Le potentiel d’action

La dépolarisation initiée par la fermeture des canaux KATP amène le potentiel de membrane au-delà du seuil de déclenchement du potentiel d’action. L’activité électrique qui s’en suit implique l’ouverture séquentielle de plusieurs canaux qui s’activent à différents voltages (Figure 16). Ces courants ioniques font partie d’une séquence précise d’évènements qui aboutissent à l’exocytose des vésicules d’insuline. Cette séquence, bien caractérisée dans les cellules β de souris (Figure 17), a été récemment décrite dans les cellules β humaines (Figure 18) et comporte plusieurs différences par rapport à celle activée chez la souris.

Une fois le seuil de déclenchement du potentiel d’action atteint, les canaux calciques activés à haut voltage s’ouvrent en premier lieu. Chez la souris, au moins trois types de canaux calciques voltage-dépendants sont exprimés. Les Ca_v de type L (>60 % du courant calcique) sont grandement impliqués dans le déclenchement de l’exocytose (Schulla et al.

2003, Gopel et al. 2004), bien qu’ils ne représentent pas une majeure partie de l’activité

Figure 16 : Les canaux ioniques activés au cours du potentiel d’action dans la cellule β

Potentiels auxquels s’activent les différents canaux ioniques voltage-dépendants impliqués dans la dépolarisation du potentiel d’action dans la cellule β chez l’Homme et chez la souris. La repolarisation (symbolisée par une flèche descendante) est induite par l’inactivation des différents canaux dépolari-sants ainsi que par l’activation de courant repolaridépolari-sants portés par les canaux potassiques voltage-dépendants (Kv) et les canaux potassiques à large conductance activés par le calcium (KCa BK).

Ca

T Ca

P/Q

Na

Ca

L

Humain Souris

K

K

BK

?

INTRODUCTION

électrique de la cellule β (Vasseur et al. 1987, Rosario et al. 1993). Les Ca_v de type R (~20%

du courant calcique) seraient pour leur part impliqués dans la secondes phase de la sécrétion d’insuline (Jing et al. 2005). Le rôle des canaux P/Q et N (~10% du courant calcique) (Schulla et al. 2003) dans l’activité électrique de la cellule β humaine demeure obscure. Des canaux sodiques potentiel-dépendants (Na_v) pourraient également intervenir dans la dépolarisation du potentiel d’action chez la souris, mais le rôle des Nav exprimés dans les cellules β de souris reste à déterminer (Rorsman et al. 2011).

Dans les cellules β humaines, suite à la dépolarisation induite par la fermeture des KATP et l’ouverture des Cav de type T, des canaux Cav de type L (Cav1.2 et Cav1.3) (Kelly et al. 1991, Barnett et al. 1995) puis des canaux Nav (Barnett et al. 1995, Braun et al. 2008) s’activent et poursuivent la dépolarisation du potentiel d’action. Lorsque le pic du potentiel d’action (-20 mV et au-delà) est atteint, les canaux Cav de type P/Q (Cav2.1) s’ouvrent et déclenchent l’exocytose des granules d’insuline (Kelly et al. 1991, Barnett et al. 1995, Holmkvist et al. 2007).

Au cours de la dépolarisation du potentiel d’action, les canaux Nav et Cav de type T s’inactivent sous l’effet de l’augmentation du potentiel, tandis que les Cav de type L sont inactivés par l’augmentation des taux intracellulaires de calcium. Cela contribue, avec l’ouverture des canaux potassiques Ca²⁺-dépendants (KCa) à large conductance (BK), à la repolarisation du potentiel d’action (Houamed et al. 2010, Jacobson et al. 2010). Des canaux potassiques voltage-dépendants, Kv2.1 chez la souris (MacDonald et al. 2002, Jacobson et al.

2007), K_v2.2 (Herrington 2007) et hERG (Rosati et al. 2000) chez l’Homme, activés durant la dépolarisation du potentiel d’action, pourraient également contribuer à la repolarisation de celui-ci, cependant leur cinétique d’activation plutôt lente exclue une contribution majeure.

Toutefois, leur cinétique d’inactivation étant également lente, cela pourraient contribuer à l’hyperpolarisation observée à la fin du potentiel d’action (Rorsman et al. 2011, Rorsman &

Braun 2013). L’inactivation des canaux potassiques et la réactivation des canaux calciques déclenchent la décharge d’un nouveau potentiel d’action.

