L’implication du stress oxydatif ou stress oxydant dans le vieillissement cellulaire a été proposé vers la fin des années 50. Nous pouvons observer que l’espérance de vie est inversement proportionnelle à la capacité des espèces à produire des espèces réactives de l’oxygène.
Cette espérance de vie est proportionnelle à la capacité antioxydante (la capacité à éliminer les espèces réactives de l’oxygène).
En effet, toutes les espèces réactives de l’O2 endommagent les protéines, les lipides, l’ADN et les facteurs impliqués dans la réparation de l’ADN. Ce stress oxydant induit de plus en plus de dommages et produit la réponse sénescente.
L’oxydation des protéines induit des anomalies de conformation, qui conduisent à la production d’agrégats non dégradables par le protéasome. Ces agrégats finissent eux-mêmes par induire des espèces réactives de l’O2 : les lipofuscines. Enfin, la cellule les incorpore dans des lysosomes, qui se retrouvent alors surchargés de lipofuscines.
Ces lipofuscines peuvent se voir chez des personnes âges, sous forme de tâches variables et de couleurs foncées sur leur peau.
Le vieillissement conduit également à la production de produits glyqués, qui greffe de façon spontanée et covalente des sucres sur des macromolécules.
Les effets biologiques de ces produits glyqués (AGE) sont exercés par deux mécanismes différents:
- l’un indépendant du récepteur, avec un endommagement de la structure des protéines et du métabolisme de la matrice extracellulaire
- l’autre implique un récepteur de ces produits de glycations avancés : le récepteur rAGE (Récepteurs pour les produits de Glycations Avancés).
L’interaction entre les AGE et le récepteur des AGE entraîne l’activation des MAP kinase et des PI3 kinases. Cela active le facteur transcription NFkB. Après son activation, le NFkB se déplace dans le noyau, pour activer la transcription de facteurs comme TNF-a et Il-6, des promoteurs de l’inflammation. La molécule d’adhésion aux cellules vasculaires, VCAM1, est également produite.
L’activation du NFkB augmente l’expression du récepteur, ce qui crée une boucle de rétrocontrôle positif et augmente d’autant plus l’inflammation.
De plus, l’interaction ligand AGE et récepteur AGE active la NADPH oxydase (complexe d’enzymes qui produit des ions superoxydes). Cela augmente le stress oxydant intracellulaire. Cette augmentation soudaine activera également NFkB.
Dans des conditions physiologiques, les défenses anti-glycations sont suffisantes. En effet, le protéasome empêche l’accumulation de protéines glyquées ; le renouvellent lipidique efface les produits glyqués ; la réparation de nucléotides (système NER) élimine les nucléotides glyqués.
Si ces systèmes sont défaillants, les dommages de glycations s’accumulent et participent au vieillissement.
Dans la même ligne, le vieillissement des mitochondries, est dû à divers dysfonctionnements : l’accumulation de protéines mutantes par mutation de l’ADN mitochondriale ; divers stress extérieur. Ces dysfonctionnements peuvent conduire à l’accumulation de l’espèce réactive de l’O2.
Ce qui a une répercussion par la suite sur toute la cellule.
L’autophagie peut contribuer ou au contraire s’opposer à la sénescence.
Dans des conditions normales (à gauche schéma), l’autophagie élimine les facteurs de stress qui peuvent provoquer une sénescence cellulaire comme les mitochondries dysfonctionnelles, les espèces réactives de l’O2, les stress du réticulum endoplasmique. Elle contribue aussi à l’intégrité lysosomale, mécanisme anti-sénescence passif.
L’autophagie dépendante de la protéine p62 dégrade spécifiquement le GATA4, facteur de transcription régulateur principal du SASP, supprimant la sénescence cellulaire.
L’autophagie peut contribuer à l’état de sénescence (à droite), en maintenant la viabilité des cellules sénescentes.
L’autophagie inhibe la protéine Δ133p53a (isoforme de p53) ou inhibe la lamine B anormale ce qui limite l’apoptose. L’autophagie fournit des AA pour soutenir la synthèse de facteurs du SASP via un complexe couplé avec la protéine mTOR qui régule la prise de nutriments dans la cellule.
Le phénotype sécrétoire associé à la sénescence, SASP ou inflammaging, est régulé par un réseau interactif de voies qui dictent l’effet global.
Des dommages persistants de l’ADN sont responsables de son activation par des mécanismes indépendants de la régulation du cycle cellulaire.
