57 Schéma 74 58 Schéma 75 59 Schéma 76 59 Schéma 77 60 Schéma 78 62 Schéma 79 63 Schéma 80 64 Schéma 81 65 Schéma 82 66 Schéma 83 67 Schéma 84 67 Schéma 85 68 Schéma 86 73 Schéma 87 77 Schéma 88 80 Schéma 89 82 Schéma 90 82 Schéma 91 83 Schéma 92 84 Schéma 93 84

Schéma 95 86 Schéma 96 87 Schéma 97 88 Schéma 98 88 Schéma 99 89 Schéma 100 90 Schéma 101 90 Schéma 102 91 Schéma 103 92 Schéma 104 93 Schéma 105 93 Schéma 106 94 Schéma 107 95 Schéma 108 96 Schéma 109 96 Schéma 110 96 Schéma 111 97 Schéma 112 98 Schéma 113 99 Schéma 114 101 Schéma 115 102 Schéma 116 102

INTRODUCTION

Dans le vaste monde de la synthèse organique, une des motivations premières qui amène les chimistes à en repousser les limites est la possibilité constante de comprendre et d'améliorer le contrôle des réactions chimiques. Cette éventualité amène le développement de nouvelles méthodologies et initie des stratégies synthétiques audacieuses afin d'accéder rapidement et efficacement à une diversité de composés complexes.

Ne nous en cachons pas : l'immense source d'inspiration du chimiste est sans aucun doute la nature qui étale depuis des millénaires les démonstrations grandioses de sa puissance créative. De la matière microscopique qu'est l'atome que les physiciens s'investissent à comprendre, jusqu'aux manifestations de la vie qui émerveillent les biologistes, la chimie manifeste son éloquence dans la complexité et la diversité des millions de molécules qui composent la nature. Ainsi, le chimiste s'efforce tant bien que mal à comprendre et émuler, avec ses propres ressources et connaissances, ces prodigieuses machines moléculaires qui sous-tendent l'existence de la vie. II est alors amené à affûter ses outils en défiant le paradoxe de la spécificité vis-à-vis la généralité des processus chimiques. Sa quête sollicite sa compréhension ainsi que la manipulation de la réactivité des espèces chimiques : la chimiosélectivité, la stéréosélectivité et la régiosélectivité. Ce sont autant de défis à surmonter dans le but de contrôler et de prédire efficacement la formation ou le bris de liaisons chimiques.

Ce foisonnement de la chimie organique est assuré par la synergie entre la synthèse et la méthodologie. En effet, l'efficacité d'une stratégie de synthèse est garantie par celle des méthodologies qui y contribuent. Inversement, la synthèse et ses grands défis deviennent un canevas pour y extraire de nouvelles idées, y retrouver des problèmes inédits ; tous deux amenant au développement de méthodologies novatrices. Cette coexistence entre ces deux entités dans un groupe de recherche est essentielle pour sa contribution à la science.

Malheureusement, ces élans scientifiques souvent incoercibles sont confinés par des considérations monétaires ainsi qu'environnementales. Toutefois, ces entités peuvent coexister avec la chimie organique moderne et ne doivent pas entacher la curiosité du chercheur, moteur même de la science. Il reste beaucoup à accomplir, mais le plaisir et la gratification qui y sont associés légitiment grandement l'effort consacré.

1.1 Réaction de Prins

Le développement de méthodes synthétiques efficaces pour la construction stéréocontrôlée de molécules organiques est un intérêt actuel considérable pour la chimie de synthèse. À cet égard, la réaction de Prins est une transformation versatile qui permet la formation de structures cycliques ou acycliques par la création de liaisons carbone-carbone.1 Cette réaction, exposée par Prins en 1919, consiste

globalement en l'addition électrophile d'un alcène 2 sur un groupement carbonyle activé 1 par un acide protique (éq 1). Le carbocation résultant 3 est piégé par des molécules de solvant, en occurrence l'eau pour conduire aux diols 4 (Nu = OH).

OH

NuH

éq. 1

Depuis, la réaction de Prins a subi plusieurs affinements et expose maintenant une grande diversité d'applications. Cette introduction se veut un survol des accomplissements dans le développement ainsi que la compréhension de la réaction de Prins. L'illustration suivante rassemble les grands thèmes traités dans cette section : de la formation des ions carboxonium jusqu'aux transformations du carbocation en passant par les cyclisations et les considérations mécanistiques.

Formation des carboxonium :

Section 1.1.1. : Précurseurs des ions carboxonium

Version intramoléculaire :

Section 1.1.3. : Cyclisation de type Prins

v

R

carboxonium

Réaction de Prins _{R \}

carbocation

Discussion sur le mécanisme :

Section 1.1.4. : Aspects mécanistiques

Terminaisons de la réaction :

1.1.1. Précurseur de carboxonium

L'ion carboxonium (6, 7 9 et 11) est généralement reconnu pour être l'espèce réactive impliquée dans la réaction de Prins.1 Leur formation peut être répertoriée en trois grandes catégories de précurseurs.

D'abord, l'activation par un acide de Lewis (A.L.) d'un groupement carbonyle, aldéhyde ou cétone (5) (éq 2) conduit à l'ion carboxonium 6. La condensation d'un alcool sur le carbonyle 5 mène à la formation du carboxonium 7 (éq 3). Également, l'activation d'un éther d'énol 8 par un électrophile permet la formation de l'intermédiaire réactif 9 (éq 4). Finalement, le carboxonium 10 peut être initié par le départ d'un groupement partant (X) en position alpha d'un éther. (éq 5).

O Activation d'un carbonyle par

un acide de Lewis (A.L.)

• . A i . '

6

éq 2

O Activation d'un carbonyle par

». la condensation d'un alcool (R-OH)

V

R 7

éq 3

X

Activation d'un éther d'énol par un électrophile (E)

éq4

X 10

Départ d'un groupement en

position alpha d'un éther

X

11

éq 5

1.1.2. Activation d'un carbonyle

L'activation du carbonyle par un acide de Lewis constitue la première approche utilisée pour la formation d'un ion carboxonium. Cette méthode est largement couverte dans la littérature où une multitude d'acides de Lewis a été explorée. En fait, il y a presque autant d'acides de Lewis utilisés que de groupes de recherche qui s'y sont investis. En pratique, les acides de Lewis les plus usuels sont le

rapporté aussi l'utilisation de FeX3, InX3 (X = Cl, Br), Bi(OTf)3-' Il est à noter que plusieurs groupes ont

développé des catalyseurs sur supports solides.3 Cette approche est intéressante puisque les catalyseurs

sont alors facilement récupérables ; ce qui représente un avantage environnemental intéressant puisqu'il s'agit souvent de molécules toxiques. De plus, expérimentalement, l'utilisation de supports solides facilite aussi la purification.

