La thérapie antirétrovirale hautement active ou traitement HAART 1. Généralités

Depuis 1996, la HAART ou Highly Active AntiRetroviral Therapy a considérablement augmenté la longévité de vie des individus infectés par HIV-1 [72]. Le traitement consiste

généralement en la prise de 3 médicaments appartenant à 2 classes de composés antirétroviraux. Ceci

permet d’inhiber le cycle réplicatif viral à différentes étapes et donc de limiter l’apparition de virus

résistants [73]. Le traitement HAART inclus habituellement 2 inhibiteurs de la transcriptase inverse

analogues aux nucléotides (ou NRTIs) combinés soit à un inhibiteur de la protéase, soit à un inhibiteur

de la transcriptase inverse non-analogue aux nucléotides (ou NNRTIs) [73]. Le mécanisme d’action de

ces différentes familles d’inhibiteurs est présenté dans le tableau 1.8. Plus de 20 composés

antirétroviraux sont actuellement disponibles rendant le nombre de combinaisons HAART possibles

très grand [74]. Il existe également une quatrième classe d’antirétroviraux en utilisation clinique, les

inhibiteurs de fusion [24]. Le premier de ceux-ci, l’enfuvirtide (ou T-20), se lie à une région de la gp41

Classe d'inhibiteur Mécanisme d'action Molécules [23]

Inhibiteurs de la transcriptase inverse

analogues aux nucléotides (NRTIs)

En raison de l'absence de groupes hydroxyles essentiels pour la continuation de la chaîne, les NRTIs causent un arrêt de la transcription suite à

leur incorporation, par la transcriptase inverse, dans la chaîne d'ADN en formation [11].

Zidovudine (AZT), Didanosine (ddl), Stavudine (d4T), Lamivudine (3TC), Abacavir (ABC), Tenofovir

(TDF), Emtricitabine (FTC). Inhibiteurs de la transcriptase inverse non-analogues aux nucléotides (NNRTIs)

Les NNRTIs se lient à la transcriptase inverse à proximité du site actif et inhilDcnt son activité

enzymatique [364].

Nevirapine (NVP), Delaviridine (DLV), Efavirenz (EFV).

Inhibiteurs de la protéase

Les inhibiteurs de la protéase, par mimétisme avec les sites de clivage du précurseur polypeptidique Gag-Pof empêchent la protéase

virale d'interagir avec son substrat ce qui se traduit par l'absence de maturation des particules

virales en particules infectieuses [24,73].

Saquinavir (SQV), Indinavir (IDV), Ritonavir (RTV), Nelfmavir (NFV),

Lopinavir (LPV), Atazanavir (ATV), Fosamprenavir (fAPV),

Tripanavir (TPV), Darunavir (DRV).

Tableau 1.8: Caractéristiques des différentes familles d’inhibiteurs couramment utilisés dans le traitement HAART.

I-Introduction

récemment approuvées pour l’utilisation clinique : le maraviroc, un antagoniste du CCR5 ; le

raltegravir, inhibiteur de l’intégrase ; l’etravirine, inhibiteur de seconde génération de la transcriptase

inverse non-analogue aux nucléotides [76, 77].

La mise en évidence de mécanismes moléculaires cellulaires pouvant limiter la réphcation du

HFV-l offre de nouvelles perspectives pour le développement de molécules anti-HIV-1. Un des

mécanismes de défense cellulaire est médié par APOBEC3G (APOlipoprotein B mRNA-Editing

enzyme Catalytic polypeptide-like 3G), protéine de la famille des désaminases de cytidines, qui,

incluse dans les particules virales, provoque la désamination des cytidines en uridines lors de la

réplication suivante, entraînant la production de virus non fonctioimels [78], Le virus détourne ce

mécanisme grâce à la protéine Vif qui inhibe l’incorporation de APOBEC3G dans les particules

virales, provoque son ubiquitination et sa dégradation par le protéasome [78]. Etant donné que

l’inhibition de l’encapsidation d’APOBEC3G par Vif nécessite une interaction entre ces deux facteurs,

de nouvelles molécules inhibant cette interaction et permettant l’incorporation d’APOBEC3G dans les

particules virales pourraient être développées [79]. Afin de favoriser l’action d’APOBEC3G, le ratio

entre Vif et APOBEC3G pourrait également être modifié, par exemple en stimulant l’expression de

APOBEC3G, comme cela a été montré dans des hépatocytes humains suite au traitement avec de

l’interféron a [80, 81]. La protéine cellulaire TRIM5a (Tripartite Motif protein 5a) possède

également des propriétés antivirales contre HTV-l. Elle interagit avec les particules virales et semble

provoquer une décapsidation prématurée de celles-ci, ce qui interrompt le cycle viral, empêche la

transcription inverse et l’entrée de l’ADN proviral dans le noyau [82, 83].

