Noradrénaline (NA) et adrénaline :

La noradrénaline et l’adrénaline sont des catécholamines (un noyau benzénique et deux fonctions phénols). L’adrénaline est essentiellement synthétisée dans la glande médullosurrénale (adjacente au rein) où se trouve l’enzyme responsable de la N-méthylation aboutissant à la NA. La synthèse de la NA provient de la dopamine grâce à l’action d’une enzyme, la dopamine-hydroxylase. La libération de la NA est similaire à celle de la dopamine, de même que sa recapture.

Le transporteur membranaire de la NA est aussi une protéine à 12 domaines transmembranaires couplée à la « pompe » ATP/ATPase Na+/K+. Le transporteur vésiculaire, pour le stockage, est identique. Sa dégradation se fait sous l’action de la monoamine-oxydase et de la catéchol-O-méthyl-transférase conduisant au méthoxy-hydroxy-phényl-glycol (MHPG), marqueur central du métabolisme de la NA dans le liquide céphalorachidien (LCR) et au VMA (acide vanilmandélique : marqueur périphérique).

Les étapes préliminaires de la biosynthèse de la NA sont identiques à celle de la dopamine. La tyrosine est transformée par hydroxylation en L-dopa, qui à son tour est décarboxylée en dopamine. Celle-ci, après une hydroxylation par la dopamine b-hydroxylase donne naissance à la noradrénaline et à l’adrénaline sous l’influence de la phényléthanolamine N-méthyltransférase (PNMT).

Tyrosine →L-dopa →dopamine →noradrénaline →adrénaline

Voies neuroanatomiques de la NA :

Les corps cellulaires des neurones noradrénergiques sont situés dans le tronc cérébral, au niveau du locus coeruleus. Les projections neuronales du locus coeruleus se font vers le cortex préfrontal (action sur l’humeur et l’attention), vers le cortex limbique (action sur l’émotion), vers le cervelet (action sur la motricité), vers la moelle épinière (action sur la vidange vésicale et sur la pression artérielle).

123

2. Sérotonine (5-HT) :

La sérotonine (5-HT) ou 5-hydroxytryptamine est une indolamine (noyau indole : noyau benzène + noyau pyrrole) formée à partir d’un acide aminé, le tryptophane. Ce dernier est transformé en hydroxytryptophane par l’action de la tryptophane hydroxylase, puis en 5-hydroxytryptamine (5-HT) sous l’action d’une décarboxylase. La tryptophane hydroxylase est l’enzyme clé, car elle constitue l’étape limitante de la synthèse de 5-HT, synthétisée et transportée dans les terminaisons axonales. Dans le soma cellulaire, elle est inhibée par la parachloro-phénylalanine (PCPA). L’activité de la tryptophane hydroxylase est augmentée par la stimulation des neurones sérotoninergiques, et diminuée par l’activation des autorécepteurs présynaptiques 5-HT1A. Le stockage de la 5-HT s’effectue par des vésicules présynaptiques. La 5-HT est capturée à partir du cytoplasme par le transporteur de la 5-HT (5-HTTP), couplé à la pompe ATP/ ATPase Na⁺/K⁺. La libération de la 5-HT se fait sous l’influence d’un courant calcique, tandis que sa recapture se fait à partir du milieu extracellulaire par le transporteur 5-HTTP, protéine à 12 domaines transmembranaires. Comme la NA et la dopamine, elle est détruite par la monoamine-oxydase (MAO), transformée en acide 5 hydroxy-indole-acétique 5HIAA (marqueur central, dans le LCR, du métabolisme de la 5-HT). Les corps cellulaires des neurones 5-HT sont regroupés dans la substance grise médiane centrale de la calotte du tronc cérébral, au sein de la formation réticulée.

La partie contenant ces noyaux est appelée raphé. Le raphé s’étage du bulbe au mésencéphale. Les neurones 5-HT issus de ces noyaux forment :

■ Des voies descendantes innervant le bulbe et la moelle ;

■Des voies ascendantes innervant le cervelet, le locus niger, l’axe hypothalamo- hypophysaire, le striatum, le système limbique et le cortex. Les projections du noyau du raphé vers le cortex frontal jouent un rôle dans la régulation de l’humeur. Les projections vers les ganglions de la base, surtout sur les récepteurs 5-HT2A, jouent un rôle dans la motricité et dans certains troubles neuropsychiatriques.

Les projections vers l’aire limbique surtout sur les récepteurs 5-HT2A et 5-HT2C postsynaptiques jouent un rôle dans l’anxiété (TAG et trouble panique).

124

Environ 90 % de la sérotonine totale se trouve dans l’intestin ; les plaquettes en contiennent 8 % et on en trouve seulement 2 % au niveau des cellules nerveuses. L’activité des neurones sérotoninergiques est réglée par la quantité de la sérotonine et par l’action inhibitrice de la noradrénaline via les récepteurs α2.

