Leucodystrophies avec trouble métabolique connu

1-1 La leucodystrophie métachromatique :

La leucodystrphie métachromatique (LDM) est une maladie héréditaire autosomique récessive qui atteint le SNC et le SNP. Elle est due à un déficit en Arylsulfatase A (ASA), qui catalyse la première étape de la dégradation des sulfatides (Figure 7). Cette déficience est responsable d’une accumulation de sulfatide dans le système nerveux et dans d’autres tissus.

Figure 7: le métabolisme des sulfatides.

Elle représente l'une des plus fréquentes LD. Sa fréquence est estimée en Allemagne et en France à 0.6/100000 naissances et en Turquie à 1.43/100000 naissances. (2,23)

A l’examen neuropathologique, la maladie est caractérisée par la présence d’une démyélinisation diffuse du SNC avec présence de matériel métachromatique au sein de la SB, des oligodendrocytes, des astrocytes et des macrophages (Figure8). Au niveau du SNP, la démyélinisation est segmentaire avec présence d’inclusions métachromatiques dans les cellules de Schwann et les macrophages (Figure 9). Ces inclusions métachromatiques peuvent être observées dans d’autres tissus (rein, le pancréas, le foie, la vésicule biliaire, les structures de l’œil). (22)

Sur le plan génétique, le gène de l’arylsulfatase A est identifié sur le chromosome 22q13 où plus de 80 mutations ont été décrites. (24)

On distingue trois formes cliniques de LDM : la forme infantile (de l'âge d'un à 2 ans), la forme juvénile (3 à 16ans) et la forme de l’adulte. (22)

-La forme infantile est la plus fréquente. Le développement psychomoteur de l’enfant est normal pendant la première année de vie. Ultérieurement une régression psychomotrice s’installe, touchant la position debout, assise et la tenue de la tête. A l’examen, un syndrome pyramido- extra-pyramidal est observé avec une diminution voire une abolition des réflexes ostéo- tendineux.

Dans notre série, les cas des observations n°8 et n°9 présentent une évolution clinique proche de celle observée dans cette forme.

Figure 8: Aspect histologique de la SB dans les LDM, qui montre la présence de lipides dans les macrophages, la présence de collections de débris granulaire de myéline et d’une réaction astrocytaire.

Figure 9: aspect histologique d’un nerf périphérique dans la LDM

C) Le cytoplasme des cellules de Schwann contient des inclusions curvilignes

L’évolution ultime se fait vers un état de décérébration, et le décès survient dans les mois qui suivent.

-La forme juvénile débute souvent par des troubles de comportement, un déclin cognitif et une neuropathie périphérique. L’évolution est ralentie par rapport à la forme infantile et le décès survient dans les années qui suivent.

Les crises convulsives peuvent survenir dans les deux formes infantile et juvénile. (13) -La forme de l’adulte est dominée par les signes psychiatriques.

A la ponction lombaire, une hyperprotéinorachie est présente dans les formes infantile et juvénile.

La vitesse de conduction nerveuse motrice et sensitive est allongée confirmant la neuropathie périphérique. (3)

L’atteinte périphérique n’était pas manifeste à l’examen clinique dans notre observation n°8, d’où la nécessité de faire des examens complémentaires. Mais pour des raisons socio- économiques notre patient n’a pas pu les réaliser.

A l’imagerie, la TDM cérébrale montre des images d’hypodensité symétriques et diffuses au niveau de la SB des deux hémisphères cérébraux et cérébelleux (25). (Figure 10)

L’IRM cérébrale met en évidence une démyélinisation diffuse et symétrique apparaissant en hyper signal en T2 au niveau de la SB péri ventriculaire, sans atteinte des fibres en U. Des images particulières dites en « tigroid » et en « leopard skin » de démyélinisation peuvent se voir dans le centre semi ovale le corps calleux, la capsule interne, la SB du cervelet et en péri ventriculaire. A des stades plus avancés, une atrophie cortico-sous corticale peut s’observer (Figure 11). (26)

Figure 10: La TDM cérébrale d’un cas de LDM montre

une hypodensité symétrique dans toute la SB profonde et une atrophie cérébrale modérée.

(a) (b) Figure 11:aspect à l’IRM cérébrale d’un cas de LDM

(a) image pondérée en T2 montrant de nombreuses structures tubulaires linéaires avec un hypo signal au niveau de la SB profonde démyélinisée donnant un aspect « tigroid ».

(b) image pondérée en T2 montrant un aspect « leopard skin » de la démyélinisation au niveau du centre semi ovale.

