Bilan des différentes voie de signalisation et de leur rôle au cours du développement du germe de molaire pendant la cuspidogenèse. Flèches rouges : croissance des boucles cervicales. Rose : mésenchyme condensé. PEK : nœud d’émail primaire ; SEKs : nœud(s) d’émail secondaire(s)

Chapitre 3. Le modèle dent

3.4 Comment augmenter le nombre de cuspides ?

3.4.1 Spécificités morphologiques des premières molaires de souris

Chez les mammifères, les molaires supérieures et inférieures ont des morphologies différentes. Cependant, dans le groupe des Murinés, groupe dont fait partie la souris, les premières molaires supérieure et inférieure présentent une divergence morphologique encore plus forte, avec un nombre de cuspides différents. La figure 3.4, représente la première molaire inférieure et supérieure de souris. La molaire inférieure de souris possède 6 cuspides majeures réparties sur deux rangées alors que la molaire supérieure possède 8 cuspides majeures, car elle développe une rangée de deux cuspides supplémentaire sur son côté lingual. Ces deux cuspides supplémentaires sont apparues récemment au cours de l’évolution, entre 18 MYA et 14 MYA. D’un point de vue développemental, ces deux cuspides supplémentaires sont les deux dernières cuspides à se former au cours de la morphogenèse de la couronne.

3.4.2 Modulation de la formation des cuspides au cours du développement de la première molaire de souris

Les molaires de mammifères montrent une tendance à la complexification de la morphologie de la couronne par une augmentation du nombre des cuspides. Comme le fil conducteur sous jacent des travaux présentés dans cette thèse est de comprendre comment la molaire supérieure de souris développe deux cuspides supplémentaires lingualement, je vais m’intéresser dans cette section aux études qui ont montré comment le nombre de cuspides peut être régulé.

D’une part, un certain nombre de gènes on été décrits comme pouvant moduler la formation des cuspides. Ainsi, Kassai et al. [2005] montrent qu’en l’absence d’Ectodine (un inhibiteur de BMP), le domaine d’expression de p21, exprimé exclusivement dans le nœud d’émail [Jernvall et al. , 1994, 1998], est élargi. Ce qui aboutit à une distance de formation entre cuspides qui est réduite. Les crêtes des cuspides buccales des molaires inférieures de souris dépourvues d’Ectodine sont fusionnées et parfois une dent supplémentaire se développe côté lingual. [Charles et al. , 2009a] montrent qu’une diminution de la dose de Fgf3 réduit fortement la taille de ces cuspides linguales supplémentaires de la molaire supérieure et mime l’état ancestral. Cependant on ne peut pas faire un lien direct entre la diminution de la dose de Fgf3 et la perte de ces cuspides. En effet, comme le montre le modèle in silico de Salazar-Ciudad & Jernvall [2002], la mise en place des cuspides est directement liée à la croissance du bourgeon. Comme les cuspides supplémentaires de la molaire supérieure de souris sont les dernières à se mettre en place, une croissance insuffisante du bourgeon peut expliquer leur échec à se développer. De ce fait, si l’on pousse ce raisonnement à l’extrême, tout gène affectant la croissance de la dent pourrait permettre d’augmenter la taille du bourgeon et permettre le développement de cuspides supplémentaires et ainsi avoir participé à cette innovation morphologique chez les Murinés. La voie de l’ectodysplasine, composée de trois acteurs principaux : le ligand Eda, le récepteur Edar et l’adaptateur Edaradd (revue dans 52

Sadier et al. [2014]) joue un rôle important en régulant le développement des cuspides [Tucker et al. , 2000; Charles et al. , 2009b]. Edar et Edaradd sont exprimés dans les nœuds d’émail [Tucker et al. , 2000; Headon et al. , 2001]. La perde de Eda, Edar et/ou Edaradd conduit à des défauts dans les nœuds d’émail. Notamment, en l’absence de l’expression de Eda dans les nœuds d’émail, une réduction de la taille de ces derniers est observée [Pispa et al. , 1999; Laurikkala et al. , 2001]. De plus, Tucker et al. [2004] montrent que le nombre de cuspides est corrélé à l’activité de Edar, qui active la voie NF-κB. Ainsi, une sur-expression de la forme active du récepteur Edar conduit au développement de cuspides supplémentaires. Enfin, une étude basée sur des bourgeons de molaire inférieure de souris en culture met en évidence que le nombre de cuspides peut être augmenté en ajustant de multiples voies de signalisation en même temps (eda, activin A et Shh) [Harjunmaa et al. , 2012].

En résumé, l’augmentation du nombre de cuspides peut être obtenue en modifiant deux para-mètres : (1) soit en jouant sur la croissance de l’épithélium, (2) soit en modifiant les parapara-mètres du modèle de réaction-diffusion responsable de la formation des nœuds d’émail. En effet, Salazar-Ciudad & Jernvall [2010] montrent que la variation de ces deux paramètres permettent d’expliquer les différences morphologiques de dents de phoques.