3. Dopamine (DA) :

Ne représentant guère plus de 0,3 % des cellules du cerveau, les neurones dopaminergiques y jouent un rôle majeur : ils sont impliqués dans le contrôle de la motricité. Quand certains de ces neurones sont détruits, on voit apparaître une akinésie et les tremblements caractéristiques de la maladie de Parkinson.

Un excès de dopamine dans certaines régions du cerveau, est à l’origine des symptômes délirants associés à la schizophrénie.

La dopamine (DA) ou dihydroxyphényléthylamine est une catécholamine, dont le précurseur est un acide aminé essentiel, la phénylalanine, apporté par l’alimentation.

La phénylalanine donne par hydroxylation la tyrosine, qui est considérée comme le vrai précurseur de la DA. Elle provient de l’alimentation ou de la transformation de la phénylalanine. C’est la tyrosine qui est transportée à travers la barrière hémato-encéphalique (BHE).

Phénylalanine Tyrosine DOPA Dopamine

hydroxylase hydroxylase décarboxylase

La biosynthèse de la DA a lieu dans les terminaisons axonales où sont transportées les enzymes synthétisées dans le soma (corps cellulaire) des neurones dopaminergiques.

La libération de la DA se fait après entrée du Ca2+ par les canaux calciques voltage-dépendants par fusion des membranes vésiculaires et plasmiques.

Une fois le neuromédiateur fixé sur le récepteur ayant exercé son action, il est recapturé (100 molécules libérées pour 1 fixée). Le transporteur membranaire et vésiculaire est une protéine à 12 domaines transmembranaires (DAT) dont l’énergie est fournie par une pompe métabolique ATP/ATPase.

125

La dégradation de la DA se fait sous l’action de la monoamine-oxydase intraneuronale et de la catéchol-O-méthyl-transférase gliale. Elle conduit à la formation d’acide homovanillique : HVA (marqueur périphérique du métabolisme de la dopamine).

Voies de la transmission dopaminergique centrale :

L’origine des neurones dopaminergiques se situe au niveau de la partie haute du tronc cérébral (mésencéphale) dans le locus niger et l’aire tegmentale ventrale (pédoncules cérébraux reliant le tronc au cerveau). Ce système mésencéphalique, où se trouve la majorité des cellules dopaminergiques du système nerveux central, comprend trois voies dopaminergiques : la voie nigrostriée, la voie mésolimbique et la voie mésocorticale.

La voie nigrostriée est constituée par des cellules qui forment des projections partant de la substance noire (locus niger) vers les ganglions de la base et le striatum.

Elle contrôle la motricité : un déficit de la DA à ce niveau est responsable de troubles de la motricité, comme dans la maladie de Parkinson. Un blocage chronique des récepteurs de cette voie par les neuroleptiques est responsable des dyskinésies tardives, par « up-regulation » ou hypersensibilisation des récepteurs en DA. Une hyperactivité de cette voie est responsable des mouvements hyperkinétiques comme la chorée, les tics.

La voie méso-cortico-limbique est constituée par des cellules situées au niveau du tronc cérébral, qui envoie deux types de projections :

■ Des projections partant de l’aire tegmentale ventrale vers le noyau accumbens, l’hippocampe et l’amygdale, qui appartiennent au système limbique (c’est la voie mésolimbique) ;

■ Les projections partant de l’aire tegmentale ventrale vers le cortex limbique (c’est la voie mésocorticale).

Une hyperactivité de la voie mésocorticale serait responsable des symptômes négatifs et cognitifs dans la schizophrénie. Une hyperactivité de la voie mésolimbique serait responsable des symptômes positifs (délire et hallucinations).

Le système hypothalamique est un autre système dopaminergique, anatomiquement distinct du système mésencéphalique. Il envoie des projections de l’hypothalamus sur l’hypophyse antérieure, constituant la voie tubéro-infundibulaire. Cette voie contrôle la libération de la prolactine et donc de la lactation. Toute modification de cette voie a des conséquences sur la

126

lactation et les organes sexuels. Physiologiquement, le taux de la prolactine augmente en post-partum, ce qui provoque la lactation ; l’utilisation des neuroleptiques actifs sur les récepteurs dopaminergiques (D2), entraîne aussi une augmentation de prolactine qui peut être à l’origine d’une gynécomastie et de galactorrhée dans les deux sexes, et d’une aménorrhée (chez la femme).

Il existe des récepteurs postsynaptiques de la DA au niveau périphérique, situés au niveau du rein, des vaisseaux (coronaires, mésentériques), des ganglions synaptiques, des fibres lisses digestives.