L’IRM cérébrale dans notre observation n°8 a mis en évidence un aspect similaire.

Le diagnostic de la maladie se fait par le dosage de l’activité enzymatique de l’ASA dans les leucocytes du sang du patient ou dans les fibroblastes (27) et par la mise en évidence d’une excrétion urinaire de sulfatides (28). La biopsie du nerf périphérique confirme le diagnostic, en mettant en évidence la démyélinisation et la présence du matériel métachromatique au niveau des cellules de Schwann et des macrophages. (3)

Une étude moléculaire est en cours pour notre patient.

Le diagnostic prénatal de la maladie est possible à partir des cultures de cellules amniotiques ou à partir de la biopsie des villosités choriales par la mesure de l’activité de l’ASA (29,30).

Sur le plan thérapeutique, la transplantation de la moelle osseuse, effectuée à un stade précoce, a montré des résultats encourageant dans la forme juvénile de la maladie. (31)

Il existe trois variantes des LDM :

-La pseudodéficience en arylsulfatase A pose un problème de diagnostic car elle est présente chez 10% de la population générale. (24)

-La LDM avec déficit en activateur SapB est due à une mutation au niveau du gène SAP (sphingolipid activator protein) identifiée sur le chromosome 10. Ce gène code pour une protéine (sap A B C D) qui stimule l’hydrolyse des sulfatides par l’ASA. (24)

-La maladie d’Austin ou le déficit en multiple sulfatase est une maladie autosomique récessive associant les signes cliniques de LDM et ceux d’une mucopolysaccharidose. (1)

La maladie de Krabbe ou la LD à cellules globoïdes est une maladie autosomique récessive. En 1916, Krabbe fut le premier à décrire les premiers cas dans une fratrie (1). Elle évolue dans le système nerveux central et périphérique, et se caractérise par une déficience en galactocérébroside β-galactosidase (32) (Figure 7). Cet enzyme est responsable de la dégradation des glycolipides galactocérébrosides qui sont les constituants lipidiques majeurs de la myéline. (33)

C’est une maladie rare, sa fréquence est estimée en France à 1/150000, en Allemagne à 0.6/100,000 et en Turquie 1/100,000 naissances. (2,23)

L’examen neuropathologique trouve une démyélinisation étendue des hémisphères cérébraux avec présence des cellules globoïdes (Figure 12,13). A l’examen microscopique, ces cellules contiennent des inclusions cristalloïdes caractéristiques. Au niveau du SNP, il existe une démyélinisation segmentaire avec présence à l’examen microscopique, dans les cellules de Schwann et les macrophages, d’inclusions anormales semblables à celles observées dans les cellules Globoïdes (Figure 14). (1,22)

Figure12 : Section du cerveau d’un malade atteint de la maladie de Krabbe qui montre une strogliose grave (flèche noire) et des cellules globoïdes autour des vaisseaux sanguins (flèches

bleues).

Sur le plan clinique, on distingue deux formes cliniques :

-La forme infantile classique est la plus fréquente, et débute entre l’âge de 3 mois et 6 mois. Elle est caractérisée par une irritabilité avec une hypertonie, et des crises de pleurs fréquentes sans cause évidente (16). Des épisodes de fièvre inexpliquée ont été rapportés (4). Ensuite, il y a l’apparition des crises hypertoniques avec opisthotonos et des crises convulsives (4). A un stade plus tardif, un état de décérébration et une atrophie otique s’installent. Une neuropathie périphérique est souvent présente. L’évolution dans cette forme est très rapide, et souvent le décès survient les 2 premières années de vie (4).

Dans l’observation n° 1de notre série, l’enfant a présenté un tableau clinique similaire à celui décrit dans cette forme infantile de la maladie, avec une évolution rapide vers le décès. -La forme infantile tardive débute après l’âge de 2 ans. Le tableau clinique peut contenir une hémiplégie ou une hémiparésie, une ataxie cérébelleuse, des troubles visuels et un tableau terminal de tétraplégie spastique. L’évolution dans cette forme est prolongée. (16)

Une forme de l’adolescent et de l’adulte a été décrite (34). Figure 13: l’aspect histologique

des cellules globoïdes périphérique en cas de la maladie de Krabbe.Figure 14: Aspect histologique du nerf Le cytoplasme des cellules de Schwann contient des inclusions cristalloïdes (flèche).

La ponction lombaire montre une hyperprotéinorachie caractéristique dans la forme infantile (16). La vitesse de conduction nerveuse est allongée (16). Les potentiels évoqués auditifs et visuels sont anormaux et reflètent l’évolutivité de la maladie (35).

