Régulation du cycle cellulaire par le complexe APC/C

Dans le document Étude de l'interactome et identification de nouvelles cibles de la protéine virale Vpr du VIH-1 (Page 101-108)

1. Introduction spécifique

1.2. Régulation du cycle cellulaire par le complexe APC/C

Le complexe APC/C ainsi que le complexe SCF (composé de SKP1-Cul1-[protéine contenant une boite F]) sont les deux complexes d’E3 ubiquitine ligase qui orchestrent et coordonnent les cascades d’évènements nécessaires à la réplication cellulaire (Figure 3.2). Notons que ces complexes sont capables de se réguler l’un et l’autre; contrôlant ainsi les niveaux de substrats du complexe ciblé.

C’est le complexe APC/CCDH1 qui contrôlera la cellule durant la phase G0/G1, il évitera alors

que la cellule n’entre dans la phase de synthèse de l’ADN alors qu’elle n’y est pas prête (748, 752). Afin de prévenir l’entrée de la cellule en phase S, le complexe APC/CCDH1 dégradera notamment

les protéines CDC6 et CDT1 qui forme un complexe au niveau des origines de réplication et qui sont essentielles au démarrage de la réplication de l’ADN (766, 767). APC/CCDH1 induira également

Tableau 4. Liste non-exhaustive des cibles et partenaires connus du complexe APC/C

Protéine Coactivateur Fonction Référence

Aniline CDH1 Coordonne la cytodiérèse (768)

Aurora A CDH1 Coordonne la maturation et séparation

des centrosomes (769)

Aurora B CDH1

Coordonne l’assemblage des fuseaux mitotiques, l’alignement et la séparation

des chromosomes

(770)

BARD1 CDC20; CDH1

Régulateur de l’assemblage des fuseaux mitotiques. Fonction dans les réponses

aux dommages à l’ADN (?)

(771)

BIM CDC20 Prévient l’apoptose (772)

BUB1 CDH1

Promeut la formation du complexe MCC régulant le point de contrôle

mitotique (SAC)

(759, 773)

BUBR1 CDC20 Composante du MCC; inhibe le complexe

APC/CCDC20 (764, 774)

CBP/P300 n/a

Forme un complexe avec APC/C afin de trans-activer certains gènes (incluant P21, E2F) et de réguler

transcriptionnellement la transition entre les différentes phases

(775)

CDC6 CDH1 Coopère avec CDT1 pour initier le

démarrage de la réplication de l’ADN (767) CDC7 CDH1 Dégradé à la suite de dommage à l’ADN

pour arrêter la réplication de l’ADN (776) CDC20 CDH1 Inactive le complexe APC/CCDC20 (754, 758, 774)

CDC25

CDT1 CDH1 Coopère avec CDC6 pour initier le

démarrage de la réplication de l’ADN (766) CENPF CDC20 Contrôle la formation des kinétochores (780) CKAP2 CDH1 Maintien de l’intégrité des microtubules (781)

CKS1 CDH1 Inactive le complexe SCFSKP2-CKS1 (voir

SKP2); prévient l’entrée en phase S (782)

Claspine CDH1 Active CHK1 et arrête les cellules en G2

lors de dommages à l’ADN (783, 784) CUEDC2 CDC20; CDH1 Inhibiteur des complexes APC/C (785, 786) Cycline A CDC20; CDH1 Contrôle la transition S – G2 (787, 788) Cycline B CDC20; CDH1 Contrôle la transition G2 – M (789)

E2F1 CDC20; CDH1 Facteur de transcription, contrôle la

transition G1 – S (790-792)

E2F3 CDH1

Facteur de transcription, contrôle la sortie du cycle cellulaire et la

différenciation neuronale

(793)

EHMT1/2 CDH1 Régulation épigénétique; incluant les

gènes codant pour IL-6 et IL-8 (794) EMI1 CDC20; CDH1 Inhibiteur des complexes APC/C

(pseudo-substrat) (765, 792, 795, 796)

FAN1 CDH1

Impliqué dans la sortie de la mitose. Fonction dans les réponses aux

dommages à l’ADN (?)

(797)

FBXW5 CDH1 (?) Inactive le complexe SCF

FBXW5; régule la

duplication des centrosomes (798)

FoxM1 CDH1

Dégradé en sortie de mitose pour réguler transcriptionnellement les régulateurs de

la mitose (?)

Geminine CDH1 Prévient la réplication de l’ADN (800) HEC1 CDH1 Régule la séparation des chromatides et

la sortie de mitose (801)

Id1 CDC20 Régulateur transcriptionnel important

pour la croissance des dendrites (802) Id2 CDH1 Régulateur transcriptionnel important

pour la croissance des axones (803)

KIF11 CDH1 Permet le regroupement des

centrosomes surnuméraires (804)

KIF18A CDC20 Régule l’alignement des chromosomes (805) KIF22 CDH1 Régule l’alignement des chromosomes et

la longueur des fuseaux mitotiques (806)

KIFC1 CDH1 Régule l’assemblage des fuseaux

mitotiques (807)

MCL-1 CDC20 Sa dégradation initie l’apoptose lors d’un

problème lors de la mitose (808)