L'utilisation de catalyseurs modulables laisse entrevoir la possibilité de choisir des ligands pouvant induire une énantiosélectivité dans le processus (Figure 1). Le groupe de Ishihara4 a développé le

catalyseur 12 pour contrôler l'énantiosélectivité de la réaction de Prins. Mentionnons aussi les catalyseurs de bore 13 et d'aluminium 14 qui présentent d'excellentes caractéristiques et qui mènent à des produits avec de bons excès énantiomèriques.

12 13 14 Figure 1. Quelques catalyseurs chiraux pour la réaction de Prins

Parallèlement, il existe des réactions de Prins dont l'énantiosélectivité n'est non pas induite par des acides de Lewis chiraux mais par des auxiliaires chiraux.7 Notons les travaux du groupe de Rychnovsky

Q

qui ont porté sur l'utilisation de l'auxiliaire énantioenrichi 15 (Schéma 1). Le déplacement SN2 de l'alcool a-(triméthylsilyl)benzylique 15 par l'aldéhyde 16 conduit à l'intermédiaire 17. L'addition de l'allylsilane 18 se fait alors selon le modèle de Felkin-Anh,9 où le groupement TMS se place

perpendiculaire au carboxonium, et conduit à l'éther 19 avec d'excellents ratios énantiomères. Cette méthodologie est également compatible avec des aldéhydes benzyliques et alkyles où des excès diastéréoisomères similaires et des rendements très satisfaisants (70-96%) sont observés.

o

OTMS h TMS [ 98% ee 15

y

16 H TMSOTf (cat.) * * • TMS, .Ph H 18 17 Schéma 1. 10

Finalement, le groupe de Yadav a trouvé une méthode plutôt originale pour l'activation du carbonyle. En effet, le cyclopropane 20 en présence d'acide vient générer l'espèce cationique 22 via un réarrangement du composé 21 suite au départ d'une molécule d'eau (Schéma 2). Cet intermédiaire stabilisé par l'atome de silicium peut alors intercepter l'aldéhyde 23 et conduire à l'ion carboxonium 24. Le tétrahydropyrane 25 est ensuite obtenu par cyclisation de Prins en tant qu'un seul stéréoisomère.

HO Ph' 1 Acide A"7xX%VvTBDPS * 20 R ^ O 23 Ph R 24

ph^vO

21 TBDPS Prins TBDPS Ph1 R

•O».

HO rac-15 Schéma 2.

1.1.1.2. Activation du carbonyle par la condensation d'un alcool

- A *

BDPS 22

-TBDPS

Le procédé le plus répandu pour la formation de l'ion carboxonium consiste en la condensation d'un alcool sur un carbonyle. Si une insaturation suffisamment nucléophile est présente dans le milieu, la réaction de Prins peut alors avoir lieu. Puisqu'une panoplie d'exemples parsème les autres sections de cette introduction, nous illustrerons ici dans cette section seulement quelques exemples représentatifs de cette approche. Notons les travaux du groupe de Sakya qui a étudié la réactivité des alcools 26 (Schéma 3).11 La formation du carboxonium 28 a lieu par la condensation de l'alcool 26 sur le benzaldéhyde 27.

T M S , 26 O

11

OH P h " H 27 TMSOTf » Et20, -78 °C 90% TMS \ Ph 28 Schéma 3.

Xï

29

Lorsque l'entité alcool et carbonyle se retrouve sur la même molécule, l'activation peut se faire de façon intramoléculaire. Ainsi le groupe de Yadav a démontré que le substrat 30 pouvait condenser pour former le carboxonium 31 (Schéma 4).12 En présence de le l'alcyne 32, le carboxonium 31 conduit au

dihydropyranne 33. P h . . O H 30 InBr, CH2C12> t.a. Phv O .

X)

T M S -/T-Hex s^S 32 P h ^ O ^ x ^ n-Hex 70% 31 Schéma 4. * V "V

~ U

33

1.1.1.3. Activation d'un éther d'énol par un électrophile

Dans un même ordre d'idées, la formation de l'ion carboxonium est aussi possible par l'activation d'un éther d'énol. Cette approche est en quelque sorte une extension de l'activation d'un carbonyle, mais elle présente l'avantage de pouvoir accéder à différents types de branchements et conduire ainsi à des structures différentes. L'ajout d'un acide de Lewis à un éther d'énol conjugué dans un carbonyle 34 conduit à l'ion carboxonium 35 qui peut alors réagir avec un alcène pour donner le produit de Prins 37 (éq 6). Cette activation peut se faire intermoléculairement par la condensation d'un éther d'énol 38 sur un électrophile qui mène également à un intermédiaire carboxonium 40 (éq 7).

o

O ^ ^ R 34

O ^ 38

Acide de Lewis (A.L.)

Électrophile (E+) .A.L."

?

0 ^ ^ R L + 35 + J 39

4?

36 <

\

S o'H

"s 37 + 40 éq 6 éq 7 .13 .14

Les travaux des groupes de Fràter et de Hart ont porté sur la formation d'ions carboxonium par l'activation d'un éther d'énol par un acide de Lewis (Schéma 5). En présence d'acide méthanesulfonique, l'éther d'énol 41 peut cycliser pour donner le tétrahydropyrane 43 via l'ion carboxonium 42. Dépendamment des groupements présents sur la molécule, un très bon contrôle des stéréochimies relatives est généralement observé.

O

^A,

MsOH O ' ^ 'OMe CH2C12 41 OMs OMe 65% OMe 42 Schéma 5. 43

Récemment, une réaction analogue a été rapportée dans la littérature par le groupe de Rychnovsky (Schéma 6).15 Le carboxonium 45 est généré par la protonation de l'éther d'énol 44 et cyclise alors pour

conduire au tétrahydropyrane 46. Cette séquence d'activation et d'addition est connue sous le nom de la réaction de Mukaiyama-Prins. Ph ^ T M S CSA CH2C12, 0 °C O 86% 44 •TMS 46

1.1.1.4. Élimination d'un groupement en alpha d'un éther

Le départ d'un groupement en alpha d'un éther peut être promu de deux manières : soit par l'activation d'un acétal 47 par un acide de Lewis (éq 8), soit par la transformation chimique d'une fonctionnalité en alpha (X) de l'éther 50 en groupement labile (Y) (éq 9). Les deux voies conduisent à l'espèce carboxonium 49, intermédiaire clef de la réaction de Prins (une discussion sur l'espèce réactive sera abordée à la section 1.1.4.1 à la page 18).

