• Aucun résultat trouvé

gp160 en deux protéines, la glycoprotéine de surface (SU) gp120 et la glycoprotéine transmembranaire

1.5. La lutte antirétrovirale

Dans les années 90, les premiers agents contre le VIH-1 ciblaient les étapes de transcription inverse et de maturation par la protéase virale. L’augmentation des connaissances sur le VIH aura permis une avancée notable en matière de thérapie. Suite aux progrès, de nouveaux agents antiviraux (ARVs) ont été développés.

L’utilisation combinée de trois ARVs entraîne de manière efficace une diminution de la morbidité et de la mortalité associée à une infection à VIH. Cette trithérapie permet de supprimer de manière drastique la réplication virale et réduit la charge virale en dessous du seuil de détection (<50 ARN copies/ml), favorisant la reconstitution du système immunitaire. De plus cette combinaison d’inhibiteurs, contre au moins deux cibles différentes, limite la sélection de virus résistants. La résistance aux antirétroviraux a été rapportée pour la première fois en 1989. Depuis elle est reconnue comme étant l’une des causes principales d’échec thérapeutique. L’apparition des mutations de résistances est essentiellement due à la fréquence des erreurs introduites par la RT qui est peu fidèle, ainsi qu’au taux de multiplication du virus qui est tel qu’il permet très rapidement de sélectionner des virus résistants. En effet, Il y a environ 10 milliards de virions produits chaque jour chez une personne infectée non traitée. C’est pour cela qu’il faut contrôler au maximum et de manière durable la réplication virale.

Les agents antirétroviraux sont divisés en deux groupes : les inhibiteurs qui ciblent le virus et les inhibiteurs qui ciblent les facteurs cellulaires. Ils inhibent différentes étapes du cycle viral (l’entrée, la transcription inverse, l’intégration et la maturation).

a.

Les inhibiteurs de l’entrée

Il existe deux classes d’inhibiteurs, utilisés en thérapie, qui ont pour fonction de bloquer l’entrée. Les premiers ciblent la fusion et correspondent à des peptides de fusion qui se lient à la protéine gp41. Ce peptide a la capacité d’inhiber le changement de conformation de gp41 et bloque ainsi la fusion. A ce jour, seul le T-20 ou enfuvirtide est commercialisé. Des mutations au niveau des codons 36 à 45 de la gp41 réduisent la sensibilité au T20 et induisent une résistance.

Dans la deuxième classe d’inhibiteurs qui agissent sur la cellule cible, seul le Maraviroc est utilisé en thérapie. Ils se fixent sur la partie transmembranaire du corécepteur CCR5 bloquant le

L’infection par le VIH-1

corécepteur dans une conformation tel qu’il n’est plus reconnu par la protéine gp120. L’efficacité de ce traitement requière que le tropisme du virus du patient soit déterminé. Son action est nulle chez les patients ayant un tropisme X4 majoritaire et est atténuée pour des patient ayant un VIH mixte X4/R5. Des mutations au niveau de la boucle V3 de la gp120 semble être associé à une résistance.

b.

Les Inhibiteurs de la transcription inverse

Deux classes d’inhibiteurs de la transcription inverse existent : les nucleoside and nucleotide reverse transcritase inhibitors (NRTIs) et les non nucleoside and nucleotide reverse transcritase inhibitors (NNRTIs).

Les NRTIs

Ce sont des analogues nucléosides et nucléotidiques terminateurs de chaines. Une fois entrés dans la cellule, ils sont triphosphorylés par les kinases cellulaires. Ils ne possèdent pas le groupement OH en 3’, une fois incorporés ils entraînent une terminaison de la synthèse d’ADN par la RT. Ils sont actifs contre la RT du VIH-1 mais aussi contre les RTs des autres rétrovirus [74]. Les NRTIs ont été les premiers inhibiteurs mis sur le marché en 1985. L’utilisation des NRTIs a débuté avec l’AZT. Le NRTI le plus utilisé est le Ténofovir®, il a été mis sur le marché en 2002 et il présente peu d’effets secondaires à court et long terme.

Les résistances aux NRTIs existent par deux mécanismes qui ne sont pas mutuellement exclusif. Il peut y avoir une diminution de la reconnaissance des NRTIs par la RT et/ou une augmentation de l’excision des NRTIs qui sont incorporés dans l’ADN nouvellement synthétisé [74].

Les NNRTIs

Ce sont des composants polycycliques puissants et très sélectifs de la RT du VIH-1, ils sont inactifs sur les autres rétrovirus. Ils inhibent la RT de façon non compétitive en se fixant au niveau de la poche hydrophobe située à proximité du site catalytique de l’enzyme [75]. Les principaux NNRTIs sont la nevirapine (NVP), l’efavirenz (EFV) et l’etravirine (ETV).

Les mutations de résistances aux NNRTIs sont principalement retrouvées dans les régions 98-108 et 179-190 de la RT, mais certaines existent entre les codons 225 et 238 [76]. Ces mutations bloquent la liaison des molécules inhibitrices. Une seule mutation au niveau de la poche hydrophobe confère une résistance croisée entre EFV et NVP.

c.

Les inhibiteurs de la protéase (IPs)

Les connaissances acquises sur les mécanismes d’action de la protéase et sur sa structure ont permis le développement d’inhibiteurs anti-protéase. Ils miment le substrat de l’enzyme et bloquent l’activité enzymatique de la protéase. Ce sont des peptidomimétiques composés de fonctions hydroxyéthylène ou dihydropirone non clivable. Les IP ont une forte activité antivirale et conduisent à la production de virions défectifs incapables d’infecter de nouvelles cellules.

La résistance aux IPs est un phénomène graduel avec accumulation progressive de mutation au niveau du site actif de la protéase. On distingue les mutations primaires et secondaires. Les mutations primaires diminuent la liaison de l’IP à son substrat enzymatique. Les mutations secondaires apparaissent plus tardivement et augmentent la résistance aux IPs et améliorent la capacité réplicative du virus.

d.

Les inhibiteurs de l’intégrase (INIs)

Cette cible est très intéressante puisqu’il n’existe pas d’homologue chez l’homme limitant ainsi la toxicité et les effets secondaires. Ces inhibiteurs inhibent l’intégration de l’ADN viral dans l’ADN cellulaire donc le transfert de brin. Ils se lient au core catalytique de l’IN empêchant la liaison avec l’ADN cellulaire. Le premier INI fut le raltégravir (RAL) en 2008. D’autres composés avec un mécanisme d’action similaire sont utilisés en thérapie, l’Elvitégravir (EVG) et récemment le Dolutégravir (DTG). Ce sont des molécules puissantes et efficaces.

Le DTG, mis sur le marché en 2014 a obtenu des résultats très prometteurs dans les essais cliniques de phase III. Avec une diminution de la charge virale <50 copies/mL d’ARN VIH-1 pour 88 % des patients. A ce jour, aucun des rares individus ayant eu un échec virologique n’a démontré l’apparition de mutations reliées à la résistance au dolutégravir.

Il existe une résistance croisée importante entre le RAL et l’EVG. Une seule mutation peut induire une résistance complète. Les mutations primaires associées au RAL/EVG n’affectent pas la sensibilité in vitro au DTG.

L’intégrase du VIH-1