Rôle de CXCL12 et ses récepteurs CXCR4 et CXCR7

La chimiokine CXCL12 existe sous forme de deux protéines SDF1α et SDF1β (stromal cell derived factor1). Ces protéines ont été clonées à partir des cellules stromales humaines et identifiées comme des cytokines induisant la prolifération des précurseurs des cellules B dépendantes des cellules stromales. Elles sont aujourd'hui classées dans la famille des chimiokines au motif CXC et sont appelées CXCL12α et CXCL12β. Les deux variantes CXCL12α (68 acides aminés) et CXCL12β (72 acides aminés) sont codés par un seul gène et ont des niveaux d’expression et des fonctions identiques. Chez l’adulte, la chimiokine CXCL12 est détectée dans les cellules stromales mais aussi endothéliales, épithéliales et dendritiques dans différents tissus comme le foie, le poumon, la glande surrénale, la moelle osseuse et dans les cellules gliales, les astrocytes etégalement certains types de neurones dans le système nerveux central (Lewellis et al., 2012).

Le premier récepteur de CXCL12 est CXCR4 qui a été identifié chez l’homme en menant des recherches sur les récepteurs orphelins. En parallèle, le récepteur murin "pre-B-cell-derived chemokine receptor" (PB-CKR/CXCR4) a été caractérisé comme récepteur fonctionnel de la chimiokine CXCL12 ayant un rôle protecteur dans l'infection des lymphocytes par le VIH (Saini et al., 2010).

99

Le CXCR4 est un récepteur de PM 40kDa, appartenant à la famille des récepteurs à sept domaines transmembranaires couplés aux protéines Gαi. Il est exprimé sur les cellules hématopoïétiques et par les leucocytes circulants, incluant les neutrophiles, les monocytes, les lymphocytes B et T, les macrophages et les cellules dendritiques. Il est également exprimé dans le poumon, le cœur et le cerveau, notamment par les cellules endothéliales du système vasculaire, par les cellules épithéliales, et dans les neurones du système périphérique ou central. De plus, l'expression du récepteur CXCR4 a été détectée dans 23 types de cancer où il est impliqué dans la migration et la survie des cellules cancéreuses (Hattermann et al. 2012). Le second récepteur CXCR7 de la chimiokine CXCL12 est connu depuis 1989 sous le nom de RDC1 (Receptor Dog ADNc) lors de sa mise en évidence dans une banque d'ADNc de chien. Comme tous les récepteurs des chimiokines, le récepteur CXCR7 est un récepteur à 7 domaines transmembranaires, mais il n'est cependant pas couplé aux protéines G. Il a également été mis en évidence que la CXCL12 possède une affinité environ 10 fois supérieure pour CXCR7 (Kd ≈ 0.2-0.4 nM) que pour CXCR4 (Kd ≈ 2-4 nM), et peut aussi lier la chimiokine CXCL11/ ITAC (interferon inducible T cell α-chemoattractant) avec une forte affinité. (Thelen et al 2008).

Le CXCR7 est exprimé par les lymphocytes B et T, les monocytes et les neutrophiles. Son expression est corrélée à la capacité des LB à se différencier en plasmocytes après activation, ce qui suggère que CXCR7 est un marqueur des cellules B mémoires compétentes pour devenir des cellules sécrétrices d'anticorps. Il a également été mis en évidence que l'expression de CXCR7 par les cellules B mémoires augmente la survie de ces cellules. De plus, CXCR7 est exprimé dans les cellules neuronales, dans les cellules vasculaires et gliales et par de nombreuses lignées cellulaires tumorales (comme dans certains types de cancer du

sein, du poumon et du cerveau), par les cellules du foie foetal et par le placenta

(Sierro et al., 2007).

Les rôles importants de CXCL12, CXCR4 et CXCR7 dans l’embryogenèse et dans le développement ont été mis en évidence chez l'animal après invalidation de leurs gènes. Les souris invalidées pour le gène codant CXCL12 (CXCL12-/-) ou CXCR4 (CXCR4-/-) ne sont pas viables. En revanche, deux études ont montré que les souris invalidées pour le gène CXCR7 (CXCR7-/-) ont un développement normal du système hématopoïétique et nerveux et développent uniquement des anomalies du système cardio-vasculaire ou des malformations des valves cardiaques, ce qui se traduit par la mort de 70% des souris CXCR7-/- dans la première semaine après la naissance (Gerrits et al., 2008).

100

Il a été suggéré, en outre, que le couple CXCL12/CXCR4 joue un rôle dans diverses pathologies inflammatoires comme l’allergie, la polyarthrite rhumatoïde, les maladies inflammatoires de l'intestin, le lupus, le syndrome WHIM (warts, hypogammaglobulinemia infections and myelokathexis), ainsi que dans l'hypertension artérielle pulmonaire. Les récepteurs CXCR4 et CXCR7 sont des corécepteurs d’entrée de certaines souches du VIH. De plus, plusieurs études ont montré le rôle pro-tumoral des couples CXCL12/CXCR4 et CXCL12/ CXCR7 dans différents types de cancers (Wald et al., 2013).

