Pr 72
h-EIMV 'P
Figure 1 3 Structure génétique du génome du BLV (explication détaillée
dans le texte).
1
4
144
Les expériences de traduction du génome viral dans les systèmes de G" A G* synthèse protéique hétérologues ont permis de montrer que Pr 70
GAG
et Pr 45 ^ sont synthétisées sur le RNA poly(A'*')38 S du BLV; des
fragments subgénomiques polyadénylés de taille inférieure sont
inca-GAG GAG
pables de diriger la synthèse de Pr 70 et de Pr 45 Ceci montre
que le gène "GAG" est situé dans la moitié 5' du génome viral.
La moitié 5' du génome vir.al est également utilisée comme RNA messager d'un polypeptide de poids moléculaire 145 000 (Pr 145)-Ce polypeptide peut être précipité par un sérum anti-p24 et n'est pas précipité par un sérum anti-gp60. L'analyse de ses peptides
tryp-GAG
siques montre qu'il contient la séquence de Pr 70 prolongée par (T
une autre séquence qui lui est propre^ Comme nous l'avons proposé au chapitre 3 des "Résultats", nous pensons que les peptides que l'on trouve uniquement dans Pr 145 sont ceux de la polymérase de BLV et que Pr 145 est un produit de traduction commun des gènes "GAG" et
"POL" adjacents (Pr 145 )• Les résultats expérimentaux que nous
avons présentés ne permettent pas, à eux seuls, de déterminer, dans
la moitié 5' du génome viral, la disposition des séquences messagères
^ ^ ,,^GAG-P0L ^ .^^G-AG ^ ^ .^OAG ,
de Pr 145 > Pj^ 70 et Pr 45 les unes pai' rapport aux au
tres . Le modèle de la Figure 13 décrit le gène "GAG" comme une séquence d'environ 2 000 nucléotides située à l'extrémité 5' du génome viral et le gène "POL", comme une séquence de l'ordre de 2 500 nucléotides immédiatement adjacente à l'extrémité 3' du gène "GAG". Ces deux gènes posséderaient le même site de démarrage fjour la synthèse protéi que .
Ce choix est basé sur trois types de données :
(a) cette organisation génétique est en accord avec celle que les expériences génétiques ont démontrée pour le génome RNA 30-40 3 des virus de sarcome aviaires (voir 1'Introduction Générale);
seul site de démarrage pour la synthèse protéique (PAWSON et
al.,
1976
). Il est situé à l'extrémité 5' et permet le démarrage^ -, ^ ^ ^ -D ^ ^ ftAG-POL
de la traductxon de Pr
76
et Pr 180 ;(c) cette organisation est en accord avec le fait que, chez de nom breux virus animaux et végétaux dont les mRNA sont polycistro- niques et possèdent plusieurs sites de démarrage pour la synthèse protéique, seul le site localisé à l'extrémité 5' du messager est actif. Les sites de démarrage internes, inactifs (ou peu actifs) sont activés quand des mRNA de taille plus petite, conte nant le site de démarrage "silencieux" à leur extrémité 5'> sont engendrés, soit par clivage d'un précurseur soit par transcrip tion différentielle.
Cette caractéristique des mRNA viraux polycistroniques et l'obser vation de l'existence, dans les particules virales de BLV, de pro duits de dégradation du RNA 38 S nous a amené à envisager les capa cités messagères de fragments subgénomiques de taille connue.
Des différents arguments permettent de penser qu'un poly peptide de poids moléculaire 18 000 (P18), différent des protéines de structure du BLV résulte de la traduction de séquences nucléoti diques messagères dérivées de l'extrémité 3' du génome viral (voir le chapitre 3 des "Résultats"). En effet, ce polypeptide ne peut être précipité par aucun des sera d'animaux leucémiques testés ni par les antisera préparés, chez le lapin, contre les protéines virales solu bilisées et monospécifiques de p24 ou de gp60. D'autre part, l'ana lyse de ses peptides trypsiques montre qu'il ne possède aucune
séquence commune avec Pr 145 » Pr 70 et Pr 45 • Enfin, ce
polypeptide est synthétisé le plus efficacement par un RNA virionique
polyadénylé de constante de sédimentation I
6
-I8
S. Cette valeur dela constante de sédimentation correspond à un mRNA de poids molécu laire d'environ 600 000 (SPIRIN et al., 1963). Les arguments qui nous ont amené à conclure à une origine virale des séquences messagères
146
portant 1'informâtion pour le polypeptide de 18 000 ont été dévelop pés dans la "Discussion" de la publication formant le chapitre 3 des
"Résultats".
Nous concluons donc que PI 8 représente le produit de traduction d'une séquence ribonucléique d'environ 2 000 nucléotides, différente des gènes "GAG", "POL" et "ENV" et vraisemblablement localisée à l'extrémité 3' du génome du BLV.
