Préparation de l’α-thiophénylcétone 71 :

Le groupe de recherche belge dirigé par M. Vandewalle a publié en 1977 l’insertion d’un motif thiophénol sur l’isophorone, une énone comparable à notre DWM, dans des conditions de Birch identiques à celles décrites dans le chapitre précédent (Schéma 157).203

201 (a) Stork, G.; Hudrlik, P. F. J. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 4462–4464.

(b) Stork, G.; Hudrlik, P. F. J. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 4464–4465.

202 (a) Lattmann, E.; Hoffmann, H. M. R. Synthesis 1996, 155–163.

(b) Cheval, N. P.; Dikova, A.; Blanc, A.; Weibel, J.-M.; Pale, P. Chem. Eur. J. 2013, 19, 8765–8768.

Chapitre 2 : Introduction diastéréosélective de la chaîne éthyl-3-furyle via des stratégies de couplages métallo-catalysés et radicalaires.

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Schéma 157 : α-thiophénylation de l’isophorone selon Vanderwalle et al.

Il est à noter qu’ils utilisent cependant l’aniline en tant que source de proton et non le tert-butanol. L’électrophile est dans ce cas le phényldisulfure (PhS-SPh) et est ajouté à -78 °C après l’hydrolyse de la solution d’électrons par l’isoprène, puis le milieu réactionnel est laissé naturellement remonté à température ambiante pendant la nuit avec évaporation concomitante de l’ammoniac. L’α-thiophénylcétone est obtenue avec un excellent rendement (75%).

En 1992, l’équipe de Paquette a effectué l’α-thiophénylation d’une cétone (non-régiosélective) par déprotonation avec du diisopropylamidure de lithium (LDA) et ajout du même phényldisulfure comme électrophile (Schéma 158).204

Schéma 158 : α-thiophénylation d’une cétone par Paquette et al.

Compte-tenu de ces travaux, le 1.2-diphényldisulfure semble donc être l’électrophile de choix pour effectuer une thiophénylation d’un énolate lithié. Nous avons donc entrepris d’appliquer les conditions réductives de Birch à notre DWM 25 (Tableau 4).

Tableau 4 : Essais d’α-thiophénylation de la DWM 25 par réduction de Birch et thiolation de l’énolate lithié.

Entrée ^{Source de} proton ^{R-SPh T (°C), temps} Proportion (%)a 71 : 113 : 40 Rendement (%) 71 / 113 / 40 1 Aniline PhS-SPh (2) -78 °C à t.a., 16 h 19 : 39 : 42 3 / 30 / 7 2 t-BuOH PhS-SPh (2) -78 °C à t.a., 16 h 0 : 23 : 77 Non déterminé

3 Aniline 114 (2) -78 °C à t.a., 16 h 16 : 18 : 66 2 / 6 / 48 4 t-BuOH PhS-SPh (3) -78 °C, 1 h -33 °C, 2 h t.a., 16 h 100 : 0 : 0 15 / - / -

a Proportions déterminées par RMN 1H, ne tenant pas compte des autres sous-produits non caractérisés.

204 Paquette, L. A.; Sauer, D. R.; Cleary, D. G.; Kinsella, M. A.; Blackwell, C. M.; Anderson, L. G. J. Am. Chem. Soc.

Chapitre 2 : Introduction diastéréosélective de la chaîne éthyl-3-furyle via des stratégies de couplages métallo-catalysés et radicalaires.

130 Contrairement aux essais de Birch alkylante pour lesquels les spectres RMN des bruts réactionnels étaient relativement clairs, les bruts réactionnels suite aux essais de thiolation présentent de nombreux produits et sous-produits. Ces mélanges ont souvent été difficiles à séparer. C’est pourquoi des proportions des produits connus et identifiés dans le brut réactionnel et des rendements isolés sont présentées ci-dessus.