NEK2A CDC20

Régule la condensation des chromosomes et la formation de fuseaux

mitotiques

(809, 810)

NINP CDC20; CDH1 Régule la maturation des centrosomes (811) NIPA CDH1 Inactive le complexe SCF

NIPA; implication

à déterminer (812)

NUSAP CDC20; CDH1 Régule la dynamique des microtubules et

la formation des fuseaux mitotiques (771, 813)

P21 CDC20 Inhibe l’activité des CDKs (814, 815)

PLK1 CDH1

Prévient l’entrée en mitose lors de dommages à l’ADN. Régule aussi la sortie

de mitose

(783, 817)

Rad17 CDH1 Mécanisme de réponse aux dommages à

l’ADN; voir Claspine (818)

RRM2 CDH1 Régule les niveaux de dNTPs (819, 820)

Sécurine CDC20; CDH1 Régulateur de la séparation des

chromatides (755, 821-823)

Sgo1 CDH1 Régulateur de la séparation des

chromatides (?) (824)

SKP2 CDH1 Inactive le complexe SCFSKP2 (voir CKS1);

permet le maintien de la cellule en G1 (782, 825)

TK1 CDH1 Régule les niveaux de dTTP (826, 827)

TMPK CDC20; CDH1 Régule les niveaux de dTTP (828)

TRRAP CDC20; CDH1

Composante du complexe d’histone acétylase NuA4. Régule la condensation

des chromosomes et la cohésion des chromatides

(829)

UbcH10 CDC20; CDH1 E2 ubiquitine ligase recrutée par APC/C;

essentielle à l’activation des complexes (830, 831)

n/a : non applicable

* Tableau reproduit et modifié. Basé sur une table provenant de (832) et généré avec l’aide de slim.icr.ac.uk/apc/

Figure 3.2. Régulation du cycle cellulaire par les complexes APC/C et SCF

(A) APC/C et SCF régulent les différentes phases du cycle cellulaire et leur transition. APC/C induit la dégradation de ses substrats pendant les phases G0/G1 et M, alors que SCF sera fonctionnel à partir de la fin de la phase G1 jusqu’au début de la phase M. Les cibles ne sont pas nécessairement placées en fonction de l’ordre de dégradation. (B) Représentation simplifiée des mécanismes de régulation ayant lieu entre les complexes APC/C et SCF. Voir le texte pour plus de détails. P : phosphorylation ; Ub : ubiquitinylation ; Deg : dégradation. Figure reproduite, modifiée et basée sur une illustration provenant de (833).

la dégradation de SKP2, une composante du complexe SCFSKP2, inactivant ainsi ce complexe

essentiel dès la fin de la mitose (782, 825).

En fin de phase G1, le complexe CDK2/Cycline E induira progressivement la phosphorylation de CDH1, menant à l’inactivation progressive du complexe APC/CCDH1 et à

l’augmentation des niveaux de SKP2 (763, 834-836). Le complexe SCFSKP2 induira la dégradation

des régulateurs du cycle cellulaire, notamment P27 et P21, pour activer pleinement les complexes CDK/Cycline ainsi que pour augmenter les niveaux de dNTPs qui sont nécessaires à la synthèse d’ADN (837-841). En plus de la phosphorylation de CDH1, le facteur de transcription E2F1

augmentera l’expression du pseudo-substrat EMI1 qui inhibera davantage l’activité d’APC/C (765, 792, 795). Le complexe APC/CCDH1 étant alors inactif, les niveaux de CDC6/CDT1

ainsi que ceux des dNTPs augmenteront et permettront l’initiation de la réplication de l’ADN. C’est l’entrée en phase de synthèse.

En fin de phase G2, il y aura une augmentation des niveaux de CDK1/Cycline B; un complexe important dans la transition de la phase G2 à la mitose. Ce complexe phosphorylera EMI1, permettant ainsi au complexe SCFβ-TrCP d’induire sa dégradation. Conséquemment, le

complexe APC/CCDC20 ne sera plus inhibé par EMI1 (796, 842, 843). Cependant, APC/CCDC20 ne sera

pas complétement activé tant que les microtubules ne seront pas convenablement ancrés aux kinétochores; cette inhibition d’APC/CCDC20 est effectuée par le complexe MCC composé de

BUBR1, BUB3 et MAD2 (764, 774). Ce complexe MCC recrute CDC20 et inhibe APC/CCDC20

fonctionnellement, notamment en agissant en tant que pseudo-substrat (844-846). Une fois les microtubules convenablement ancrés aux kinétochores, le complexe MCC se désassemblera et lèvera l’inhibition du complexe APC/CCDC20. Ce dernier étant alors actif, il induira la dégradation

de la Cycline B mais aussi de la Sécurine; une protéine ayant pour but de maintenir les kinétochores ensembles et ainsi de prévenir la séparation des chromosomes (755, 821, 822, 847). La dégradation de Cycline B causant une perte de fonction de CDK1, CDH1 sera de nouveau progressivement actif et reformera un complexe APC/CCDH1 fonctionnel (835). Ce complexe

prendra le relais de APC/CCDC20, notamment en dégradant CDC20, et permettra de terminer la

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