O O 47 Acide de Lewis (A.L.) O O i A.L 48 + 49 éq8 R O X 50 Transformation chimique RV O Y 51 RV ^ O + 49 é q 9

Activation d'un acétal :

Le contrôle de la régiochimie d'activation de l'acétal 47 est une des grandes difficultés de la réaction de Prins. Cette différenciation entre les deux positions oxygénées repose principalement sur la nature du substrat. On peut classer les acétals en trois groupes selon leur structure générale : les acétals linéaires

47a, les acétals cycliques 47b et les glycosides 47c (Figure 2).

R1. ^ \ M2 O O R* R1

O^Ô

R ! > - < W R2 O o acétal linéaire 47a acétal cyclique 47b glycoside 47c

Figure 2. Classement général des acétals

Les contraintes stériques et les effets stéréoélectroniques1 du substrat vont dicter la régiochimie de

formation de l'oxonium. Pour ce qui est des effets stériques, le groupe de Sammakia a démontré que l'acide de Lewis va se lier à l'oxygène le moins encombré de l'acétal cyclique 55 pour conduire au carboxonium 56 (Schéma 7). En effet, la présence d'un groupement méthyle est suffisante pour

encombrer l'oxygène adjacent. L'attaque subséquente de l'allylsilane 18 permet alors la formation de l'éther 57.

/^9-T^

^7^0

55 TiCl, CH2C12, -78 °C T Ln

^ 9

'/H-56 Schéma 7. /TMS 18 57

Enfin, la différenciation entre les deux positions oxygénées peut se faire par la distinction chimique entre ces deux groupements. En effet, l'utilisation d'un groupement acétate comme groupement partant permet la formation unique de l'ion carboxonium par le départ du groupement acétoxy. En effet, lorsque l'acétal mixte 57 est soumis dans des conditions de réaction de Prins en présence du stannane 58, seul le produit 59 est observé (Schéma 8).

OAc 1

A A.

OAc

A . .

C7H15 O Ph 57 58 sSnBu3 Ti(OiPr)4:TiCl4(l:l) CH2C12, -78 °C 80% Schéma 8.

C

7 H I

A A

O Ph 59 Transformation chimique :

L'activation par transformation chimiosélective d'un groupement en alpha d'un éther peut être regroupée essentiellement en 3 stratégies distinctes. Elle peut avoir lieu via l'activation par un électrophile, par oxydation chimique ou par oxydation électrochimique d'un des groupements. Le groupe de Mootoo a présenté une séquence où la formation d'un sulfonium 61 conduit à l'intermédiaire carboxonium correspondant 62 (Schéma 9).18 Le soufre étant plus nucléophile que l'oxygène, la

OR SPh 'O 60 O MeOTf DBMP CH2C12 OR Me-SPh 'O

Ô-jC

61 91 -94% Schéma 9.

Une approche très efficace pour la génération régiosélective de carboxonium amenée par le groupe de Mariano est l'oxydation chimique d'un groupement stannane (Schéma 10).19 Cette oxydation est

réalisée par des oxydants à un électron dérivé du cérium (IV) : soit sous l'action de Ce(NH4)2(N03)6

(CAN) ou Ce(NBu3)2(N03)6 (CTAN). Les résultats sont très bons comme en témoigne une série

d'exemples de cyclisations à 5 ou 6 membres

TMS TMS

[(

y

f

R 64 O SnBu3 CTAN 68 à 96% l<SnBu3 "X S n B u3 R •+ 3 TMS

r

R 66 67 Schéma 10. n = 1 ou 2 R = alkyl \ [Ox] O »• T M S ^ > * JD+ R 68

Enfin, la transformation peut se faire également par oxydation électrochimique. Le groupe de Yoshida a démontré que les éthers triméthylsilylméthyliques 70 pouvaient s'oxyder et conduire à l'ion carboxonium 71 et réagir avec des allylsilanes 72 (Schéma 11).20 Le rendement de cette réaction dépend

de la longueur de la chaîne (n = 1, 2 ou 3) où la participation du second éther est nécessaire à la stabilité de l'intermédiaire.

O " n SiMe3 -2é - XSiMe3 »--78 °C +

o^w

n( OMe 70 71 OMe 31-93% Schéma 11. 1.1.2. Transformation du carbocation :

L'intermédiaire carbocationique généré dans la réaction de Prins peut subir sommairement deux types de transformations : génération d'un nouveau carbocation et terminaison pour conduire à des espèces stables. Dans la première catégorie, on peut retrouver les réactions de polyadditions d'alcènes sur le carbocation 74 amenant ainsi à l'élongation de la chaîne (ou formation de cycles) via la formation d'un nouveau carbocation 75 (éq 10). Aussi, il est possible d'avoir la migration d'un groupement adjacent (R1 ou R2) au carbocation 76 pour conduire à de nouvelles espèces carbocationiques, 77 et 78 (éq 11).

Réactions générant un nouveau carbocation :

Attaque subséquente d'un alcène

Migration d'un groupement

1 adjacent -R 75 r - r i . ? T

A A

+

-L R2 77

? T

2

1

\K+

R

1

J

78 éq 10 éq 11

En compétition avec les réactions de propagation du carbocation se trouvent les réactions de terminaison. En effet, le carbocation 74 peut être à tout moment piégé par un groupement nucléophile de façon inter ou intramoléculaire pour donner 79 (éq 12). Également, l'arrachement d'un proton adjacent sur un carbone (A ou B = C) du carbocation 80 conduit aux alcènes correspondants 81 et 82. En présence d'hétéroatomes (A, B = O ou N respectivement) le carbocation 80 peut générer l'imine ou le carbonyle (éq 13).

Réactions de terminaison : O 74 ,R + A ' ^ B . 80

Attaque d'un nucléophile

Génération d'une insaturation

. R O Nu

XX

79

o'

R +

o'

R

A^B

+

A^B

81 82 éq 12 éq 13

1.1.2.3. Attaque d'un nucléophile

Il s'agit d'une des approches largement exploitées pour la transformation du carbocation. Elle est compatible avec l'emploi de nucléophiles très variés et permet dans certains cas la création d'un nouveau centre stéréochimique. Dans le cas où un nouveau centre stéréochimique est créé, l'aspect stéréocontrôle est bien entendu très important. Heureusement, certaines contraintes telles l'approche intramoléculaire du nucléophile et les conditions réactionnelles peuvent permettre un contrôle. Les aspects stéréochimiques seront discutés plus en détail à la section 1.1.4.2. (page 21).