Lors du premier essai, les conditions de Vanderwalle ont permis de former le produit 58 attendu mais de manière minoritaire, avec un rendement isolé de 3%. Par ailleurs, le régioisomère 60 a pu être isolé avec un rendement de 30% (Entrée 1, Tableau 4). Aussi surprenant que cela puisse paraître, il semblerait que la faible réactivité du diphényldisulfure ait laissé le temps à l’énolate lithié de s’isomériser lors de la remontée en température. Ceci n’avait jamais été observé lors des précédents essais de Birch alkylante dans des conditions réactionnelles identiques où seules les sources de proton et d’électrophile varient (tert-butanol et Ph-(CH2)2-X). De plus, bien qu’une telle isomérisation ait pu être observée sur un substrat similaire par Stork, cela n’a pu être possible que dans un solvant polaire tel que le DMSO, l’énolate lithié étant stable dans le THF (voir les considérations mécanistiques du chapitre 2).205

Nous avons alors décidé de remplacer l’aniline par le tert-butanol et de tester à nouveau ces conditions (entrée 2, Tableau 4). Cette fois, le produit 71 n’est pas du tout observé dans le brut réactionnel, à l’inverse de son régioisomère 113 ; le produit majoritaire restant la cétone 40. Compte-tenu de l’absence de 71, cette réaction n’a pas été purifiée.

La source de protons n’empêchant pas l’isomérisation de l’énolate, les conditions de Vanderwalle ont été appliquées avec l’aniline, tout en modifiant cette fois la source d’électrophile, le thiosulfonate 114, plus réactif. Celui-ci a été synthétisé au laboratoire selon les conditions oxydantes de Fujiki avec un rendement de 78% (Schéma 159).206

Schéma 159 : Synthèse du thiosulfonate 114 d’après la procédure de Fujiki et al.

L’utilisation de ce meilleur électrophile n’a cependant pas été efficace puisque, même si la proportion du régioisomère 113 a diminué (18%), celle du produit 71 (16%) n’a pas augmenté, contrairement à celle du produit de réduction 40 (66%) (entrée 3, Tableau 4).

La source de protons n’influençant pas l’isomérisation et le changement d’électrophile n’étant pas concluant, l’influence du temps, de la température de réaction et de la présence d’ammoniac ont été étudiées. Ainsi, dans les conditions de Birch classiques avec le tert-butanol comme source de protons et le diphényldisulfure en tant qu’électrophile, nous avons laissé agiter le milieu réactionnel à basse température plus longtemps (1 h à -78 °C et 2 h à -33 °C), espérant ainsi favoriser la thiolation de l’énolate avant son isomérisation (entrée 4, Tableau 4). Cela s’est avéré plutôt efficace puisque ni le régioisomère 113, ni le produit de réduction de l’énone 40 n’ont été observés dans le brut réactionnel.

205 Stork, G.; Rosen, P.; Goldman, N. L. J. Am. Chem. Soc. 1961, 83, 2965–2966.

Chapitre 2 : Introduction diastéréosélective de la chaîne éthyl-3-furyle via des stratégies de couplages métallo-catalysés et radicalaires.

131 En revanche, de nombreux autres sous-produits non-identifiés ont été formés et seuls 15% d’α-thiocétone 71 ont pu être isolés.

Malgré des conditions réactionnelles décrites dans la littérature encourageantes, nous avons fait face au problème majoritaire d’isomérisation de l’énolate et la formation du régioisomère 113. La source de proton et l’électrophile n’ayant pas d’influence majeure sur ce comportement, il est apparu que cette isomérisation pouvait être limitée lorsque la réaction est conduite plus longtemps à basse température (-78 à -33 °C), bien que cela soit accompagné de la formation de nombreux sous-produits non-identifiés. Ainsi, l’α-thiocétone 71 a pu être obtenue avec un rendement modeste de 15%. Le buténolide 65 a été synthétisé parallèlement à ces essais.