Notations

On note Z, le traitement réellement assigné au patient dans une étude, prenant comme va-leur 0 (traitement de référence) ou 1 (traitement innovant), Y le critère de jugement principal permettant d’évaluer l’efficacité des traitements, et X le marqueur dont on souhaite évaluer le caractère prédictif, mesuré avant l’administration du traitement (cela signifie que la valeur du marqueur n’est pas influencée par l’un des deux traitements évalués). On note également Y^(z)

le résultat potentiel du critère de jugement pour le patient avec le traitement z∈ {0,1}. Il est

alors possible d’exprimer la différence d’efficacité moyenne entre les deux traitements pour une valeur donnée du marqueur X, notéeδ(X), comme :

δ(X) = E[Y(1)−Y(0)|X]. (2.1) Lorsqu’il n’existe pas d’hétérogénéité dans l’effet des traitements sachant un marqueur X étu-dié, cela revient à dire que la différence d’efficacité entre les deux traitements est indépendante de X, alors on peut écrire :

δ(X) = E[Y(1)−Y(0)] =Δ, (2.2) ce qui signifie que pour un marqueur non prédictif, la différence d’efficacité entre les deux bras de traitements est constante en fonction de X et égale àΔ.

Ainsi, plus les variations dans la fonctionδ(X) sont importantes, plus il est facile d’identifier

des sous-groupes de patients pour lesquels la différence d’efficacité entre les deux traitements n’est pas la même. Cette faculté à identifier des sous-groupes de patients est ce qui caractérise un marqueur prédictif. Ainsi, plus les variations de δ(X) sont importantes en fonction de X,

plus la capacité prédictive du marqueur est grande.

Pour la suite de ce travail, le cas des critères de jugement binaires sera particulièrement exposé afin d’étudier la survenue d’un évènement dans un délai donné avec Y = 1 si le patient est en échec (ex : récurrence du cancer, progression tumorale, décès, ...), et Y = 0 dans le cas contraire. Comme expliqué précédemment, il n’est pas possible pour un patient i d’avoir à la fois une mesure de Y_i⁽⁰⁾ et Y_i⁽¹⁾ du fait du caractère évolutif de la maladie en cancérologie ; cela est notamment connu comme le « problème fondamental de l’inférence causale » (Holland, 1986). Mais dans le cadre d’un essai clinique randomisé rendant les deux groupes de traitement comparables et homogènes avant administration du traitement, Rubin (2005) montre qu’il est possible de décomposer (2.1) et (2.2) comme :

δ(X) = E[Y(1)−Y(0)|X] = E[Y⁽¹⁾|X] − E[Y(0)|X] = P(Y = 1|Z = 1,X) − P(Y = 1|Z = 0,X) =ρ1(X)− ρ0(X) , ainsi que Δ = E[Y(1)−Y(0)] = E[Y⁽¹⁾]− E[Y(0)] = P(Y = 1|Z = 1) − P(Y = 1|Z = 0) =ρ1− ρ0.

graphique, appelé « marker-by-treatment predictiveness curves » dans la littérature par Janes et al. (2011) (nous les appellerons ici « courbes de risques »), permet d’avoir un premier aperçu des variations deδ(X), et de l’intérêt du marqueur X pour l’aide au choix de traitement.

Janes et al. (2011) proposent de représenter les courbes de risques prédits en ordonnée vs. la fonction de répartition du marqueur en abscisse afin de faciliter la comparaison entre plusieurs marqueurs d’échelles différentes.

La Figure 2.1 présente différents marqueurs simulés à partir de plusieurs modèles de régres-sion logistique exprimés sous la forme :

log  P(Y = 1|X,Z) P(Y = 0|X,Z)  =β0+βX× X + βZ× Z + βI× XZ .

La justification de l’utilisation de ce modèle est donnée dans la section 2.2. Ces différents mar-queurs simulés permettent d’illustrer les définitions énoncées précédemment dans la section 1.2. 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 A F(x) Risque d'é vènement β0= 0.4 βZ= − 0.8 βX= 0 βI= 0 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 B β0= 0 βZ= − 1 βX= 0.2 βI= 0 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 C β0= 0 βZ= 0 βX= 1 βI= − 0.6 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 D β0= 0 βZ= 0 βX= 0.8 βI= − 1.6

FIGURE 2.1 – Exemples de courbes de risque pour quatre marqueurs simulés

Courbe pleine : Traitement innovant ; Courbe en pointillés : Traitement de référence ; En gris : risques moyens de survenue d’évènement

Sur cette figure, les courbes de risques associées à quatre marqueurs (A, B, C et D) sont représentées. Pour le marqueur A, le risque de survenue de l’évènement étudié n’évolue pas en fonction des valeurs du marqueur, et la différence de risques entre les deux bras de traitement reste constante ; ce marqueur n’a pas de capacité prédictive. Pour le marqueur B, le risque de survenue de l’évènement évolue dans chaque bras de traitement avec les valeurs du marqueur. En effet, plus les valeurs du marqueur sont élevées, plus le risque de survenue de l’évènement augmente. Cependant, la différence de risques entre les deux bras de traitement reste constante. Il s’agit donc ici d’un marqueur pronostique, mais qui ne possède pas de caractère prédictif. Pour le marqueur C, le risque de survenue de l’évènement augmente dans les deux bras de traitement. Mais, dans ce cas, la différence de risques entre les deux bras n’est pas constante en fonction des valeurs du marqueur. Le marqueur C est donc un marqueur prédictif. Enfin, on obtient la même conclusion avec le marqueur D pour lequel il existe des variations dans la différence de risques encore plus importantes. Le fait que les variations dans la différence de risques soient plus importantes permet de mieux discriminer les catégories de patients qui retirent un bénéfice du traitement de référence de ceux qui retirent un bénéfice du traitement

innovant.

Dans le Chapitre 3, des méthodes permettant d’estimer le seuil optimal d’un marqueur (tenant compte à la fois de l’efficacité et des effets indésirables des deux traitements) seront présentées. Si les toxicités des deux traitements étaient négligeables, il serait possible de définir le seuil optimal du marqueur comme la valeur de marqueur pour laquelle les courbes de risques se croisent. Par exemple, pour les marqueurs C et D présentés dans la Figure 2.1, la valeur de seuil optimal serait la valeur de marqueur correspondant au deuxième quartile de la fonction de répartition du marqueur. La plupart des méthodes présentées par la suite feront l’hypothèse qu’il existe une valeur seuil de marqueur unique, cela se traduira sous l’hypothèse que δ(X)

évolue de manière monotone en fonction de X.

Cette illustration vient appuyer la définition que l’on donnait précédemment d’un marqueur prédictif et semble également indiquer que la différence de risques est la mesure clé dans l’éva-luation de tels marqueurs.