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Synthèse du (–)-1-hydroxycléroda-3,13(14)Z-dièn-15,16-olide antibactérien 59 :

II.1 Nomenclature des clérodanes :

II.1.1.2 Synthèse du (–)-1-hydroxycléroda-3,13(14)Z-dièn-15,16-olide antibactérien 59 :

En 1995, Hagiwara a proposé la synthèse du (–)-1-hydroxycléroda-3,13(14)Z-dièn-15,16-olide qui est un puissant antibactérien contre les bactéries Gram-positives (Schéma 11).35

35 (a) Hagiwara, H.; Inome, K.; Uda, H. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 8189–8192.

Introduction générale

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Schéma 11 : Synthèse de l’(–)-1-hydroxycléroda-3,13(14)Z-dièn-15,16-olide antibactérien 59 par Hagiwara et al. (1995).

La DWM 6 est tout d’abord sélectivement protégée en DWM 25, puis une réduction de Birch alkylante permet d’introduire la chaîne allylique en position 9 de façon totalement diastéréosélective. Une ozonolyse suivie d’une réduction permet d’obtenir l’alcool 51 avec un rendement de 88%. L’alcool primaire est sélectivement protégé en éther silylé tandis que l’alcool secondaire est oxydé grâce au réactif de Jones. La cétone 52 est ensuite transformée en éther d’énol silylé et l’addition d’un groupement phénylsélénium en position α, suivie d’une séquence d’oxydation et élimination permet d’obtenir la cétone α, β insaturée 63 avec 54% de rendement. L’addition du méthyllithium sur le carbonyle suivie d’un réarrangement de l’alcool allylique permet de former l’énone 54. Celle-ci est réduite en cétone 55 et permet d’obtenir le méthyle en position 8 avec un rapport diastéréomérique de 9:1. 55 est ensuite réduit par du LiAlH4, l’alcool est transformé en xanthate et une désoxygénation de Barton-McCombie est effectuée pour obtenir 56 (83% de rendement). Le cétal est ensuite déprotégé en conditions acides, ainsi que l’alcool qui est de nouveau protégé en éther silylé. L’addition du méthyl lithium sur le carbonyle, suivie d’une élimination mène à la double liaison intra-cyclique en position 4. La déprotection de l’alcool silylé, suivie de son oxydation, permet finalement d’obtenir l’aldéhyde 57 avec un rendement de 61% sur 6 étapes. La chaîne éthyl-3-furyle est ensuite formée par l’addition du 3-furyllithium suivie d’une acétoxylation de l’alcool. L’antibactérien 59 est finalement obtenu après désoxygénation, oxydation du cycle furanique et ouverture du dioxétane 58.

Cette fois, la chaîne latérale éthyl-3-furyle est formellement (sans prendre en compte les étapes de fonctionnalisation) introduite en 5 étapes à partir de la DWM 6.

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28 Pour conclure, ces deux méthodes d’introduction de la chaîne éthyl-3-furyle, ainsi que celles utilisées lors des deux synthèses de la salvinorine A par Hagiwara (200817 et 200918), sont les seules méthodes connues à ce jour (Schéma 12).

Schéma 12 : Schéma récapitulatif des méthodes d’introduction de la chaîne éthyl-3-furyle en position 9 de la DWM.

Elles se rejoignent finalement toutes sur l’étape d’introduction du furane via l’addition du dérivé lithié sur un aldéhyde ou une amide de Weinreb. C’est effectivement la voie la plus utilisée, même sur d’autres types de structure semblables (Schéma 13).36

36 (a) Goldsmith, D. J.; Deshpande, R. Synlett 1995, 495–497.

(b) Corey, E. J.; Roberts, B. E. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 12425–12431. (c) Watanabe, H.; Onoda, T.; Kitahara, T. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 2545–2548.

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Schéma 13 : Autres exemples d’introduction d’une chaîne éthyl-3-furyle sur un aldéhyde.

Cependant, ces méthodes requièrent 3 à 8 étapes formelles, sans que les étapes de fonctionnalisation du corps de la DWM ne soient pas prises en compte. Elles sont néanmoins parfois nécessaires puisque, par exemple, l’addition du 3-furyllithium ne peut pas être effectuée en présence du carbonyle en position 8 pour des raisons de chimiosélectivité. Or, la dérivation du carbonyle C(8) en méthyle par exemple, empêche la synthèse d’analogues portant une autre fonctionnalité dans cette position. C’est pourquoi nous avons décidé de nous intéresser au développement d’une nouvelle méthodologie afin de pouvoir introduire ce fragment plus tôt lors des synthèses et pouvoir ensuite dériver le corps de la DWM afin d’accéder à un plus grand panel de composés.

Objectif de ce travail : développement d’une nouvelle méthodologie

d’introduction de la chaîne éthyl-3-furyle en position 9 de la DWM de

manière efficace et stéréosélective :

Le but de ce travail est donc de développer une méthode d’introduction de la chaîne éthyl-3-furyle efficace et stéréosélective sur la position 9 de la DWM afin de pouvoir accéder à de nombreux clérodanes de type II naturels et synthétiques et éventuellement de type IV afin d’augmenter la taille de la librairie de ces composés et de tester leurs activités biologiques potentielles.

Pour cela, l’objectif est dans un premier temps de développer la méthodologie puis de l’appliquer à la synthèse du (-)-acide hardwickiique (Figure 11), un métabolite secondaire faiblement présent dans la

Salvia divinorum37 mais qui est également un diterpène majoritaire de l’huile de Copaiba (Copaifera)38 et qui peut aussi être extrait des espèces de types Croton.39

37 Bigham, A. K.; Munro, T. A.; Rizzacasa, M. A.; Robins-Browne, R. M. J. Nat. Prod. 2003, 66, 1242–1244.

38 Veiga, V. F.; Rosas, E. C.; Carvalho, M. V.; Henriques, M. G. M. O.; Pinto, A. C. J. Ethnopharmacol. 2007, 112,

248–254.

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30 Cette molécule possède des activités biologiques très intéressantes comme la modulation des récepteurs opioïdes pré-synaptiques,40 l’inhibition de l’activité chaperon d’Hsp27 et des protéines α-crystallines intervenant dans la résistance des cellules cancéreuses,41 et enfin des propriétés anti-inflammatoires42 et antibiotiques contre des bactéries Gram-positives et Gram-négatives.43 Il a également récemment (2013) fait l’objet d’une demande de brevet par l’entreprise Givaudan pour son utilisation en tant qu’additif alimentaire, puisqu’il a été identifié comme antagoniste des récepteurs T2R responsables de l’amertume.44 La divinatorine C37 pourrait également être synthétisée de la même manière, puis la méthode serait appliquée à d’autres analogues naturels ou non.

En cas de succès, l’application des conditions d’introduction de la chaîne éthyl-3-furyle pourra être étendue à l’analogue de la dicétone de WM fonctionnalisé sur le cycle A 39, et représenter une nouvelle voie de synthèse vers la salvinorine A.

Nous nous sommes tout d’abord intéressés aux méthodes d’introduction de différentes chaînes alkyle-aromatiques dans cette position décrites dans la littérature afin de nous en inspirer.

III.1 Introduction de chaînes latérales alkyle-aromatiques en C(9) de la DWM 25 :

Encore une fois, cette partie n’a pas vocation à énumérer toutes les introductions de chaînes alkyle-aromatiques en position 9 de la DWM décrites dans la littérature, mais plutôt de donner un rapide aperçu des méthodes employées.

III.1.1 Introduction de chaînes alkyle-aromatiques via une réduction de Birch alkylante :