Lorsque le solvant utilisé est nucléophile, il est possible qu'il réagisse avec le carbocation. Légions d'articles rapportent l'attaque d'une molécule d'eau, d'alcool ou d'acide carboxylique. Dans le cas où l'acide de Lewis est halogène et utilisé en quantité stoechiométrique, l'incorporation d'un halogène est possible (e.g. SnBr4, TiCU). Plusieurs exemples rapportent l'addition d'un atome de chlore ou de brome

provenant de l'acide de Lewis.1 Même chose avec le BF3-OEt2, où l'atome de fluor peut être dans

certains cas incorporé à la molécule.21 Il a été également observé par le groupe de Miranda qu'il pouvait

y avoir un échange d'halogène entre le solvant et l'acide de Lewis.22 Ce faisant, avec des acides de

Lewis bromes (FeBr3 ou InBr3), ils ont pu isoler le dihydropyrane 87 où un atome de chlore provenant

O H 83 H O 84 FeBr, Solvant + 85 Solvant : 93-95% CH2C12 C1CH2CH2C1 Schéma 12. CIHUBrT Br

6a

% ^ ^ ^ 86 50 50 100 Cl

ex

' ^ 0 ^ " 87 : 50 : 50 : 0

Également, une multitude de nucléophiles externes peut être présente dans le milieu réactionnel, ce qui peut conduire à d'autres réactions. Par exemple, lorsque le carbocation est piégé par un nitrile, on assiste à la réaction de Prins-Ritter.23 Cette réaction consiste au piégeage du carbocation 91 par un

groupement nitrile 92 et en sa transformation subséquente en amide correspondante 93 (Schéma 13).

X

> 1 L R' H H O ' ^R2 88 89 acide R1 O R2 + 90 Prins

ri ^

91 92 Schéma 13. H20 NHCOR R1 O R2 93

La réaction de cycloaddition d'hétéro-Diels-Aider (CDA) peut être dans certains cas en compétition avec réaction de Prins intermoléculaire.24 Les auteurs suggèrent que l'addition du diène 94 se fait par la

posiiton la moins encombrée menant ainsi à la formation des intermédiaires cationiques 97 et 98 (Schéma 14). L'intermédiaire 97 est en équilibre sous ses deux formes trans-91 et cis-91 où la forme cis peut conduire au produit de cycloaddition 95. Dans le cas de l'intermédiaire 98, l'isomère cis-98 est défavorisé par encombrement stérique et 'intermédiaire peut alors condenser sur une molécule de benzaldéhyde 27 additionnelle pour donner le produit d'addition de Prins 96.

Ph

h

27 r ^ R1 94 Ph O R' R" 27 94

1 mol* HOTf (80% aq) » toluène, 16 h, t.a. R ' = M e , R2= H R ' = M e , R2 = Me R ' = H , R2=Me O Ph

X

R; R1 2 Ph' 95 96 Produit de CDA Produit de Prins

72% 0% 0% 0% 33% 40% trans-97 cis-91 C K - 9 8 trans-9% Schéma 14. P h O

J

27

Dans le cas où la cyclisation a lieu avec un alcyne, la présence d'un nucléophile est nécessaire. En effet, le carbocation 100 est en équilibre avec la forme 101 et l'attaque de l'ion chlorure permet d'obtenir le produit de cyclisation 102 (Schéma 15).25

OH 83 O 23 FeCl3 CH2C12, t.a Nucléophile interne : R 100 Nu 101 Schéma 15.

Si le substrat possède un nucléophile disponible, il peut y avoir cyclisation. Souvent il n'est pas surprenant d'observer des exemples avec un alcool ou même une aminé. Un bel exemple amené par le

groupe de Kiyooka, suggère que la cyclisation de l'aminé sur le carbocation 104 est plus rapide que la p-élimination du groupement silyle (Schéma 16).26

NHCbz 103 18 BF3 OEt, • CH2C12 70-75% CbzNH TMS 104 Schéma 16. OH C b z N - V TMS 105

Aussi, le groupe de Snider a proposé pour la synthèse des aryltétralines une stratégie de condensation de Prins.27 Le carbocation résultant 107 de la cyclisation de 106 peut alors être piégé par le groupe

aromatique pour conduire au cyclohexyle 108 (Schéma 17).

R % R

O

y

Ar 106 H2C=0 *-A1L3 R . R

-OÇi

Ar 107 „R Schéma 17. O-AIL3 ")

a

^

Y

Ar 108 R .R

1.1.2.4. Génération d'une insaturation

La transformation du carbocation en insaturation est une autre approche très répandue. L'élimination par le départ d'un électrofuge sur l'atome adjacent au carbocation permet la création d'une insaturation. Dans bien des cas, la présence d'une base suffit à conduire au produit d'élimination. Or, la difficulté se situe plutôt sur le contrôle de la régiochimie et de la géométrie de cette nouvelle insaturation.

Pour y parvenir aisément, l'installation d'un groupement silyle ou stannyle28 en position allylique ou

vinylique permet de bien gérer la régiochimie d'élimination via la P-élimination (éq 15 et 16). De plus, il s'agit d'excellents nucléophiles comparativement à leur analogue carboné.

*<f —

-SiR- SiR, _{éq 15} ^ SiR3

t

O SiR, O éq 16

Par extension, le groupe de Braddock a imaginé un alcène possédant un groupement P-silylcyelopropyle

109 pouvant conduire au diène 111 (Schéma 18).30 Par contre, on peut imaginer que relâcher le

groupement silyle n'est pas très économique en terme d'atomes ; ce groupe a donc proposé l'utilisation d'un groupement silyle possédant ces quatre entités cyclopropyles.31

^j^s-M^xp^SiMeaPh J^ O Me,AlCl CH2C12 -78 °C R 109 23 110 Schéma 18. SiMe2Ph OH 111 R = alkyle, aryle 53-90%

D'une façon similaire, le groupe de Yu a démontré que les allylcyclopropanes 112 pouvaient condenser sur un carboxonium. Le carbocation résultant 113 pouvait se réarranger en halogénure homoallylique

114 en présence d'acide de Lewis (Schéma 19) 32

cfv ^ [ cx>) 1- cC^

x

o

112 ° +M " X 113 Schéma 19. OH 114

1.1.3. Version intramoléculaire : Cyclisation de type Prins

Lorsque l'ion carboxonium est lié à la partie alcène, on peut assister à la formation d'un cycle via une réaction de Prins. Deux grandes catégories émergent alors : une qu'on dénomme la cyclisation « exo »

ou la chaîne insaturée est reliée par le carbone du carboxonium (éq 16) et celle « endo » où la chaîne est reliée par l'oxygène (éq 17).

Cyclisation "exo"

-y y

éq 16

Cyclisation "endo"

O

éq 17

De cette façon, il a été possible d'accéder à des éthers cycliques de 5 à 9 membres en modulant la réactivité des alcènes et en choisissant l'acide de Lewis approprié. Jusqu'à présent, des exemples de formation de cycles à 5 et 6 membres ont bien été représentés.1 Quelques groupes ont présenté la

synthèse des cycles à 7 membres33, 8 membres34 et jusqu'à 9 membres34. La synthèse de cycles à 8 ou 9

membres peut s'avérer un peu plus difficile. Pourtant, le groupe d'Overman a exploré la cyclisation à 8 membres avec différents groupements sur l'alcène.35 Dans les résultats initiaux, les rendements

avoisinaient les 30%. Par contre, l'utilisation du sulfure pour augmenter la nucléophilie de l'alcène permet d'obtenir des rendements très satisfaisants : le substrat 115 conduit à l'oxépane 116 avec des rendements avoisinant les 80% (Schéma 20).