Nos expériences ne permettent pas d'assigner une quelconque fonction biologique à PI 8. Il serait tentant de supposer que ce polypeptide représente, chez un virus de leucémie, l'équivalent des polypeptides
de poids moléculaires 17 000 et
25
000 obtenus par traduction "invitro" du gène "SRC" (traduction de fragments subgénomiques dérivé de l'extrémité 3' du génome des ASV, KAMINE et al., 1977; BEEMON et
al.,
1977
). Selon cette hypothèse, PI 8 représenterait le produit detraduction - ou un fragment de celui-ci - d'un éventuel gène "LUK" situé à l'extrémité 3' du génome du BLV et dont l'existence est tou jours hypothétique chez les virus de leucémie non défectifs (voir l'Introduction Générale). Nos résultats indiquent, en tout cas, que la séquence en acides aminés de PI 8 est différente de celle des poly peptides dont 1'information est contenue dans les gènes essentiels pour la réplication, "GAG", "POL" et "ENV".
Le gène "ENV" possède 1'information nécessaire à la syn thèse des glycoprotéines d'enveloppe, gp60 et gp30. Nous avons montré que, dans les cellules infectées par BLV, le produit de traduction primaire du gène "ENV" est une protéine de poids moléculaire 72 000
(Pr
72 ). On peut estimer que le nombre de nucléotides nécessaires
à la synthèse d'un polypeptide de cette taille est de l'ordre de 2 000 à 2 200 nucléotides. Les résultats acquis jusqu'ici indiquent que les
ENV
sequences messagères de Pr 72 doivent etre localisées dans la moi tié 3' du génome viral de BLV.
n'a pu être détecté dans les produits de traduction du génome viral ou de différents fragments subgénomiques dans les systèmes de syn thèse protéique hétérologues. Cette difficulté d'obtenir l'activation par clivage endonucléolytique du site de démarrage correspondant au gène "ENV" a également été observée chez les virus de sarcome aviai
res (bEEMON et al., 1977; PURCHIO et al., 1977). Une localisation
plus précise du gène "ENV" dans la moitié 3' du génome du BLV ne peut donc être obtenue sur la base de résultats expérimentaux.
L'hypothèse la plus vraisemblable est qu'il est localisé quelque part dans la séquence de quelque 3 500 nucléotides situés entre l'extré mité 3' du gène "POL" et l'extrémité 5' de la séquence messagère por tant 1'information nécessaire à la synthèse de PIS. Il ne nous est pas permis pour le moment de décider si le gène "ENV" est directement adjacent à l'extrémité 3' du gène "POL", adjacent à l'extrémité 5' des séquences messagères de PIS ou occupe une position médiane.
Nous ne connaissons pas non plus la nature polypeptidique de l'infor mation codée par les quelques 2 500 nucléotides dont les produits de traduction n'ont pu être mis en évidence dans nos expériences de tra duction "in vitro".
148
Les virus oncogènes à RNA sont les agents étioj.ogiques de divers cancers (leucémies, sarcomes, carcinomes) dans de nombreuses espèces animales (oiseaux, souris, chat, bovin, cheval, primates). Une condition nécessaire à l'induction de ces différents néoplasmes est 1'intégration de l'information virale sous forme d'un DNA provi ral dans le génome des cellules infectées. Cet apport d'information supplémentaire est relativement limité puisque le génome des
onco-g
virus est un RNA qui a un poids moléculaire d'environ 3x10 c'est- à-dire un RNA constitué de 10 000 nucléotides approximativement. Dès lors, il nous a semblé qu'un moyen pour tenter de comprendre les mé canismes moléculaires impliqués dans l'induction et le maintien de la transformation cellulaire était de traduire l'information généti que contenue dans le génome des oncovirus à RNA dans les systèmes de synthèse protéique hétérologues.
Au cours de la première partie de cette étude, nous avons étudié le virus responsable de la myéloblastose du poulet (AMV :
Avian Myéloblastosis Virus).
Devant les difficultés rencontrées pour isoler les RNA messagers viraux extraits des cellules infectées (myéloblastes) et étant donné l'homologie de séquence de ces RNA avec le RNA 30-40 S extrait des particules virales, nous avons choisi d'étudier les capa cités messagères de ce RNA génomique.
Nous avons démontré que le RNA 30-40 S des préparations d'AMV isolées du plasma de poussins leucémiques (AI4V standard) est traduit dans les oocytes de X. laevis en un polypeptide de poids moléculaire
76 000 (Pr 76). Ce polypeptide est instable et complètement clivé en quatre protéines identiques, du point de vue de leurs tailles et de leurs antéigénicités respectives, aux protéines internes du virion
(p27, p15>
pi 2
etpio).
Le (les) enzyme(s) impliquée(s) dans le clivage de Pr 76 dépendent de l'expression continue de 1 ' inforrnation contenue dans le génome viral.