La TDM cérébrale est caractéristique dans la forme infantile. Elle montre au stade de début des foyers d’hyperdensité au niveau du tronc cérébral, du thalamus, du noyau caudal, de la corona radiata, du cervelet et de la SB péri ventriculaire et capsulaire (16). (Figure 15)

Les données de la TDM cérébrale de notre patient ne concordent pas avec celles décrites communément dans la littérature. Cependant des cas de maladie de Krabbe avec des aspects radiologique non caractéristique de la maladie, ont été rapportés. (4)

L’IRM cérébrale montre un hyper signal en T2 au niveau de la SB péri ventriculaire, du centre ovale et de la substance grise (Figure 16). Une atrophie cérébrale peut se voir à des stades avancés. (26)

Figure 15: la TDM cérébrale montre des images d’hyperdensité au niveau du thalamus et du noyau caudal

Figure 16: maladie de Krabbe chez un garçon de 2 ans l’IRM montre des images symétriques d’hyper signaux en T2 au niveau de la SB profonde. Les capsules internes

et externes sont aussi atteintes (les pointes de flèches), avec la présence de façon bilatérale des anomalies de signal au niveau des thalamus (les flèches).

Le diagnostic de la maladie est confirmé par un dosage de l’enzyme galactocéramide β- galactosidase dans les leucocytes ou sur les cultures de fibroblastes provenant d’une biopsie de la peau (36,37) . La biopsie d’un nerf périphérique permet de mettre en évidence des inclusions

caractéristiques dans les cellules de Schwann. (38) Pour notre patient, les dosages et la biopsie n’ont pas pu être pratiqués.

Sur le plan génétique, le gène codant pour la galactocéramidase est le gène GALC. Ce gène est identifié sur le chromosome 14q31 (39), et on lui a décrit plus de 60 mutations (16).

La détection des hétérozygotes se fait par le dosage de l’activité de l’enzyme déficiente dans les leucocytes, permettant ainsi de prévoir un conseil génétique dans les familles à risque. (36)

Le diagnostic prénatal est possible par le dosage de l’activité enzymatique dans les cellules amniotiques de culture ou à partir d’une biopsie trophoblastique. (40)

Pour le traitement, la transplantation de la moelle osseuse a permis d’arrêter la progression de la maladie, et même la régression de quelques signes cliniques et paracliniques. (41)

1-3 L’adrénoleucodystrophie liée à l’X :

C’est une maladie génétique liée à l’X, considérée parmi les plus fréquentes des LD. Elle se caractérise par une démyélinisation du SNC (cerveau et/ou la moelle épinière) et une atrophie surrénalienne d’expression clinique variable (1).

L’adrénoleucodystrophie (ALD) liée à l’X a été décrite pour la première fois par Siemerling et creutzfeld en 1923(1). Son incidence est estimée en Europe entre 1/200000 et 0.8/100000 nouvelles naissances (2).

Elle atteint les garçons d’une façon élective, les filles sont des conductrices. Cependant, des observations de femmes conductrices atteintes ont été rapportées. (42)

Elle est causée par des mutations du gène ABCD1 localisé sur le chromosome Xq28 (43) et qui code pour une protéine de transport des acides gras à très longues chaînes dans les peroxysomes où ils sont métabolisés, il en résulte une accumulation des acides gras à très longues chaînes dans les esters de cholestérol et dans les gangliosides. (44)

A l’examen neuropathologique, l’ALD est caractérisée par une démyélinisation diffuse intéressant le cerveau et le cervelet, une gliose astrocytaire et une réaction inflammatoire péri- vasculaire mononuclée, contenant surtout des lymphocytes T (Figures 17,19,20). L’examen ultra- structural trouve des inclusions caractéristiques dans les macrophages (Figure 18). Il s’agit d’images de fentes curvilignes comportant deux feuillets de 2.5 mm d’épaisseur, séparés par un

espace clair de 4 à 10 mm. Ces inclusions ont été observées également dans les cellules des glandes surrénaliennes. (1)

L’ALD se caractérise par une grande variabilité phénotypique. Les différentes formes cliniques sont souvent observées dans la même famille. On décrit six formes cliniques :

Figure 17: Coupe frontale du lobe Occipital : démyélinisation diffuse de la SB cérébrale avec réservation

des fibres en U.

Figure 18: aspect histologique d’ALD montrant des inclusions intra cytoplasmiques d’aspect

feuilleté dans les macrophages de la moelle épinière.