SPh SPh ' ^ MeO ^—Ph 115 BF3OEt2 f-BuOMe,-78à-30°C 75-79% Schéma 20.

r

^

C J

r°

116 1.1.4. Aspect mécanistique

Le mécanisme d'une réaction est une représentation théorique des étapes et des espèces intervenant dans un processus chimique. Le chimiste illustre le déplacement des électrons, identifie les intermédiaires et

états de transitions probables et articule alors la progression d'une réaction chimique comme il l'entend. Bien entendu, ce modèle peut être peaufiné ou raffiné à la lumière de l'analyse de nouveaux résultats ou de nouvelles théories. Il s'agit bien sûr d'une interprétation souvent incomplète des observations macroscopiques, mais son importance transcende par l'explication des phénomènes et la prédiction de résultats. Le mécanisme devient alors un outil pour établir les limites, étendre les possibilités et optimiser les conditions réactionnelles de la réaction chimique.

Dans le cas de la réaction de Prins, quatre aspects de son mécanisme seront discutés dans cette section. Comme résumé au Schéma 21, on y parlera des espèces réactives impliquées, des réactions en compétition, de l'attaque électrophile ainsi que des considérations stéréochimiques de l'attaque du nucléophile. ,0> Processus en compétition J^ Espèces réactives Prins Régio et stéréochimie de l'attaque de l'alcène Schéma 21. Nu Stéréochimie de

l'attaque du nucléophile (Nu)

1.1.4.1. Espèces réactives

Il est des plus légitime de se questionner sur l'espèce électrophile qu'est l'ion carboxonium. En fait, il existe dans certains cas un équilibre entre l'espèce 118 (X = groupe partant) et l'ion carboxonium 119 (Schéma 22). On assiste alors à deux attaques distinctes : une via le déplacement SN2 du groupement

partant X et l'autre par un mécanisme SNI impliquant le carboxonium 117. Il est à noter que les deux attaques mènent au même produit 117.

O SN2 »x + 117

4>

rv

X C 1 aNl

_o

118 119 Schéma 22. 120

De façon complémentaire, les groupes de Denmark36 et de Sammukia37 ont jeté un éclairage sur cette

question. L'hypothèse du groupe de Denmark repose sur la différence de réactivité des acétals 121 et des éthers d'énol correspondants 125 (Schéma 23). En effet, si l'acétal 121 en présence d'acide de Lewis passe via l'ion carboxonium 126 les ratios entre les produits 123 et 124 devront être similaires à ceux obtenus par la protonation de l'éther d'énol 125 par l'acide triflique (

Tableau 1). De ce fait, si les ratios obtenus ne sont pas comparables, le mécanisme impliqué serait

vraisemblablement SN2. Le groupe de Denmark a démontré qu'il y avait une préférence pour le mécanisme SNI avec des acides de Lewis forts (TiCU, SnCU comparativement à TMSOTf) (entrées 2 et 3) et pour les acétals encombrés (R = /-Pr) (entrée 10). Par contre, en présence de l'acide de Lewis TMSOTf et d'acétals peu encombrés (R = Me, Et, /-Bu) les ratios observés de 123 et 124 sont très différents de ceux obtenus par l'acide triflique (entrées 4, 6 et 8). Ainsi, les auteurs suggèrent que la cyclisation ait lieu via un mécanisme SN2 en passant par l'intermédiaire 122. Cette différence de résultat

selon la nature de l'acétal peut s'expliquer par la décompression stérique du groupement i-Pr lors de la formation de l'oxonium 126. TMS 121

r^o-'

Ci,

Acide de Lewis (A.L.) TfOH TMS 122 ROv/tH H^A-OR

y

₁₂₃

^

₁₂₄ 125 TMS 126

R = Me, Et, /-Pr, /-Bu

Tableau 1. Résultats de cyclisation des composés 121 et 125 itrée 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Acide de Lewis3 TfOH TiCl4 SnCl4 TMSOTf TfOH TMSOTf TfOH TMSOTf TfOH TMSOTf Substrat 125 121 121 121 125 121 125 121 125 121 Nature de R Me Me Me Me Et Et /-Bu /-Bu /-Pr /-Pr Ratio 123 / 5 3 : 4 7 4 7 : 5 3 45 :55 9 6 : 4 3 8 : 6 2 9 2 : 0 8 31 :69 9 0 : 10 2 5 : 7 5 3 8 : 6 2 a) Procédure générale : toutes les cyclisations ont été réalisées dans le dichlorométhane avec 1.0 equiv. d'acide de Lewis, b) Rendement > 95%. Les ratios ont été déterminés avec un standard interne (cyclohexane).

De son côté, le groupe de Samakia a étudié par marquage isotopique la compétition entre les deux mécanismes de substitution pour le processus intermoléculaire. Pour ce faire, ils ont synthétisé un acétal diastéréotopique 127 où l'un des deux méthyles de l'acétal est marqué par un deutérium (Schéma 24). Si le mécanisme impliqué est de type SN2, seuls les produits 130 et 133 seront observés. Dans le cas d'un mécanisme SNL un mélange des deux paires de diastéréoisomères 129, 130, 132 et 133 seront obtenus. Ils ont remarqué que peu importe le nucléophile utilisé, les ratios 129/133 et 130/132 étaient de

f-Bu^A

OCH2D TMSOTf OCH3 ouTiCl4 127 f-Bu f-Bu OCH3 NuH »»-128 OCHoD NuH 131 OCHq f-Bu v Nu 129

A J ! "

2 0

f-Bu ^ ^ Nu 132 1 OCH3 f - B u ^ ^ ^ ^ N u 130 • OCH2D 133 Schéma 24.

En résumé, ils ont démontré que lorsque le nucléophile est intermoléculaire, la réaction de l'acétal 134 en présence d'acide de Lewis se produisait uniquement par un mécanisme SNI (Schéma 25). Par contre, dans la version intramoléculaire, les deux mécanismes sont en compétition et dépendent de l'acide de Lewis utilisé et de la nature de l'acétal. Par ailleurs, le groupe de Heathcock a noté que la polarité du solvant et l'encombrement stérique de l'acétal 134 promouvaient la formation de l'oxocarbénium 137 favorisant ainsi le mécanisme SN 1 38

o'R 2 134 Acide de Lewis (A.L.) SN2 SN1 1 — * -A . L ^ + , R2 O R1 O 135 , ^ ^R2 R1 O + 137 Schéma 25.