Les données actuelles suggèrent une dysrégulation du système dopaminergique dans la schizophrénie, avec une hyperactivité dopaminergique dans le mésencéphale et une hypoactivité dopaminergique dans le néocortex. Les déficits cognitifs observés dans la schizophrénie sont reliés à une diminution de l’innervation dopaminergique du cortex préfrontal dorsolatéral, observée à l’aide de l’imagerie cérébrale et dans les analyses post-mortem.

4. Acétylcholine

L’acétylcholine, ester acétique d’un aminoalcool, la choline, se caractérise sur le plan chimique par la présence d’un ammonium quaternaire et d’un ester. Sur le plan fonctionnel, il s’agit d’un neurotransmetteur excitateur très répandu qui déclenche la contraction musculaire et stimule l’excrétion de certaines hormones.

Dans le système nerveux central, elle est entre autre impliquée dans l’éveil, l’attention, la colère, l’agression, la sexualité et la soif. On pense que l’acétylcholine intervient dans les processus de la mémoire.

L’acétylcholine est synthétisée au niveau des neurones cholinergiques à partir de la choline, substance apportée par l’alimentation (oeufs, abats, végétaux) ou bien d’origine métabolique par recyclage de la choline. La capture de la choline s’effectue par transport actif par des neurones qui passent la BHE. La biosynthèse de l’acétylcholine a lieu dans la terminaison axonale où se trouve la choline acétyl transférase (après transport axonal). La libération de l’acétylcholine s’effectue sous l’influence d’un courant Ca2+, à partir des vésicules de stockage. Cette libération est bloquée par les toxines botuliques et tétaniques.

127

Une fois fixée sur les récepteurs et son action exercée, pour rendre le récepteur à nouveau fonctionnel et traduire le caractère phasique de l’influx, l’acétylcholine est dégradée par deux enzymes, l’acétylcholinestérase (AChE) et la butyrylcholinestérase

(BuChE).

Les corps cellulaires des neurones cholinergiques sont localisés dans :

■Le proencéphale sous-frontal au niveau du noyau basal de Meynert (voie responsable des troubles mnésiques dans la maladie d’Alzheimer). Les neurones donnent des projections vers l’hippocampe, l’amygdale et le néocortex.

■ Le tronc cérébral au niveau de l’aire tegmentale latérale. Les neurones envoient des projections vers le striatum et le cervelet. Ces neurones n’interviendraient pas dans le processus mnésique, mais plutôt dans la régulation de la motricité.

Chez les primates, on retrouve quatre constellations de somas de neurones cholinergiques Ch1 à Ch4 qui se regroupent à la base du cerveau antérieur. Le groupe Ch4 est le noyau de Meynert (substance innominée). C’est le plus important des quatre, très développé chez les primates et les cétacés. Les projections se font vers les aires corticales et limbiques (amygdale). D’autres groupes projettent vers l’hippocampe et la circonvolution du corps calleux. 90 % des neurones du noyau de Meynert sont cholinergiques.

Noyau basal de Meynert

Le nom de cette entité de substance grise, au sein de la substance blanche du centre de la base du cerveau, est très souvent prononcé à propos de la maladie d’Alzheimer. En effet, les travaux de Whitehouse de 1981 et 1982 ont montré que dans cette maladie dégénérative entraînant un affaiblissement psychique global, 75 % des neurones situés dans ces noyaux sont détruits. Ces noyaux situés dans la « substance innominée » sont très riches en activités acétylcholine transférase et acétylcholinestérase (témoins de la population neuronale spécifique du neuromédiateur acétylcholine). Les neurones, dont le soma prend son origine dans les noyaux de Meynert, se projettent dans le néocortex et le système limbique. La lésion du noyau de Meynert, au cours de la MA, est désormais admise.

128

5. Histamine (HA)

La biosynthèse de l’histamine (HA) se fait au niveau des neurones histaminergiques, en une seule étape. L’histidine, qui est un acide aminé naturel, subit une décarboxylation donnant naissance à l’HA. L’HA se trouve aussi bien dans le système nerveux central que dans les cellules du tissu conjonctif et les mastocytes. L’HA est inactivée par méthylation en méthylhistamine puis action d’une monoamineoxydase B.

Au niveau cérébral, les récepteurs histaminiques sont localisés en haute densité dans le noyau ventromédial et le noyau paraventriculaire de l’hypothalamus.

Les corps cellulaires des neurones HA sont regroupés dans les corps mamillaires (hypothalamus postérieur). L’HA ne traverse pas la BHE.

On ne connaît pas le rôle précis de l’HA au niveau du système nerveux central.

On pense qu’elle intervient dans la régulation de l’éveil et de l’appétit. La sédation et la prise de poids sont proportionnelles à la capacité d’un antidépresseur ou un antipsychotique de bloquer les récepteurs de l’HA.