Les études génétiques menées dans d'autres laboratoires ont montré que le gène dont 1'information est traduite en Pr 76 (gène "GAG-") est localisé à l'extrémité 5' de la molécule. Ces études ont défini trois autres gènes viraux dénommés respectivement "POL" (qui porte l'information nécessaire à la synthèse de la DNA polymérase-RNA dépendante), "ENV" (qui porte 1'information nécessaire à la synthèse des glycoprotéines d'enveloppe) et "ONC" (qui porte 1'information correspondant à la (aux) protéine(s) oncogène(s)). L'ordre de ces gènes dans le génome des virus de sarcome aviaires a été déterminé. Il est le suivant : 5'- GAG - PûL - ENV - oRC - 3 '•
Dans la seconde partie de ce mémoire, nous avons caracté risé les produits de traduction des différents gènes du virus res ponsable de la leucémie bovine enzootique (BLV: Bovine Leukemia Virus Ce virus est le seul oncovirus à RNA qui soit strictement exogène à l'espèce qu'il infecte. La leucose bovine enzootique représente donc un modèle particulièrement favorable à l'étude des mécanismes molé culaires impliqués dans la leucérnogénisat ion.
Nous avons montré que BLV contient quatre polypeptides non glycosylés (p24, p15, p12 et pio) et deux glycoprotéines (gp60 et gp30) associées, dans la particule virale, par l'intermédiaire de ponts disulfures en un complexe qui a -un poids moléculaire de 90 000. La DNA polymérase-RNA dépendante du virion est une protéine qui a un poids moléculaire de 70 000. Le génome du BLV est une molécule de RNA 38 S polyadénylée qui a -un poids moléculaire de 2.9 x 10^, valeur semblable à celle qui est caractéristique des oncovirus de leucémie non défectifs. Deux molécules de RNA génomique 38 S sont associées, dans la particule virale, à des RNA messagers cellulaires (et pro bablement à plusieurs tRNA, comme cela a été montré chez les autres oncovirus à RNA),pour former un complexe de constante de sédimenta- t ion 60-70 S .
Les expériences de traduction "in vitro" ou dans les oocy tes de X. laevis du RNA 38 S du BLV et les expériences d'immunopréci
le génome viral•
Le gène "G-AG" du BLV, localisé à l'extrémité 5' de la molécule, est G'AG’
traduit en deux polypeptides de poids moléculaires 70 000 (Pr 70 )
G'AG"
et 45 000 (Pr 45 )• Dans les cellules infectées par - et productri
ces de - BLV ou dans les oocytes de X. laevis ayant reçu une injec tion de RNA 38 S de BLV, ces deux précurseurs sont clivés pour don ner les protéines internes du virion p24, p15 et plO.
Le RNA 38 S du BLV est également le messager correspondant à un poly peptide de poids moléculaire 145 000 (Pr 145)* Cette protéine est
G'AG-produit d'élongation de Pr 70 puisqu'elle possède les peptides G'AG"
trypsiques de Pr 70 associés à d'autres peptides qui lui sont pro près. Elle représente donc un produit de traduction commun du gène
"GAG" et d'un gène adjacent, vraisemblablement le gène "POL".
Dans les cellules infectées par - et productrices de - BLV, le gène "ENV" est exprimé sous forme d'un précurseur des glycoprotéines
/ ENV\
d'enveloppe de poids moléculaire 72 000 (Pr 72
). Cette protéine
n'est pas synthétisée dans les systèmes de traduction "in vitro" programmés par le RNA 38 S du BLV ou par des fragments subgénomiques de cette molécule. Le seul produit observé dans les systèmes "in vitro" programmés par des fragments subgénomiques du RNA 38 S est un polypeptide qui a im poids moléculaire de 18 000. Ce polypeptide est antigéniquement différent de p24, p15> plO et gp30/ô0 et ne possède
G'AG" G'AG"
aucun peptide comm\m avec Pr 145» Dï* 70 et Pr 45 • Etant
pré-f érentiellement synthétisé sur un pré-fragment subgénomique polyadénylé de constante de sédimentation 16-18 S, il représente le produit de traduction d'une séquence messagère différente de "GAG", "ENV" et
En résumé, dans les systèmes de synthèse protéique hété rologues programmés par le RNA génomique des oncovirus à RNA, seule 1 ' information portée par les gènes localisés dans la moitié 5' du génome (gènes "G-AG" et "POL") est traduite en précurseurs des pro téines virioniques internes et de la polymérase respectivement.
L'information p or té e par les gènes localisés dans la moitié 3' du génome n'est pas traduite. Cependant, la capacité messagère de cer taines de ces séquences internes peut être activée par clivage endo- nucléolytique du génome. Cette dernière propriété nous a permis de mettre en évidence un produit de traduction de 1'information géné
tique portée par l'extrémité 3' du génome du BLV. L'identité de ces séquences messagères et d'un éventuel gène "LUK", analogue pour les oncovirus de leucémie au gène "SRC" des oncovirus de sarcome, reste à démontrer.
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