1.1.4.2. Régiochimie et stéréochimie de l'attaque de l'alcène

Nu

- r

R1 Nu

136

Le groupe d'Overman a rapporté un exemple intéressant où l'encombrement de l'alcène peut faire basculer la régiosélectivité de l'addition.39 Ils ont observé que dépendamment de la géométrie initiale de

l'alcène 138, la cyclisation pouvait conduire au tétrahydrofurane 139 ou au tétrahydropyrane 140 (Schéma 26). Ainsi, lorsque l'alcène est de géométrie cis (Z-138), le tétrahydropyrane 139 est

Selon les auteurs, la cyclisation pour former le cycle à 6 membres est plus rapide. Or, lorsque la géométrie de l'alcène est cis, la chaîne butyle de l'intermédiaire Z-141 se retrouve en position pseudoaxiale. Dans ce cas, l'interaction est défavorable et seulement le cycle à 5 est formé.

Z-138 TiCl4 TMS. .CI Bu CH2C12, -55 °C 81% R = CHjCRjOCHj O 139 OR O TMS Bu TiCL CH-CL, -5 °C % 81 £-138 TMS

yv

B u * £ 1 4 1 Schéma 26.

1.1.4.3. Stéréochimie de l'attaque du nucléophile

Lorsque le carbocation est piégé par l'attaque d'un nucléophile, il peut y avoir création d'un nouveau centre chiral. Dans la formation des tétrahydropyranes, la stéréochimie de la capture du nucléophile par le carbocation 142 est grandement influencée par la réactivité du nucléophile et de l'électrophile et peut conduire aux produits 143 et 144 respectivement par une attaque axiale et équatoriale (Schéma 27).

Attaque axiale

*°r^

X" _Prins

°\y=y.

x" 143 Nu 141 142 Schéma 27. Attaque** n ^^^ Équatoriale \ ^ \ _ N u 144 Attaque équatoriale :

Les cyclisations de Prins sont typiquement sélectives pour conduire à des tétrahydropyranes où les substituants se retrouvent tous en position équatoriale. Le groupe d'Aider a suggéré qu'initialement la cyclisation de Prins conduit au carbocation cis 145.40 Les liaisons a et b ainsi que le doublet

électronique de l'oxygène sont enligné avec l'orbitale atomique p du carbocation selon une conformation pseudo-chaise. Le nucléophile attaque alors la face la moins encombrée, ce qui se retrouve à être ici l'approche équatoriale.

Attaque axiale : 5>Q R R* _Nu H 145 Schéma 28. R1\ - X-Nu 146

Le groupe de Rychnovsky a observé l'attaque axiale du nucléophile lors d'une cyclisation de Prins en présence de TMSBr.41 Cette sélectivité est soupçonnée provenir d'une paire d'ions serrés (149) où le

nucléophile se retrouverait sous la molécule et pourrait ainsi procéder par une attaque axiale (Schéma 29). L'utilisation du TMSBr génère un nucléophile très réactif, l'ion bromure, et tend alors à réagir selon une voie réactionnelle de mobilité réduite pour conduire au produit axial 151 (least-motion

pathway). Notez que cette sélectivité n'est pas altérée par l'ajout d'une source extérieure de

nucléophile 45 147 TMSBr -50 °C 148 + R Br 149 Schéma 29. ^ 150

2£=^

Br 151

De façon analogue aux nucléophiles, la réactivité des intermédiaires cationiques influence beaucoup la stéréosélectivité de l'attaque. En effet, le groupe de Rychnovsky a suggéré que plus le carbocation est réactif, plus il aura tendance à conduire aux produits d'attaque axiale. Par contre, la présence d'un

axiale s'ensuit. Ainsi pour la cyclisation de 152, la quantité de produit axial 155 tend à augmenter avec la réactivité de l'espèce carbocationique 153 (Schéma 30).

CH2C12, 0 °C R O R O 152 153 R 3.0 1.9 1.0 1.0 1.0 4.0 Schéma 30. 1.1.4.4. Processus en compétition Réaction de carbonyl-ène :

Une des réactions analogues à la réaction de Prins est la réaction de carbonyl-ène.42 Puisqu'elle fait

intervenir les mêmes réactifs 156 et 157, et conduit au même produit 158, elle peut être à prime à bord indiscernable (Schéma 31). Mais celui-ci ne faisant pas intervenir un carbocation, aucun piégeage par un nucléophile n'est possible. C'est une réaction dont le mécanisme est concerté et qui peut être accélérée par la présence d'acide de Lewis.43

Schéma 31.

Le groupe de Snaith a découvert une inversion de stéréosélectivité selon le choix de l'acide utilisé pour catalyser une cyclisation.44 En effet, les auteurs suggèrent que l'utilisation de MeAlCl2 comme acide de

contre, en présence de HC1, le produit 160 est obtenu vraisemblablement selon un mécanisme Prins. Les auteurs suggèrent que le composé cis 160 est le produit cinétique et qu'il s'épimérise en composé trans thermodynamiquement plus stable 161 sous des conditions d'acides de Lewis.

Ts

ï

OH CH3A1C12 7 1 % HC1 74% Schéma 32. ^ ^ £ \

V 1

kJ

160 7 89 Ts

CI

_T

OH 161 93 11 Réarrangement d'oxonia-Cope :

Dans certains cas de cyclisation de type Prins, le réarrangement d'oxonia-Cope peut être un processus en compétition. Le groupe de Rychnovsky a démontré par une étude approfondie que le réarrangement est un processus rapide par rapport à la réaction de Prins et ce, même à basse température.45 De cette

façon, les ions carboxonium 163 et 164 à l'équilibre peuvent conduire respectivement au carbocation

162 par cyclisation de Prins (Schéma 33).

n

Prins f ^ Réarrangement ' ] Prins / \

**— A ^ 2 \ • * ,-^

A

2

—*- f 1

„ D2 R1 O R^ Oxoma-cope R1 O R* o i ^ r T * R1 - ^ c T R2 " V " ^ " " - ^ H U M R 1- -Q- -R 2

162 163 164 162

Schéma 33.