LES CANAUX IONIQUES DE LA CELLULE Β

Figure 17 : Séquence des évènements ioniques dans la cellule β de souris

1. L’activité électrique de la cellule β s’active suite à l’inhibition glucose-dépendante de l’activité de repos des canaux KATP. La diminution de leur conductance au K⁺ démasque l’influence dépolarisante de cou-rants entcou-rants Ca²⁺ et/ou Na⁺, responsable de la dépolarisation de la membrane à ~50 mV, correspon-dant au potentiel de membrane auquel les canaux calciques voltage-dépencorrespon-dants s’ouvrent, expliquant la dépolarisation du potentiel d’action. Des canaux Nav pourraient également être impliqués dans cette phase du potentiel d’action. 2. L’inactivation rapide Ca²⁺-dépendante des Cav ainsi que 3. l’activation de canaux potassiques Ca²⁺-dépendants (KCa) à large conductance (BK) sous-tendent la repolarisation du potentiel d’action. 4. L’inactivation lente des canaux potassiques voltage-dépendants Kv2.1, activés du-rant le potentiel d’action, pourraient être responsables de l’hyperpolarisation transitoire qui suit le po-tentiel d’action. 5. L’activation de canaux KCa à faible conductance SK3 serait quant à elle responsable de l’hyperpolarisation séparant les groupes de 2-3 potentiels d’action. 6. Durant l’intervalle entre deux po-tentiels d’action, les Cav se réactivent presque complètement. 7. La désactivation des canaux potassiques (Kv2.1 et SK3) ainsi que la réactivation des Cav prépare la cellule β à un nouveau potentiel d’action, qui est déclenché quand l’influence dépolarisante du courante Ca²⁺ excède l’influence repolarisante des cou-rants K⁺. L’inactivation voltage-dépendante cumulative des Nav et l’inactivation Ca²⁺-dépendante des Cav

explique la hauteur réduite des potentiels d’action comparé à l’initiation de l’activité électrique. 8. Ce cycle est répété plusieurs fois, jusqu’à ce que les KATP se réactivent sous l’influence de la diminution d’ATP, consommé par les pompes SERCA (activées par les influx successifs de Ca²⁺ au cours des poten-tiels d’action), responsable de la repolarisation de la membrane et de la fin de la bouffée de potenpoten-tiels d’action. 9. Une fois la cellule repolarisée et l’influx Ca²⁺ stoppé, la cellule β restaure un haut ratio ATP/ADP en métabolisant du glucose. 10. La diminution progressive de l’activité du KATP ainsi que l’activité tonique de la conductance cationique dépolarisante (Ca²⁺ et/ou Na⁺) explique la dépolarisation

INTRODUCTION

Figure 18 : Séquence des évènements ioniques dans la cellule β humaine

1. Lors d’une augmentation de glucose, celui-ci pénètre dans la cellule β par les transporteurs GLUT1. Le métabolisme du glucose (augmentation du ratio ATP/ADP) aboutit à une augmentation de la résistance de la membrane plasmique (Rm↑) induite par la fermeture des canaux KATP. 2. Lorsque la résistance mem-branaire est élevée, l’ouverture spontanée des canaux Cav de type T (CaT) dépolarise (ψ↓) la membrane suffisamment pour activer des CaT supplémentaires, dépolarisant d’autant plus la membrane. 3. Cette dépolarisation est alors éventuellement suffisante pour activer les canaux Ca²⁺ de type L (CaL), suivi de l’activation des canaux Nav sensibles à la TTX. 4. Lors du pic du potentiel d’action (-20 mV et au-delà), les canaux Ca²⁺ de type P/Q (CaP/Q) s’ouvrent et provoquent l’augmentation de la [Ca²⁺]i qui déclenche l’exocytose des granules d’insuline. 5. L’ouverture des CaP/Q associée à l’inactivation rapide des Nav sous-tend la repolarisation du potentiel d’action. 6. L’inactivation lente des canaux potassiques voltage-dépendants (Kv, désignant les Kv2.2 et les hERG), activés durant le potentiel d’action, pourrait être res-ponsable de l’hyperpolarisation transitoire qui suit le potentiel d’action. 7. L’inactivation voltage-dépendante cumulative des Nav et l’inactivation Ca²⁺-dépendante des CaL explique la hauteur réduite des potentiels d’action comparé à l’initiation de l’activité électrique. 8. L’ouverture des canaux potassiques calcium-dépendants (KCa) à faible conductance (SK), ou celle des KATP est due à la diminution du ratio ATP/ADP résultant de l’activation des pompes SERCA, repolarise la cellule et termine la bouffée de poten-tiels d’action. 9. La restauration du ratio ATP/ADP, la diminution de la [Ca²⁺]i et la réactivation des CaT

sont responsables de la dépolarisation « pacemaker » qui précède la survenue d’un nouveau groupe de

LES CANAUX IONIQUES DE LA CELLULE Β