Figure 19: aspect histologique d’ALD montrant une gliose et une inflammation

Figure 20: coupe frontale d’un cerveau. atteint montrant une démyélinisation.

la forme cérébrale infantile (<10ans), la forme juvénile (entre 10 et 21ans), la forme cérébrale de l’adulte (> 21ans), l’adrenomyéloneuropathie (la forme la plus fréquente chez l’adulte, elle débute au delà de 18 ans), la forme endocrinologique ou maladie d’Addison (sans signes neurologiques), et enfin la forme asymptomatique (mise en évidence de la mutation du gène sans signes neurologiques ou endocrinologiques). (43)

La forme cérébrale infantile, la plus fréquente, débute avant l’âge de 10 ans. Les signes neurologiques sont dominés par l’apparition de troubles du comportement, une baisse des performances scolaires, suivis par une altération des fonctions visuelles et auditives, et l’apparition de convulsions. Plus tard, un syndrome de décortication avec quadriplégie spastique s’installe. L’évolution vers la mort survient 2 à 3 ans après l’apparition des signes neurologiques. La TDM cérébrale montre des images d’hypodensité larges et symétriques au niveau de la SB avec un réhaussement périphérique. Ces lésions prédominent au niveau des lobes occipital, pariétal et temporal (Figure 21). (45)

L’IRM cérébrale met en évidence une atteinte bilatérale et symétrique de la SB de la région pariéto-occipitale, une atteinte pathognomonique du splenium du corps calleux, et une atteinte de la SB profonde postérieure. Au niveau du tronc cérébral, l’atteinte fasciculaire des voies pyramidales et visuelles est spécifique. Après l’injection de Gadolinium, un réhaussement est observé au bord externe de la zone de démyélinisation (Figure 22). (15,17)

La spectroscopie est un examen complémentaire à l’IRM. Elle montre une baisse du N-acétylaspartate (NAA) avec présence d’un pic de lactate. Ces anomalies peuvent être présentes

Figure 21: La TDM montre un réhaussement au niveau de la SB du lobe temporal droit (T), un réhaussement subtile au niveau du lobe occipital (O), et une hypodensité au niveau du lobe

temporal controlatéral (t).

Figure 22: Aspect typique à l’IRM chez des patients atteints d’ALD. A : atteinte de la SB des régions pariéto-occipitales et du splenium du corps calleux. B : atteinte du lobe frontal et du genou du corps calleux

C : atteinte fasciculaire des voies corticospinales.

Le diagnostic se fait par un dosage des acides gras à très longues chaînes dans le sérum ou dans les fibroblastes mis en culture après une biopsie cutanée (43). Ce dosage permet également de détecter 93% des femmes conductrices. (43,47)

Le diagnostic prénatal est possible par dosage des acides gras à très longues chaînes dans les villosités choriales ou les cultures des cellules amniotiques, ou par analyse de l’ADN. (43,48)

Plusieurs alternatives thérapeutiques sont envisagées. Un régime diététique à base d’huile de Lorenzo, mélange d’acide oléique et érucique, permet de normaliser les taux plasmatiques des acides gras à très longues chaînes et réduit le risque de développer des anomalies à l’IRM chez les enfants asymptomatiques.(49)

La greffe allogénique de la moelle osseuse est l’alternative thérapeutique la plus efficace. Elle permet de stabiliser les lésions de démyélinisation des formes cérébrales infantiles lorsqu’elle est effectuée à un stade précoce de la pathologie mais à condition d’avoir un donneur HLA identique.(50)

Une nouvelle approche thérapeutique par la thérapie génique est en cours d’essai (51). Un traitement substitutif hormonal doit être instauré chez les patients présentant des signes d’insuffisance surrénalienne.

1-4 La maladie de Pelizaeus-Merzabecher _:

La maladie de Pelizaeus-Merzabecher est une maladie héréditaire récessive liée à l’X, très rare. Elle a été décrite au début de XX éme siècle par Pelizaeus et Merzabecher dans une grande famille. (1)

Elle est due à une anomalie de la protéine PLP (protéolipide protéine), qui est une protéine de structure de la myéline. Cette anomalie est due à des mutations au niveau du gène

PLP siégeant sur le chromosome Xq21-q22 (52). La duplication est la mutation la plus fréquente, qui en est responsable (52,53). C’est une affection qui ne touche que les garçons, les filles sont des conductrices. Néanmoins, des formes d’atteinte des filles ont été décrites suggérant une transmission récessive de cette pathologie. (54)

L’examen neuropathologique montre une démyélinisation sévère et diffuse, avec une préservation de quelques îlots de myéline en périvasculaire donnant un aspect tigré. (22,54) (Figures 23,24)

Figure 23: section coronale du cerveau montrant une démyélinisation avec préservation de quelques îlots de myéline au niveau de la SB.

la SB des hémisphères cérébraux dans la maladie de Pelizaeus- Merzabecher.

