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II. Développement du système nerveux central des vertébrés

II.2. a) L’organisateur de Spemann

antérieurement  en  télencéphale  qui  donnera  naissance  aux  hémisphères  cérébraux,  à  l’hippocampe,  aux  bulbes  olfactifs,  et  aux  ganglions  de  la  base,  et  postérieurement  en  diencéphale caractérisé par la présence des vésicules optiques et qui forme les diverses  structures  thalamiques  recevant  l’information  de  la  rétine.  Le  cerveau  moyen  ne  se  subdivise  pas  et  est  à  l’origine  du  tectum  et  du  tegmentum  ainsi  qu’une  partie  du  cervelet.  Enfin,  le  rhombencéphale  se  sépare  antérieurement  en  métencéphale  et  postérieurement  en  myélencéphale.  Le  métencéphale  participera  à  la  formation  du  cervelet et du pons tandis que le myélencéphale donnera naissance au bulbe rachidien.  Postérieurement,  le  tube  neural  deviendra  la  moelle  épinière.  La  taille  relative  des  différentes  vésicules  et  des  structures  qui  en  dérivent  varie  énormément  au  sein  des  différents groupes de vertébrés. Le diencéphale est par exemple très développé chez les  amphibiens tandis que les mammifères présentent un télencéphale plus imposant.       II.2. L’induction neurale  II.2.a) L’organisateur de Spemann    L’induction neurale désigne le processus qui commande à une partie des cellules  de  l’épiderme  dorsal  de  se  différencier  en  cellules  neurales  et  de  former  la  plaque  neurale.  Cette  induction  résulte  de  l’effet  de  signaux  émis  par  les  tissus  adjacents,  notamment  par  un  groupe  de  cellules  du  mésoderme  dorsal  collectivement  appelées  « organisateur de Spemann ». La démonstration dans les années 1920 du rôle inducteur  des  cellules  de  l’organisateur  de  Spemann  constitue  l’une  des  expériences  les  plus  spectaculaires  de  la  biologie  du  développement  (Spemann  and  Mangold,  2001).  Elle  repose sur le prélèvement de cellules mésodermiques au niveau de la lèvre dorsale du  blastopore  de  triton  et  à  leur  transplantation  dans  l’ectoderme  ventral  d’embryons  au  même stade (figure 12). Cette greffe conduit à l’induction d’un second axe embryonnaire  complet. Des expériences de traçages ont montré que la majorité du système nerveux de  l’embryon surnuméraire provenait du recrutement de cellules de l’ectoderme ventral de  l’embryon hôte, le tissu transplanté ne contribuant qu’à la notochorde, aux somites et à  la partie la plus axiale du neuroectoderme, le plancher du tube neural (Gimlich & Cooke,  1983).  Ainsi,  l’organisateur  de  Spemann  est  capable  d’induire  les  régions  auprès  desquelles  il  est  transplanté  à  devenir  du  tissu  neural  et  de  générer  une  organisation 

Figure 12. Expérience de Spemann et Mangold: découverte de l’organisateur de Spemann

a: la lèvre dorsale du blastopore d’une jeune gastrula de triton est transplantée dans l’épiderme ventral

d’un second embryon du même âge.

b: le tissu greffé s’invagine et induit la formation d’un second axe complet constitué de tissus de l’hôte et

du greffon (en rouge).

c: la transplantation a provoqué l’induction d’un second axe embryonnaire complet et le développement

Lèvre dorsale du  blastopore 

Notocorde  pr2sump4ve  Somites   pr2somp47s  Endoderme  pr2somp47  Endoderme  pr2somp47  :nva;ina4on primaire  blastocyste  !n#a%ina'on  secondaire  Somites  Tube neural  Notocorde  Lumière de  l9intes'n  Lumière de l=intes4n  Notocorde  Somites  Tube neural  :nva;ina4on primaire 

 

cohérente  de  ce  tissu.  Strictement,  l’organisateur  de  Spemann  désigne  la  région  organisatrice du blastopore amphibien, puisque c’est chez le triton qu’il a été caractérisé  pour  la  première  fois.    Des  équivalent  fonctionnels  ont  été  identifiés  chez  les  autres  groupes de vertébrés : il s’agit du bouclier chez les téléostéens et du nœud de Hansen  chez les amniotes (Beddington, 1994; Shih & Fraser, 1996; waddington, 1950).  

 

  II.2.b) Les voies de signalisation instruisant l’induction 

  La  capacité  de  l’organisateur  à  modifier  le  destin  de  cellules  voisines  suggère  l’existence  de  molécules  diffusibles  produites  par  l’organisateur  et  relayant  ses  instructions.  L’identification  des  facteurs  chordin,  noggin  et  follistatin  exprimés  dans  l’organisateur de Spemann et antagonistes des BMPs (Bone Morphogenetic Proteins) a  permis l’établissement d’un premier modèle d’identité neurale « par défaut ».   