D’autre part, des expériences de recombinaison de mésenchyme et d’épithélium de molaires soit entre molaires inférieure et supérieure soit entre différentes espèces (recombinaisons hétéroty-piques) permettent de mettre en évidence le rôle du mésenchyme et de l’épithélium aussi bien en terme de signalisation que de proportion de tissus. Ainsi, des recombinaisons hétérotypiques entre des épithélia et des mésenchymes de molaires de souris et de rat, Cai et al. [2007], montrent que la taille des cuspides et la taille de la dent sont contrôlées respectivement par l’épithélium et le mésenchyme. De plus, ils observent que le nombre final de cuspides est dépendant de la taille du germe dentaire et de la taille des cuspides. Ces résultats sont cohérents avec le modèle in silico proposé par Salazar-Ciudad & Jernvall [2002] (voir p. 44) qui montre d’une part que la mise en place du patron de cuspide est dépendant de la morphologie du bourgeon dentaire. D’autre part, le modèle montre que la mise en place des cuspides est régulée par modèle de réaction diffusion entre un inhibiteur et un activateur, de la sorte plus la cuspide est grosse plus la zone d’inhibition autour d’elle est grande et empêche la mise en en place d’un autre cuspide. Hu et al. [2006] associent une même quantité d’épithélium avec différentes quantités de mésenchyme, ils montrent que l’augmentation de la quantité de mésenchyme permet de mettre en place plus de cuspides. Cependant ce n’est pas le seul critère qui permet de développer plus de cuspides puisque Ishida et al. [2011] montrent que la surface de contact entre l’épithélium et le mésenchyme détermine la taille de la couronne qui elle même influe sur le nombre de cuspides. Enfin, Schmitt et al. [1999] montrent, pour les premières molaires de souris, qu’à partir du stade “coiffe” (ED14.5), les explants recombinés développent un patron de cuspides spécifique du type de molaire dont provient le mésenchyme. Au regard de ces résultats et sachant qu’une plus grande quantité de mésenchyme permet de mettre en place plus de cuspides [Hu et al. , 2006], on peut émettre l’hypothèse que la première molaire supérieure de souris aurait

Chapitre 3. Le modèle dent

plus de mésenchyme que la première molaire inférieure, ce qui lui permettrait de former ces deux cuspides supplémentaires. Nous reviendrons sur ces conclusions au regard de nos résultats (annexe A, p. 207).

3.5 L’asymétrie bucco-linguale au cours du développement des dents

3.5.1 Le développement des dents de remplacement est lingual

L’identité buccal et lingual est très importante dans le développement des dents de remplace-ment. En effet, des reptiles [Handrigan et al. , 2010; Handrigan & Richman, 2010] aux mammifères [Járvinen et al. , 2008, 2009] les dents de remplacement se développent à partir de la lame dentaire de succession lingualement à la dent en développement de la génération précédente (figure 3.8A et B). Dans leur revue, Tucker & Sharpe [2004] recensent les mécanismes et les réseaux géné-tiques en jeux au cours du développement des dents de remplacement chez diverses espèces de vertébrés. Je vais plus particulièrement détailler deux réseaux d’interaction impliqués dans ce processus. Tout d’abord, il a été démontré que Sox2, exprimé dans la lame dentaire avec un biais lingual, marque la compétence épithéliale pour générer des dents de remplacement chez les mammifères (furet et humain) et les reptiles (serpent de maïs, python ballon, gecko, alligators et iguanes) [Juuri et al. , 2013] (figure 3.8). Puis, il a été montré qu’une forte activation de la voie Wnt dans l’épithélium oral de souris au stade ED13.5, permet le développement de dents surnuméraires multiples de forme conique simple, à la place des molaires [Járvinen et al. , 2006]. Il est intéressant de noter que la voie signalisation canonique de Wnt est constamment active à la pointe de l’épithélium dentaire et promeut la prolifération cellulaire chez les serpents [Handrigan & Richman, 2010].

Ces données suggèrent une conservation des mécanismes permettant de marquer le côté lingual, et ainsi de différencier le côté buccal du côté lingual, pour permettre le développement des dents de remplacement. De plus, Juuri et al. [2013] ont aussi identifié l’expression linguale de Sox2 dans la lame dentaire de la souris au stade ED16, suggérant la réminiscence d’une dent de remplacement (figure 3.8C).

En conclusion, les données de la littérature suggèrent que le côté lingual des germes de dents est spécifique et différent du côté buccal. De plus, ces données sous-entendent que cette différence entre le côté buccal et le côté lingual est une propriété très ancienne de la dent car elle est établi à travers tous les vertébrés à mâchoire.

3.5.2 L’asymétrie bucco-linguale dans le développement des dents de souris

Que devient cette asymétrie bucco-linguale au cours du développement des molaires de souris, qui ont la caractéristiques de ne pas posséder de dent de remplacement ? La réponse à cette question pourrait nous permettre de comprendre pourquoi les cuspides supplémentaires de la 54

première molaire supérieure de souris se mettent en place du côté lingual et non du côté buccal.

3.5.2.1 Asymétrie bucco-linguale du développement de la première molaire de souris

L’asymétrie bucco-linguale est aussi présente au cours du développement de la première molaire de souris [Cam et al. , 2002; Obara & Lesot, 2007; Lesot et al. , 2014]. Morphologiquement, cette asymétrie se caractérise par une différence de la taille des boucles cervicales entre le côté buccal et le coté lingual. Cependant, cette asymétrie du développement a reçu peu d’attention et n’est pas vraiment bien comprise.

La morphogenèse de la couronne ainsi que la formation séquentielle des cuspides est intrinsè-quement asymétrique dans l’axe bucco-lingual. En effet, au stade ED15, le premier nœud d’émail secondaire (SEK) est mis en place du côté buccal et le second SEK est mis en place du côté lingual une demie journée plus tard (ED15.5-ED16), comme représenté sur la figure 3.9. Cho et al. [2007] étudient le devenir du nœud d’émail primaire (PEK), pour savoir si le PEK participe, au moins en

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