L’activation par p38MAPK ou mTOR améliore l’activité transcriptionnelle de NfκB qui permet l’augmentation de la transcription des gènes en lien avec SASP.
La composition du SASP est régulée par les voies de stress génotoxiques, principalement par la voie p53. P53 atténue le SASP par la régulation de la fonction de NFκB ou en influençant directement la transcription des gènes qualitativement, facilitant la clairance immunitaire des cellules sénescentes.
La signalisation par NOTH1 module le sécrétome des cellules sénescentes en inhibant le C/EBP, supprimant la sécrétion pro-inflammatoire au profit du TGFβ. Le TGFβ est un commutateur qui empêche le recrutement des cellules immunitaires, mais qui favorise la fibrose, c’est un signal de protection.
Les composants de SASP agissent comme des molécules de signalisation, paracrines et autocrines, et sont capables de stimuler des voies complexes parfois conflictuelles, dont le maintien ou la fuite de la sénescence, l’activation ou la suppression du système immunitaire, l’induction de la tumorigenèse ou la suppression de tumeurs dans les cellules voisines.
Voyons maintenant le rôle central de la voie de signalisation de mTOR et de son contrôle dans l’équilibre métabolique cellulaire.
MTOR, target of rapamycin, est une protéine kinase sensible aux nutriments, elle participe à principalement à des voies de croissance, qui favorisent la croissance musculaire, la réplication cellulaire et l’anabolisme.
Il existe 2 complexes de mTOR : mTORC1 et mTORC2.
- mTORC1 est impliqué dans le sensing des nutriments. Il est sensible à la concentration disponible en nutriment au niveau extra cellulaire, en particulier aux AA, et adapte les voies d’aval pour les utiliser. Ces voies peuvent être la synthèse de protéines par inhibition de la phosphorylation inhibitrice d’un facteur de traduction, la lipogenèse et la biogenèse mitochondriales. MTOR1 inhibe l’autophagie qui contribue au renouvellement des organites ce qui diminue la mise à disposition de nutriments supplémentaires.
- mTORC2 est activé par des facteurs de croissance comme l‘insuline ou l’IGF1 et lève l’inhibition de mTORC1. Il inhibe les facteurs de transcription FOXO par phosphorylation, ce qui empêche la réponse au stress ou l’apoptose.
MTORC1 est normalement inhibé par la restriction énergétique liée à l’activité de l’AMPKinase.
Lorsque mTORC1 et 2 sont actifs, ils peuvent accélérer le vieillissement cellulaire par surproduction et augmentation des dommages qui en découlent.
Il existe un équilibre entre la sénescence réplicative et le temps d’exposition aux stress chroniques.
Chaque tissu, selon ses capacités de renouvellement, subit un vieillissement par des voies différentes.
Le cerveau ou la rétine, tissus au turn-over faible, voient quelques cellules endommagées avec le temps (lié à l’environnement, au stress cellulaire...) qui ne seront pas remplacées, ce qui aboutira à un dysfonctionnement du tissu. Ces tissus sont plus sujets au vieillissement chronologique, par accumulation de dysfonctionnement.
Pour un turn-over élevé, intestin et système hématopoïétique, les cellules endommagées sont rapidement éliminées et remplacées grâce aux cellules souches. L’importante prolifération aboutie à une sénescence réplicative et à l’apparition de cellules cancéreuses.
Des tissus comme le pancréas ou le foie ont un équilibre intermédiaire.
V. Restreindre la sénescence cellulaire
Les cellules sénescentes s’accumulent dans différents tissus et organes avec le vieillissement et perturbent la structure et la fonction des tissus par leur SASP.
Pour prouver les perturbations des tissus par les cellules sénescentes, les chercheurs ont mené une expérience :
L’élimination de cellules sénescentes p16-positives (p16 : inhibiteur du complexe cycline-CDK qui arrête le cycle cellulaire exprimé par les cellules sénescentes) chez la souris, diminue les effets du vieillissement (meilleure fonction rénale, moins de cataracte...).
L’élimination des cellules sénescentes en fin de vie diminue la progression de troubles liés à l’âge déjà débutés ( troubles non réversibles, mais progression freinée).
Donc la sénescence cellulaire est directement liée à l’apparition de phénotypes liés à l’âge et l’élimination des cellules sénescentes peut prévenir ou retarder les dysfonctionnements tissulaires et prolonger la durée de vie.