Chapitre 4 : Discussion
4.5 Perspectives
Ces travaux représentent les premiers pas de la caractérisation du rôle de SHP-1 dans l’homéostasie pulmonaire et du modèle murin de la
de SHP-1 dans la réponse inflammatoire à la fumée de cigarette. Ce projet comporte donc plusieurs perspectives à court et à long terme.
Une caractérisation plus approfondie des effets des agonistes de SHP-1 pourrait être réalisée notamment en étudiant la réponse des macrophages alvéolaires de souris traitées avec le SC-60 et le SC-43 à des stimuli bactériens ou viraux (LPS ou Poly I :C) in vitro. SHP-1 est un régulateur important des voies liées au récepteur TLR (Abram & Lowell, 2017). Toutefois, dans le cadre d’exposition prolongée à la fumée de cigarette et d’un traitement à long terme, l’utilisation d’autres agonistes plus solubles ou l’utilisation d’un véhicule plus adéquat devront être évaluées.
Les principales perspectives de ce projet sont en lien avec le modèle murin de la mutation ptpn6Ala457Thr. Afin de valider que l’hypothèse selon laquelle la
mutation ptpn6Ala457Thr exacerbe la réponse inflammatoire à la fumée de cigarette, il
serait important d’étudier l’inflammation pulmonaire suite à une exposition prolongée. En effet, les souris ptpn6Ala457Thr seront exposées durant six mois à la
fumée de cigarette. La réponse inflammatoire pourrait être évaluée par des comptes cellulaires différentiels et le dosage de médiateurs inflammatoires dans les lavages broncho-alvéolaires. De plus, la réponse des macrophages alvéolaires à divers stimuli des TLR pourrait être réalisée afin de bien caractériser les effets que cette mutation peut avoir sur la réponse inflammatoire pulmonaire.
Les récents résultats montrant des anomalies de la réponse immune et la découverte des amas cellulaire au niveau des poumons amènent une perspective très intéressante, soit celle de l’étude des effets de la mutation ptpn6Ala457Thr sur les
populations de lymphocytes. Ainsi, l’étude de la réponse immunitaire à un antigène T dépendant sera réalisée. Des souris sauvages et ptpn6Ala457Thr seront immunisées
en utilisant le NP-CGG, un antigène induisant une réponse immune nécessitant les lymphocytes B et T. Puisque SHP-1 module la différenciation des lymphocytes B, les impacts de la mutation ptpn6Ala457Thr sur les proportions de sous-types de
lymphocytes B seront étudiés (Pao et al., 2007). Des souris ptpn6Ala457Thr et
sauvages seront euthanasiées à différents temps, par exemple à quatre, huit et douze mois, afin de quantifier les types de lymphocytes B (B-1 ou B-2). Ces protocoles de vieillissement seront également utiles afin de caractériser l’apparition des amas cellulaires et d’autres anomalies immunitaires qui n’ont pas encore été observées. De plus, les premiers résultats d’immunisation démontrent un déficit en production d’anticorps de type IgG1. Comme mentionné précédemment, ces résultats suggèrent un lien possible entre la mutation ptpn6Ala457Thr et une
immunodéficience légère. Ainsi, la piste d’une immunodéficience commune variable sera explorée. Toutefois, le lien entre la présence d’un déficit immunitaire et l’emphysème pulmonaire demeure à établir.
L’étude d’une mutation homozygote ptpn6Ala457Thr est également une
perspective. Des souris homozygotes ptpn6Ala457Thr seront générées grâce à la
colonie déjà mise en place. Chez ces souris, l’inflammation pulmonaire induite par une exposition aigüe et chronique à la fumée de cigarette sera évaluée. L’étude des altérations causées aux populations lymphocytaires pourra aussi être évaluée. La mutation homozygote induira potentiellement un phénotype plus sévère chez les souris, ce qui aidera et accéléra grandement la découverte d’anomalies immunitaires causées par cette mutation.
Finalement, l’étude plus approfondie des populations cellulaires dans les lavages broncho-alvéolaires et le sang des patients porteurs de la mutation est une perspective essentielle afin de mieux comprendre les anomalies chez ces individus. Le modèle murin fournira des pistes d’études et d’analyse qui pourront être réalisées
macrophages, de neutrophiles et de lymphocytes seront quantifiées dans les lavages broncho-alvéolaires. La caractérisation plus approfondie des types de populations lymphocytaires pourra être réalisée dans le sang des individus.
Conclusion
Le but premier de ces travaux était de débuter la caractérisation du rôle de SHP-1 dans la réponse inflammatoire à la fumée de cigarette et dans le développement de l’emphysème pulmonaire. Ce projet découle de la découverte de la nouvelle mutation PTPN6Ala455Thr dans une famille québécoise qui lie SHP-1 à une
forme d’emphysème héréditaire. Ce projet consistait premièrement à caractériser les effets de l’activation de SHP-1 en contexte tabagique. Deuxièmement, les travaux réalisés ont permis d’étudier les effets de la mutation ptpn6Ala457Thr sur la
réponse pulmonaire inflammatoire à la fumée de cigarette dans un modèle murin. Le début de la caractérisation des anomalies immunitaires causées par cette mutation a également été réalisé lors de ce projet. Cette étude a d’ailleurs de nombreuses perspectives qui seront réalisées prochainement.
D’abord, l’inflammation pulmonaire induite par la fumée de cigarette est modulée par l’administration du SC-60 et du SC-43, des agonistes de SHP-1, principalement par une limitation du recrutement cellulaire. Puis, contrairement à l’hypothèse de départ, la mutation ptpn6Ala457Thr ne semble pas exacerber la réponse
inflammatoire à la fumée de cigarette suite à une exposition de huit semaines. Jusqu’à présent, aucun impact de la mutation ptpn6Ala457Thr sur les fonctions
pulmonaires n’a été observé. Ce résultat pourrait être expliqué par la durée insuffisante des protocoles. Étant donné que les souris étudiées sont hétérozygotes pour la mutation ptpn6Ala457Thr, les phénotypes recherchés pourraient prendre plus
de temps à apparaitre contrairement à ce qui est observé dans des modèles de mutation homozygote. De plus, il a été montré que les progéniteurs des macrophages sont grandement affectés par la mutation ptpn6Ala457Thr. En effet, les
macrophages dérivés de la moelle osseuse de souris mutées libèrent davantage des médiateurs inflammatoires en comparaison à ceux de souris sauvages lorsqu’ils
au niveau des poumons de souris mutées âgées de neuf mois a mené à l’étude des anomalies causées par cette mutation dans les populations lymphocytaires. D’ailleurs, les souris ptpn6Ala457Thr ont une réponse humorale altérée à une
immunisation avec un antigène T indépendant, ce qui suggère un lien possible entre cette nouvelle mutation et une immunodéficience. Toutefois, plusieurs expériences devront être réalisées afin d’établir un lien solide. De plus, les mécanismes expliquant comment une immunodéficience pourrait mener à l’emphysème pulmonaire sont actuellement inconnus.
Finalement, malgré les découvertes importantes réalisées dans ces travaux, de plus amples études seront nécessaires afin de mieux comprendre les effets de cette mutation et de lier toutes les observations. Malgré la découverte de plusieurs anomalies causées par la mutation ptpn6Ala457Thr, le lien direct entre SHP-1 et le
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