Avec le composé énantioenrichie (S)-152, les auteurs ont pu relevé l'importance des conditions réactionnelles sur la racémisation via le réarrangement d'oxonia-Cope qui conduit au produit racemique

167 (Schéma 34). Ils ont noté que si la température n'avait pas d'impact, une augmentation de la

polarité du solvant défavorisait le réarrangement d'oxonia-Cope. Également, la nature de l'acide de Lewis a une importance sur le choix du mécanisme : la réaction de Prins étant plus rapide que le réarrangement avec les acides de Lewis doux (tel TMSBr) comparativement aux acides forts (SnBr4,

1 f"1"'115 R O oxonia-Cope _ . . . , X ^ -Racémisation R O + 153 Schéma 34. 166

II

1.1.4. Réaction de Prins en synthèse de produits naturels

Depuis sa découverte, la littérature regorge d'exemples où la réaction de Prins intervient dans la synthèse de produits naturels. Elle peut être impliquée dans l'élaboration des squelettes complexes ou bien, dans le cas du formaldéhyde, comme source de fragment d'alcool méthylénique (« CH2OH ») ; cette dernière stratégie étant utilisée dans la synthèse de stéroïdes biologiquement actifs 169 (Schéma 35) 46 MeO OTBDMS 168 (CH20)n, Me2AlCl C1CH2CH2C1,-10°C Schéma 35. MeO OTBDMS 169

Le groupe de Corey a misé sur la réaction de Prins intermoléculaire pour la formation d'un intermédiaire clef 171 dans la synthèse des prostaglandines naturelles. Ils ont pu introduire deux nouveaux centres chiraux à la lactone 170 via une source de formaldéhyde en présence d'acide acétique (Schéma 36).47

o

Pi

a'

170 (CH20)n,H2S04cat. AcOH, 60-80 °C 85% Schéma 36.

pi

Cr

V\

AcO V- O A c 171

Dernièrement, le groupe de Lee a complété la synthèse de la (+)-Néopeltolide, un inhibiteur potentiel de la prolifération de tumeurs cancéreuses, via une macrocyclisation de Prins. En effet, le composé acyclique 172 soumis dans des conditions d'acides de Lewis cyclise pour conduire au composé 174, un intermédiaire avancé du produit naturel.

OMe 172 i) TESOTf TMSOAc AcOH t.a., 30 min. »» ii) K2C03 MeOH OMe OMe 68% 173 Schéma 37. OH 174

La réaction de Prins a ainsi prouvé sa versatilité dans son application à la synthèse d'une variété de composés naturels. Tout avancement au développement de cette méthodologie sera alors bénéfique pour continuer à en élargir le potentiel synthétique.

1.2. Travaux précédents

Lors de ses études doctorales au sein du laboratoire du professeur Claude Spino, Bryan Hill s'est intéressé à la formation du squelette picrasane dans l'optique de la synthèse totale d'analogues de la brucéantine 175 (Figure 3). Cette dernière est un agent anti-leucémique puissant et fait partie d'une large famille de triterpènes dégradés, constituants amers des simaroubaceas.4 Pour la formation de

en a par un hétéroatome (176) sur une insaturation avec la création d'un nouveau centre quaternaire chiral (éq 18). 50

HO

1 O

Brucéantine 175

Figure 3. Squellette picrasane et structure de la brucéantine 175

O^ ^.Br

OR

eq OR

176 177 178

Pour y parvenir, il élabora une stratégie qu'il examina avec un substrat modèle bicylique 179 (Schéma 38). En présence du réactif de Guindon (Me2BBr), l'acétal 179 est transformé quantitativement en a-bromoéther correspondant 180 et ce dernier a été utilisé sans purification après avoir été concentré in

vacuo. Dépendamment des conditions réactionnelles, l'a-bromoéther 180 peut être converti en trois

produits différents. En effet, en conditions de cyclisation de type Prins, le composé 182 peut être obtenu après déprotonation de l'intermédiaire carbocationique 181. En conditions radicalaires, le composé tricyclique 184 peut être obtenu par cyclisation et le composé 185, par abstraction d'un atome d'hydrogène.

OMe i)Me2BBr(l 3 éq) CttjCl., -78 °C, 1 h »-n) i/i \acuo 179 Conditions B r tableau #2 180 Conditions tableau #2 p _

çP

183 Schéma 38. Q

6?

181 182

Sous des conditions radicalaires, aucun produit de cyclisation 184 n'a été observé (Tableau 2). En effet, en présence d'hydrure de triphényletain et d'initiateur de radicaux AIBN, seul le produit de cyclisation cationique 182 est obtenu (entrée 1). La présence d'hydrure de triphényletain semble être nécessaire alors que l'absence d'AIBN n'a eu aucun impact (entrée 2). L'a-bromoéther 180 ne cyclise pas par lui-même (entrée 3). Ceci suggère que l'hydrure de triphényletain agisse comme acide de Lewis favorisant ainsi la cyclisation de type Prins. Le réactif de Chatgilialoglu (entrée 4) donne lui aussi le tricycle 182, suggérant sa réactivité comme acide de Lewis. Par contre, l'hydrure de tributylétain conduit au produit réduit 185 issu du processus radicalaire (entrée 5). L'utilisation d'un acide de Lewis fort comme le ZnCl2 conduit aussi au produit de Prins 182 mais la réaction est moins propre.

Tableau 2. Essais de cyclisation du composé a-bromoéther 180 effectués par Bryan Hill Entrée 1 2 3 4 5 6 7e 8e Additif Ph3SnH / AD3N Ph3SnH Aucun (TMS)3SiH / AIBN Bu3SnH / AIBN Me4Sn AgOTf ZnCl2 Résultats 182 182 180 182 185 180 décomposition 182

a) Procédure typique : à une solution à reflux de l'a-bromoéther 180 (1.0 éq) dans le benzène (0.017M) est ajouté le triphényletain (1.3 éq) dans le benzène (0.14M) sur 10 h. b) Résultat déterminé par l'analyse des spectres RMN *H du mélange réactionnel après concentration in vacuo. c) L'additif est additionné avant de porter la solution à reflux.

Personne n'a démontré que les a-haloéthers pouvaient être isolées et leur réactivité étudiée en absence d'acide de Lewis. Suite aux résultats de Bryan Hill, nous avons entrepris le développement de conditions réactionnelles afin d'obtenir efficacement les composés a-bromoéther 187 (Schéma 39). Une étude de la nature et du rôle des additifs promouvant la cyclisation sera également réalisée. Tout ça dans le but d'élargir l'étendue de cette méthodologie et d'en identifier les particularités et limitations.

OMe Br

<?

J

f » ? ? ~ ryt* • <?^f*

R<VV

3

« - W »'^> R<vt

R4 R4 186 187 188 189 Schéma 39.

CHAPITRE 1 : SYNTHÈSE DES SUBSTRATS DE CYCLISATION

Pour le développement d'une nouvelle méthodologie, il est primordial d'élaborer une liste de substrats pouvant en établir l'étendue et les limites. Ces substrats doivent posséder les caractéristiques qui permettent au chimiste de bien cerner le potentiel de son nouvel outil en progression, tout en étant accessibles synthétiquement.

La première partie de ce chapitre traite des stratégies élaborées pour la synthèse des substrats de monocyclisation qui vont être utilisés à la section 2.3 (page 48). La deuxième partie concerne la synthèse des substrats qui ont été imaginés pour l'étude de la bicyclisation de Prins exposée à la section 2.4 (page 63).