Les rôles de la chimiokine CXCL12 et de ses récepteurs CXCR4 et CXCR7 dans l'asthme allergique sont encore moins connus, mais leur implication dans la maladie est avérée depuis plusieurs années. En effet, des études ont permis de constater que le CCL12 recrute in vitro des cellules Th2 polarisées et des basophiles, et permet l’activation du relargage de calcium intracellulaire et la libération d’histamine, mais reste cependant inopérant vis-à-vis des cellules Th1 et des éosinophiles (Sánchez-Martín et al., 2013). Par ailleurs, dans un modèle d'asthme allergique aigu à l'ovalbumine chez la souris, l'utilisation d'anticorps neutralisant CXCR4 ou CXCL12 a permis de réduire l'éosinophilie et l'hyperréactivité des voies aériennes, alors que la surexpression des récepteurs CXCR4 par les leucocytes (grâce à l'utilisation de rétrovirus) augmente l'inflammation pulmonaire

101 Conclusion :

Les maladies allergiques sont des maladies hétérogènes résultant d’interactions complexes entre facteurs génétiques, environnementaux et comportementaux. L’augmentation de la prévalence des allergies peut être due à de nombreux facteurs. En effet, comme simple exemple : un excès d’hygiène empêche l’organisme d’entrer en contact avec des bactéries commensales, ce qui diminue le seuil de tolérance du système immunitaire et favorise ainsi le développement d’allergies.

Les mécanismes par lesquels ces facteurs influent sur le développement et l'expression de l’allergie en asthme avéré sont complexes. Les facteurs environnementaux peuvent contribuer à augmenter ou à réduire le risque allergique. Chaque facteur pris séparément ne suffit sans doute pas à expliquer l’augmentation de la prévalence des maladies allergiques. En revanche l’intrication possible de différents facteurs environnementaux et du terrain génétique pourrait apporter un élément de réponse à cette augmentation.

Depuis la fin du siècle passé, la prévalence des maladies allergiques a montré une tendance continue à la hausse de sorte que l'asthme, la rhinite allergique, la dermatite atopique et les allergies alimentaires sont actuellement des maladies chroniques courantes dans les sociétés occidentales et occidentalisées. L’augmentation des allergies alimentaires, contrairement aux allergies respiratoires, ne s’est produite que plus récemment. Dans les pays en développement, on assiste actuellement à une hausse sans précédent des allergies, notamment respiratoires. Pour expliquer cette progression des allergies à travers le monde, dans les pays industrialisés mais également dans les pays en développement, plusieurs facteurs relatifs à l’évolution du mode de vie et de l’environnement ont été évoqués.

L’asthme, en tant qu’une expression physiopathologique des processus allergiques, constitue actuellement un véritable problème de santé publique puisque la prévalence et les coûts de cette pathologie ne cessent d’augmenter. Bien que son aspect multifactoriel complique le développement de nouvelles thérapies, la recherche en immunologie permet d’élucider au niveau cellulaire et moléculaire les voies de signalisation engagées dans leurs processus physiopathologiques, qui ont pour objectif l’identification de cibles thérapeutiques potentielles.

Par ailleurs, le réseau des chimiokines constitue, quant à lui, un système complexe qui agit de concert avec celui des cytokines et avec celui des molécules d’adhérence. Les chimiokines qui ont suscité actuellement une recherche passionnante aussi bien sur le plan fondamental que préclinique, sont impliqués dans la régulation de diverses fonctions biologiques telles que la

102

coordination et le guidage des processus de migration cellulaire, nécessaires au fonctionnement optimal du système immunitaire, ou encore lʼorganogenèse et lʼactivation cellulaire. De plus, plusieurs chimiokines et leurs récepteurs jouent des rôles déterminants dans le développement de la réaction inflammatoire allergique par le recrutement et l’activation de leucocytes, en particulier pour la libération de médiateurs et de protéines cationiques. Cela contribuera au processus physiopathologique de l’asthme les plus sivères, à savoir le choc anaphylactique, le remodelage tissulaire et l'hyperplasie des cellules caliciformes et des voies respiratoires hyperréactives. De plus, les chémokines et leurs récepteurs participent au développement de diverses pathologies et constituent une cible privilégiée pour les virus. Elles sont donc dʼun intérêt majeur pour la recherche et le développement de nouvelles voies thérapeutiques, notamment dans la lutte contre les cancers et certaines maladies auto-immunes.

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Dans le document Rôle des chimiokines dans l’évolution de l’allergie alimentaire en asthme (Page 117-148)