Nos tecidos dos organismos multicelulares, as células são continuamente expostas a uma multitude de estímulos que podem advir de fatores endócrinos ou parácrinos. Para a manutenção da homeostase tecidular é de grande importância que estes estímulos sejam corretamente interpretados e integrados, de forma a assegurar um desenvolvimento dos órgãos ou resposta proliferativa adequados. A superfamília de recetores tirosina cinase (RTK) desempenha um papel central na integração e transdução destes sinais [125, 126].
34
A subclasse I dos RTKs é composta por quatro membros pertencentes à família do recetor do fator de crescimento epidermal (EGFR), sendo estes elementos o EGFR (símbolo oficial) ou ERBB1, o ERBB2 (símbolo oficial), Neu ou HER2, o ERBB3 (símbolo oficial) ou HER3 e o ERBB4 (símbolo oficial) ou HER4. A família de genes ERBB/EGFR é expressa em vários tecidos de origem epitelial, mesenquimal ou neuronal e desempenha múltiplas funções, tais como o controlo da divisão, da diferenciação, da morte, da mobilidade e da adesão celulares. Os membros desta família desempenham um papel central no desenvolvimento do cérebro, da pele, dos pulmões, do coração, do trato gastrointestinal, do sistema nervoso periférico e da glândula mamária [125-129].
Sob condições fisiológicas normais, a ativação dos recetores ERBB é controlada pela expressão espacial e temporal de ligandos solúveis específicos para esta família de recetores [125, 126].
A nível estrutural os recetores ERBB possuem três domínios distintos, sendo estes o domínio extracelular, onde ocorre a ligação com os ligandos, um domínio transmembranar hidrofóbico e um domínio tirosina cinase intracelular altamente conservado [125, 127, 129, 130].
No que respeita à organização estrutural do domínio extracelular, o recetor ERBB2, é um caso particular. Foi descoberto que este recetor se encontra numa conformação fixa similar à apresentada pelos recetores EGFR ativados, ou seja, o recetor ERBB2 apresenta o "loop" de dimerização continuamente exposto. Esta conformação explica o porquê deste recetor não ter capacidade de ligar nenhum dos ligandos e o porquê do ERBB2 ser o parceiro de dimerização preferencial dos restantes recetores [125, 127, 130-132].
I.5.3.1a - Sinalização intracelular
A sinalização pelos recetores ERBB é complexa dada a existência de uma grande variedade de ligandos, que se ligam a recetores específicos e desencadeiam uma multitude de eventos intracelulares, no que tem vindo a ser descrito como uma estrutura de sinalização em laço (do inglês "bow-tie") [133].
35
A determinação das vias de sinalização intracelulares que serão ativadas está dependente de uma série de fatores tais como a natureza do ligando, a composição dos dímeros de recetores ERBB, o padrão de fosforilação do domínio intracelular, a disponibilidade das moléculas de ligação aos locais de ancoragem e a presença de reguladores negativos dos sinais [128, 131]. Como resultado da ativação dos recetores ERBB, várias vias de sinalização podem ser ativadas, sendo as vias melhor caracterizadas até à data a via RAS-MAPK ("Ras-mitogen-activated protein kinase"), a via PI3K-PKB/A ("phosphatidylinositol3' kinase - protein kinase B ou A") e a via PLC- PKC ("phospholipase C - protein-kinase C") [126, 128, 130, 134].
Estas vias permitem a transdução de sinal e causam alterações na atividade de vários fatores de transcrição (e.g. JUN, o FOS, o MYC, NFKB e o SP1). Estes ativam a transcrição de grupos de genes que irão determinar a resposta celular (proliferação, diferenciação, sobrevivência, adesão ou migração) (figura 5). Outros fatores que, também, determinam a resposta celular são a duração e intensidade do sinal resultante da ativação dos recetores ERBB [131, 134-136].
Figura 5 - Esquema representativo das interações entre ligandos, recetores e efetores moleculares associados à família de recetores ERBB. Note-se a referida estrutura em laço. Na figura pode ser observado que vários ligandos (e.g. EGF, Amphireulin) interagem com um número relativamente reduzido de recetores (ERBB1/2/3/4) levando à ativação de várias respostas celulares por intermédio de vários efetores (e.g. Jun, Fos, Myc). De Citri e Yarden, 2006 [136].
36
I.5.3.1b - ERBB2 e o cancro
Como foi referido anteriormente os recetores ERBB estão implicados numa grande variedade de processos celulares, pelo que a desregulação (hiperactivação) das vias intracelulares, ativadas por estes recetores, leva ao desenvolvimento de variadas características inerentes às neoplasias, tais como migração e proliferação celulares, angiogénese, invasão do estroma e resistência à apoptose, conferindo vantagem seletiva a estas células e desencadeando a sua expansão clonal [128].
Os recetores que assumem maior importância no desenvolvimento neoplásico são os recetores EGFR e ERBB2. A sobrexpressão ou mutação destes têm sido descritas em tumores sólidos da cabeça e do pescoço, pulmão, mama, ovários, pele, bexiga e trato gastrointestinal [126, 130, 131]. O efeito promotor de neoplasias exibido pelo ERBB2 surge como resultado de mutações (inserções ou substituições "missense" no domínio cinase intracelular), expressão de variantes de "splice" ou sobrexpressão (geralmente devido à ocorrência de amplificação génica). A ocorrência de mutações no ERBB2 é rara e a sobrexpressão, devido à amplificação génica, é de longe o mecanismo mais frequente de ativação deste recetor [126-128, 130].
A sobrexpressão do ERBB2 é utilizada como marcador e está associada a um mau prognóstico, a uma maior agressividade tumoral, ao desenvolvimento de resistência a terapias hormonais, a intervalos de tempo livres de doença curtos, risco aumentado de desenvolver metástases e resistência à quimioterapia [126-128, 130, 131, 137]. Para além do referido acima, a sobrexpressão do ERBB2 parece desempenhar alguma função na carcinogénese mamária por intermédio da regulação da população de células estaminais, pois há evidências que apontam para o aumento da proporção da população daquelas células devido à sobrexpressão do recetor ERBB2 [26].
Este conjunto de características associadas à sobrexpressão do ERBB faz com que este seja um atrativo alvo terapêutico. Três estratégias terapêuticas anti-ERBB foram exploradas com o intuito de tratar pacientes com cancro da mama com sobrexpressão do ERBB, sendo elas a terapia génica, o uso de inibidores de baixo peso molecular e o uso de anticorpos. Destas a que revelou maior potencial foi o uso de anticorpos específicos para o ERBB, encontrando-se as terapias com anticorpos em contínuo aperfeiçoamento [128, 131, 138].
37