1.1. Synthèse des substrats de monocyclisation

Le Schéma 40 illustre la synthèse des substrats du type 195 selon une voie de synthèse divergente. Premièrement, le benzaldéhyde 27 est converti en cyanohydrine 191 et l'anion de ce dernier, formé par la base LDA, est soumis à différents halogénures insaturés 192 pour conduire aux composés 193 après traitement acide.51 La réduction de ces intermédiaires par le borohydrure de sodium et la protection

subséquente sous forme d'éther méthoxyméthylique52 mène finalement aux composés 195.

n TMSCN rvrMC 0 LDA O u ^ yiMt> THF,-78°C A , , LiOMe „._sK^. *" Ph Ph H T H F Ph CN n) x -78 °C

f^

_R

R 27 191 192 193 îu) HC1 NaBH4 9H (MeO)2CH2 ° 0 M e MeOH,0°C P n ^ / r i f1 LiBr,/?-TsOH Ph ta. n 194 195 R = Me, H n = 1,2 et 3 Schéma 40.

Les rendements globaux des analogues 196-199 sont rapportés au Tableau 3. Notons que le rendement modeste de 199, précurseur du cycle à 7 membres, est dû à des problèmes d'isolation et sa synthèse n'a pas été optimisée.

Tableau 3. Rendements des synthèses des précurseurs 40-43

Entrée n R Produit Rdt globala Rdt moyen

1 1 CH3 ?M 0 M 2 7 % 7 2 %

32 % 75 %

49 % 84 %

15 % 62 %

199

a) Rendement isolé calculé à partir du benzaldéhyde 27. b) Ratio déterminé par analyse du spectre RMN proton.

L'acétal 202 provient de la protection de l'alcool correspondant 201 résultant lui-même de l'addition du bromure d'isopropénylmagnésium sur le phénylacétaldéhyde 200 (Schéma 41). Quant au composé 204, il est formé suite à l'addition du bromure allylique sur le phénylacétaldéhyde 200 selon les procédures de Tan53 suivie d'une réaction de protection. L'utilisation d'un organostannane allylique s'est avérée

être plus efficace que les analogues organolithien ou organomagnésien où très peu de produit désiré 203 a été isolé. Enfin, après addition du bromure de 3-méthylbut-3-énylmagnésium sur le phénylacétaldéhyde 200, l'alcool obtenu 205 est ensuite protégé en acétal 206.

o

p h . A

200 BrMg

X

H Et_56% 20, -78 °C

>Jt

Br

T

P hv x * ^ Sn granuleux H H20 44% 200 O p h ^ 200 Br Mg, Et20 H 61% Ph Ph Ph OH 201 OH 203 OH (MeO)2CH2 i LiBr, p-TsOH 46% (MeO)2CH2 * LiBr.p-TsOH 37% OMOM Ph 205 Schéma 41. (MeO)2CH2 ». LiBr, p-TsOH 61% 202 MOMO Ph 204 OMOM Ph 206

Par l'addition de l'organostannane, formé à partir du bromure 208 sur le valéraldéhyde 207, le précurseur 209 est obtenu avec la géométrie E exclusivement. Ce dernier est par la suite protégé pour donner l'acétal 210 avec un rendement global de 23% (Schéma 42).53 Pour expliquer la haute sélectivité

en faveur de l'isomère E, les auteurs suggèrent une attaque en position gamma de l'organostannane 214. L'alcool obtenu 211 peut condenser alors sur une autre molécule d'aldéhyde 207 pour conduire à l'ion carboxonium 212. Ce dernier est alors en équilibre avec l'ion carboxonium 212 par réarrangement oxonia-Cope. Étant le plus stable thermodynamiquement, le produit hydrolyse 209 où la double liaison est conjuguée au cycle aromatique s'accumule.

H 207 Sn granuleux Ph H20, HBr cat. 30% ₂₀₉ P h v ^ s ^ ^ S n B r 214 211 (MeO)2CH2 »»-LiBr, p-TSOH Ph-76% H20 - 207 212 Schéma 42. 213 OMOM 210

L'addition de l'organostannane, dérivé du bromure 216 sur l'hydrocinnamaldéhyde 215 mène à l'obtention de l'alcool 217 (Schéma 43). Une fois protégé par un groupement silyle, le bromure vinylique 218 est mis en présence de f-BuLi pour former l'anion vinylique par un échange lithium-brome. Ce dernier se transforme en 219 selon un réarrangement 1,4-rétro-Brooks. Le rendement est majoré de 34 à 86 % par l'ajout d'un excès de chlorotriméthylsilane à l'anion vinylique. Finalement, le composé 220 est obtenu par protection de l'alcool correspondant 219. Cette réaction n'a pas été optimisée. Ph O H 215 216 Br Sn granuleux H20 97% OH Br 217 TMSC1 (TMS)2NH pyr Et20 77% TMSO 218 i) f-BuLi ii) TMSC1 -78 °C 86% OH TMS 219 (MeO)2CH2 1 LiBr, p-TsOH 13% Schéma 43. MOMO TMS 220

L'alcool 221 obtenu par l'attaque du réactif de Grignard allylique sur le cyclohexanecarboxaldéhyde 16 est protégé en acétal 222 (Schéma 44). L'acétal 222 est ensuite soumis à des conditions de clivage

oxydatif en présence d'ozone pour conduire à l'aldéhyde 223. Le réactif de Wittig 224 est formé via l'addition de l'ylure de méthyltriphénylphosphonium sur l'iodométhyltriméthylsilane selon les procédures de Flemming.55 L'ylure est ensuite reformé et présenté à l'aldéhyde 223 pour conduire

finalement à 225. Cy O

A

_H 16 BrMg' OH Et20, -78 °C 60% 221 (MeO)2CH2 > LiBr, p-TsOH 53% OMOM 222 0 O , CH2C12, -78 °C n) PPh, T M S s / s 224 PPh3l n-BuLi 42% pour 2 étapes Schéma 44. OMOM JL -^ C y ' " ^ " ' ' ^ ^ "TMS 225 4:1 (cis/trans)

1.2 Synthèses des substrats de bicyclisation

La synthèse des substrats précurseurs de bicyclisation 226 et 227 s'est avérée plus ardue qu'anticipée. Nous avions initialement deux approches différentes pour synthétiser ces substrats (Schéma 45). Premièrement, il était possible d'installer l'allylsilane initialement (228) et poursuivre l'élongation de la chaîne via l'alcool (voie a). Deuxièmement, à partir de l'alcool protégé 229, on peut aussi fonctionnaliser le reste de la molécule par l'intermédiaire du segment acétate allylique (voie b).

MOMO Ph •TMS 226 (Z) 227 (£) voie a voie b :> HO ^> TMS 228 MOMO OAc Ph' 229 Schéma 45.