  En  effet,  si  des  cellules  de  l’ectoderme  dorsal  de  xénope  prélevées  au  stade  blastula sont cultivées in vitro, elles se différencieront en épiderme. Mais si ces cellules  sont préalablement dissociées, elles acquerront une identité neurale. Cela suggère que  les  cellules  de  l’ectoderme  ont  une  tendance  autonome  à  développer  une  identité  neuronale par défaut et que cette tendance est inhibée par des signaux diffusibles qui  dirigent les cellules vers un destin épidermique. Ce sont les BMPs, exprimés dans tout  l’ectoderme  précoce,  qui  jouent  ce  rôle  d’inhibiteur  de  différenciation  neurale.  Ainsi,  l’incubation  de  cellules  ectodermales  dissociées  avec  le  facteur  BMP4  réprime  la  différenciation  neuronale  et  induit  la  transformation  en  épiderme  (Wilson  and  Hemmati‐Brivanlou, 1995).  

  Dans  la  gastrula,  l’organisateur  promeut  la  différenciation  en  tissu  neural  en  secrétant  les  facteurs  chordin,  noggin  et  follistatin  qui  antagonisent  les  BMPs  et  inactivent  leurs  fonctions  inhibitrices  (Hemmati‐Brivanlou  and  Melton,  1994).  Les  facteurs noggin et chordin se lient avec une forte affinité aux BMPs ou à leur récepteurs  (Hansen  et  al.,  1997;  Piccolo  et  al.,  1996)  tandis  que  la  follistatin  peut  lier  les  deux  molécules  simultanément  et  former  des  complexes  trimériques  inactifs  (Iemura  et  al.,  1998). 

  Bien que l’importance du modèle par défaut soit largement reconnue, il ne suffit  pas à expliquer seul le processus d’induction neurale. En particulier, l’ablation génétique  ou  chirurgicale  de  l’organisateur  chez  la  souris  ou  le  poisson‐zèbre  n’empêche  pas  la  plaque  neurale  de  se  former  (Klingensmith  et  al.,  1999;  Shih  &  Fraser,  1996).  Cela 

Figure 13. Modèle d’activation-transformation de Nieuwkoop complété par Stern

Le modèle propose que l’induction neurale et la régionalisation AP se produisent en deux étapes requérant trois types de signaux. L’induction neurale a lieu au cours d’une première étape d’« activation », peu avant la gastrulation, pendant laquelle l’hypoblaste chez le poulet ou l’AVE chez la souris, peut-être en combinaison avec les précurseurs de l’organisateur (nœud de Hansen chez les mammifères), promeuvent un état pré-neural et une identité antérieure. Pour conserver un destin pré-neural, les cellules doivent également recevoir des signaux stabilisateurs en provenance de l’organisateur et/ou de ses descendants (mésendoderme précordal). Ensuite, les régions situées à proximité de l’organisateur vont être progressivement « transformées » en structures postérieures à mesure qu’elles sont soumises à des intensités croissantes de facteurs caudalisants, quantitativement ou temporellement.

AVE : Anterior Visceral Endoderm Modifié de Stern, 2001.

 

suggère  que  l’induction  neurale  précède  la  formation  de  l’organisateur  et  que  des  signaux  autres  que  les  inhibiteurs  aux  BMPs  sont  également  impliqués.  Un  ensemble  d’études  (revu  ici :  Stern,  2005;  Leclerc  et  al.,  2011)  montre  que  les  FGFs  (Fibroblast  Growth Factors) sont aussi nécessaires à l’induction neurale. Par exemple, l’inactivation  de la signalisation FGF par l’injection d’une version dominante négative d’un récepteur  dans un embryon amphibien bloque l’induction neurale (Launay et al., 1996; Sasai et al. ,  1996).  À  l’inverse,  la  co‐injection  dans  des  blastomères  d’inhibiteurs  des  BMPs  et  d’ARNm FGF4 induit les cellules de la partie ventrale à adopter une identité neurale, ce  qui n’est pas observé lorsque seuls les inhibiteurs des BMPs sont injectés (Linker and  Stern,  2004;  Delaune  et  al.,  2005).  La  concentration  locale  en  ion  calcium  semble  également jouer un rôle important pour l’induction neurale (Moreau et al., 2008). 

Ces différentes voies de signalisation présentent des régulations croisées (figure  14a) et l’information qu’elles portent est intégrée au niveau de la régulation des FTs Zic1  et  Zic3,  qui  semblent  être  les  principaux  effecteurs  de  la  différenciation  neurale  en  activant l’expression du marqueur neural terminal Sox2 (Marchal et al., 2009). 

   

II.3. Régionalisation du tube neural   

  La  mise  en  place  des  différentes  structures  nerveuses  au  niveau  du  neuroectoderme nouvellement induit implique l’acquisition d’une identité positionnelle  AP et dorso‐ventrale. Nous ne nous intéresserons ici qu’aux mécanismes impliqués dans  l’identité AP.       II.3.a) Le modèle « activation‐transformation » de Nieuwkoop     Le principal modèle considéré pour rendre compte de la régionalisation AP de la  plaque  neurale  est  celui  de  Nieuwkoop,  revisité  en  2001  par  Stern  (figure  13,  Nieuwkoop,  1952;  Stern,  2001).  Selon  ce  modèle,  l’induction  neurale  décrite  précédemment  permet  l’acquisition  d’une  identité  neurale  antérieure  au  cours  d’une  première étape dite d’ « activation ». Le maintien de cette identité va nécessiter l’action  d’un  signal  stabilisateur  en  provenance  de  l’organisateur  et  de  ses  dérivés  mésodermaux. Puis, au cours d’une seconde étape dite de « transformation », la plaque