Lorsqu’une combinaison efficace d’inhibiteurs est administrée, le taux de particules virales

devient inférieur à 50 copies par millilitre de plasma (soit inférieur au seuil de détection) et le nombre

de lymphocytes T CD4'^ réaugmente [84]. Une utilisation judicieuse de la HAART permet donc de

restaurer partiellement le système immunitaire et par conséquent limite les infections opportunistes

[73]. L’utilisation de la HAART sur le long terme est limitée par l’apparition de résistances, d’effets

indésirables et d’interactions pharmacocinétiques [24]. Les effets indésirables associés au traitement

HAART sont un syndrome métabolique comprenant une lipodystrophie, une hyperlipidémie et une

résistance à l’insuline, des réactions inflammatoires locales et systémiques, des toxicités au niveau de

foie, du muscle cardiaque, des reins, de la moelle osseuse et des os [74]. La recherche de nouveaux

composés continue et de nombreuses molécules sont actuellement évaluées (nouveaux inhibiteurs de

la protéase, molécules interagissant avec Taxe Tat/TAR, des inhibiteurs de l’interaction CD4/gpl20,

des antagonistes du corécepteur CCR5, ...) [24].

L’initiation du traitement HAART est recommandée chez les individus infectés

symptomatiques sans tenir compte de la charge virale ou du nombre de lymphocytes T CD4^, et chez

les individus infectés de façon asymptomatique présentant un nombre de lymphocytes T CD4^

I-Introduction

lorsque le taux de lymphocytes T CD4'^ excède les 350 cellules/pl de sang, en tenant compte

notamment des facteurs de risque de progression vers le stade SIDA, de la présence d’autres infections

(telles que l’hépatite B ou C), de la charge virale (>100.000 copies ARN viral/ml de plasma), de la

vitesse de diminution du nombre de lymphocytes T CD4^ (>1(X) cellules/pl par an), des risques

cardiovasculaires, de la présence d’une néphropathie associée à HIV et du patient [76].

Une stratégie permettant aux patients d’interrompre le traitement HAART et ses effets

secondaires (fenêtres thérapeutiques) sans que la virémie n’augmente a été proposée. Cette stratégie

consiste à interrompre le traitement HAART de manière structurée dans l’espoir de stimuler une

réponse immune spécifique contre HFV-l qui pourrait contrôler la réplication virale [85, 86]. En effet,

une interruption structurée du traitement HAART (STI) permettrait la stimulation du système

immunitaire par HFV-l pendant des périodes de temps définies. La plupart des études de STI réalisées

sur des patients infectés de manière chronique n’ont montré que des améliorations très faibles de

l’immunité spécifique contre HFV-l et ces patients n’étaient pas capables de contrôler la virémie

pendant des périodes prolongées [87, 88]. Par contre, des études menées sur des patients traités par

HAART durant l’infection primaire, ont montré des effets impressionnants avec certains patients qui

contrôlent la virémie pendant plus d’une année [85, 89, 90]. Cette différence s’explique sans doute par

le fait qu’un démarrage précoce de la HAART permet la maintenance à long terme des réponses

lymphocytaires T CD4^ et CD8^ spécifiques contre HIV-1 [91-93].

Le traitement HAART permet un contrôle de la réplication virale et donc de la progression de

la maladie [94, 95]. Néanmoins, ce traitement présente certaines limites et ne permet pas l’éradication

du vims chez les individus infectés, et ce même au terme de plusieurs années de traitement continu. En

effet, une virémie plasmatique résiduelle est mise en évidence même chez des patients traités depuis

longtemps et de façon continue par la HAART [96, 97]. De plus, un arrêt du traitement HAART

provoque, en quelques jours ou en quelques semaines, un rebond de la virémie plasmatique dont le

niveau atteint celui présent avant l’initiation du traitement HAART [98, 99].