Sur le plan clinique, deux formes cliniques sont décrites (11) :

-La forme classique débute les premiers mois de la vie. Elle est marquée par l’apparition d’un nystagmus, des oscillations de la tête et une hypotonie. Vers l’âge d’un an, un syndrome pyramidal associé à une dystonie et une ataxie s’installe. L’atteinte intellectuelle est habituellement modérée.

L’évolution est progressive et la survie peut atteindre l’âge de 40 ans. (1)

-La forme conatale est plus sévère. Au cours des premières semaines apparaissent un stridor, un nystagmus, une hypotonie, et des difficultés d’alimentation. Les convulsions sont fréquentes. L’évolution est rapidement fatale.

L’examen du fond de l’œil montre ultérieurement une atrophie optique.

La TDM cérébrale est normale au stade précoce. Plus tard, elle peut montrer des images d’hypodensité bilatérales au niveau de la SB postérieure avec une atrophie cérébelleuse. (55) (Figure 25).

L’IRM cérébrale met en évidence des images en hypersignal en T2 diffuses, qui sont étendues jusqu’aux fibres U, avec une atteinte précoce de la capsule interne (Figure 26) (26). Elle a également sa place pour détecter des femmes conductrices, en montrant des anomalies de myélinisation. (56)

Figure 25: TDM cérébrale d’un patient atteint de la maladie de Pelizaeus-Merzbacher âgé de 25 ans

-b : Atrophie cérébelleuse

-c et 3d : des foyers d’hypodensités péri ventriculaires (flèches) -e : hypodensité de la SB au dessus du centre semi ovale.

Figure 26: IRM cérébrale d’un nourrisson âgé de 7 mois atteint de la maladie de Pelizaeus- Merzbacher. Elle montre une absence de myéline de la SB cérébrale. La SB sous-corticale, les

capsules internes et externes sont également atteintes (pointes de flèches).

Les potentiels évoqués montrent des anomalies de conduction. Le PEA est très évocateur quand il met en évidence l’absence de tout pic après une onde I normale (20, 57). Les vitesses de conductions nerveuses sensitives et motrices sont normales.

Par ailleurs, en l’absence de dosage spécifique, le diagnostic de la maladie se base sur des arguments cliniques, radiologiques et neurophysiologiques.

Le diagnostic prénatal est possible, si la mutation était identifiée dans la famille. (58) Il n’existe pas de traitement spécifique.

1-5 La maladie de Canavan :

La maladie de Canavan est appelée également maladie de Van Bogaerts- Bertrand ou dégénérescence spongieuse du névraxe. C’est une maladie héréditaire, très rare, à transmission autosomique récessive. Elle est surtout rencontrée dans la population juive ashkénaze. (59)

Elle est due à un déficit en aspartoacylase, enzyme qui hydrolyse l’acide N-acetyl aspartique (NAA) en aspartate et en acétate. Il en résulte une accumulation de l’NAA dans la SB. (60)

Le gène qui code pour l’aspartoacylase est localisé sur le bras court du chromosome 17 (17p13-tr). Plus de 40 mutations sont rapportées dont deux (C639 A et A854 C) sont rencontrées chez 98 % de patients juifs ashkénazes. (61)

Les anomalies neuropathologiques sont caractérisées par la présence d’une spongiose diffuse, due à un œdème intramyélinique, et des mitochondries anormales dans les astrocytes. (1) (Figures 27,28)

Figure 27 : aspect histologique montrant une dégénérescence spongieuse, due à un oedème intramyélinique.

Figure 28: l’aspect histologique montre le péricaryon d’astrocyte contenant des mitochondries anormales (m), et compare des

mitochondries anormales (m) et normales (pointede flèche).

Sur le plan clinique, les premiers symptômes apparaissent entre le troisième et le sixième mois de vie. Une régression psychomotrice s’installe progressivement avec l’apparition d’une hypotonie, une mauvaise poursuite oculaire et un nystagmus (59). La macrocéphalie apparaît progressivement. Ensuite une spasticité s’installe entraînant une tétraparésie spastique. Une Cécité par atrophie optique est fréquemment rencontrée. Les convulsions sont d’apparition plus tardive. (6,59)

Dans notre série, l’enfant de l’observation n°2 présente un tableau clinique très proche. Le pronostic est défavorable et le décès survient souvent durant les premières années de vie.