Synthèse des composés peptidomimétiques en phase solide

Pour la synthèse du composé peptidomimétique contenant un alcène et un ester (Schéma 10), l’isostère de dipeptide Fmoc-Phe-O-Leu-OH (synthétisé par Arnaud-Proteau Gagné) a été couplé à la résine de Wang, en utilisant le chlorure de 2,6-dichlorobenzoyle.87 Le second et troisième couplage ont été effectués en utilisant Fmoc-Gly-OH et Boc-Tyr(tBu)-//-Gly-OH (97), respectivement, en utilisant HATU comme agent de couplage, la NMM comme base et le DMF comme solvant. Le clivage de la résine, ainsi que la déprotection de l’amine et du phénol ont été effectués avec du TFA, de l’eau et du TiPS, pour mener à la formation du composé peptidomimétique de la Leu-enképhaline 133 (H-Tyr-//- Gly-Gly-Phe-O-Leu-OH) avec un rendement de 2% (à partir du taux de substitution de la résine mesuré par absorbance UV). La déprotection de l’amine terminale a eu lieu après les deux premiers couplages avec un mélange de piperidine et de DMF.87

Pour effectuer la synthèse du composé peptidomimétique contenant un thioamide et un N-méthylamide (Schéma 11), Fmoc-NMe-Leu-OH a été couplé à la résine 2-chlorotrityl à l’aide de DiPEA. Le deuxième couplage a été effectué avec Fmoc-Phe-OH, en utilisant HATU comme agent de couplage, la NMM comme base et le DMF comme solvant. Le troisième couplage a été accompli en utilisant 134 (synthétisé par Guillaume Langlois), en utilisant la NMM comme base. Le quatrième couplage a été réalisé avec Fmoc-Tyr(tBu)-OH, en utilisant HATU comme agent de couplage, la NMM comme base et le DMF comme solvant. Finalement, la résine a été clivée avec du HFiP, et le groupement protecteur du phénol (tBu) a été enlevé en utilisant le bromure de zinc pour mener à la formation du composé peptidomimétique de la Leu-enképhaline 135 (H-Tyr-Gly-CSNH-Gly-Phe-NMe-Leu-OH) avec un rendement de 6% (à partir du taux de substitution de la résine mesuré par absorbance UV). La déprotection de l’amine terminale a eu lieu après chaque couplage avec un mélange de piperidine et de DMF.109

Pour réaliser la synthèse du composé peptidomimétique contenant un alcène et un thioamide (Schéma 12), Fmoc-Leu-OH a été couplé à la résine 2-chlorotrityl à l’aide de DiPEA. Les deuxièmes et troisièmes couplages ont été accomplis avec Fmoc-Phe-OH et Fmoc-Gly-OH, respectivement, en utilisant HATU comme agent de couplage, la NMM comme base et le DMF comme solvant. Le quatrième couplage a été fait avec l’isostère de dipeptide 110, en utilisant la NMM comme base. Finalement, la résine a été clivée avec du HFiP, et les groupements protecteurs de l’amine et du phénol ont été enlevés avec de l’acide formique pour mener à la formation du composé peptidomimétique de la

Leu-enképhaline 136 (H-Tyr-//-Gly-CSNH-Gly-Phe-Leu-OH) avec un rendement de 8% (à partir du taux de substitution de la résine mesuré par absorbance UV). La déprotection de l’amine terminale a eu lieu après les trois premiers couplages avec un mélange de piperidine et de DMF.109

Pour effectuer la synthèse du composé peptidomimétique contenant un alcène, un thioamide et un N- méthylamide (Schéma 13), Fmoc-NMe-Leu-OH a été couplé à la résine 2-chlorotrityl à l’aide de DiPEA. Les deuxièmes et troisièmes couplages ont été réalisés avec Fmoc-Phe-OH et Fmoc-Gly-OH, respectivement, en utilisant HATU comme agent de couplage, la NMM comme base et le DMF comme solvant. Le quatrième couplage a été fait avec l’isostère de dipeptide 110, en utilisant la NMM comme base. Finalement, la résine a été clivée avec du HFiP, et les groupements protecteurs de l’amine et du phénol ont été enlevés avec de l’acide formique pour mener à la formation du composé peptidomimétique de la Leu-enképhaline 137 (H-Tyr-//-Gly-CSNH-Gly-Phe-NMe-Leu-OH) avec un rendement de 10% (à partir du taux de substitution de la résine mesuré par absorbance UV). La déprotection de l’amine terminale a eu lieuaprès les trois premiers couplages avec un mélange de piperidine et de DMF. 109

Pour réaliser la synthèse du composé peptidomimétique contenant un alcène et deux thioamides (Schéma 14), Fmoc-Leu-OH a été couplé à la résine 2-chlorotrityl à l’aide de DiPEA. Le deuxième couplage a été effectué avec 138 en utilisant la NMM comme base. Le troisième couplage a été accompli avec Fmoc-Gly-OH, en utilisant HATU comme agent de couplage, la NMM comme base et le DMF comme solvant. Le quatrième couplage a été effectué avec l’isostère de dipeptide 110, en utilisant la NMM comme base. Finalement, la résine a été clivée avec du HFiP, et les groupements protecteurs de l’amine et du phénol ont été enlevés avec de l’acide formique pour mener à la formation du composé peptidomimétique de la Leu-enképhaline 139 (H-Tyr-//-Gly-CSNH-Gly-Phe-NMe-Leu-OH) avec un rendement de 1% (à partir du taux de substitution de la résine mesuré par absorbance UV). La déprotection de l’amine terminale a eu lieu après les trois premiers couplages avec un mélange de piperidine et de DMF. 109

Pour faire la synthèse du composé peptidomimétique contenant un fluoroalcène (Schéma 15), Fmoc- Leu-OH a été couplé à la résine 2-chlorotrityl à l’aide de DiPEA. Le deuxième, troisième et quatrième couplage ont été effectués avec 121, Fmoc-Gly-OH et Fmoc-Tyr(tBu)-OH respectivement, en utilisant DiC et HOBt. Finalement, la résine a été clivée avec du HFiP, et le groupements protecteur de du phénol a été enlevé avec un mélange de TFA, de TiPS et d’eau pour mener à la formation du composé peptidomimétique de la Leu-enképhaline 140 (H-Tyr-Gly-Gly-F//-Phe-Leu-OH) avec un rendement de 85% (à partir du taux de substitution de la résine mesuré par absorbance UV). La déprotection de l’amine terminale a eu lieu après tous les couplages avec un mélange de piperidine et de DMF.154