Les molécules synthétiques ou hémisynthétiques

3.3.I.I.

Dans les contrées industrialisées

La chimiothérapie est un traitement de choix pour les cancers avancés; cependant utilisée seule, elle est rarement curative [Lake et Robinson, 2005]. Elle est également utilisée pour la radio­ sensibilisation des cellules cancéreuses [Heney et coll., 2009]. Dans les pays développés, les associations chirurgie - chimiothérapie adjuvante et radiothérapie - chimiothérapie adjuvante sont les combinaisons standards utilisées pour traiter la majorité des cancers [Oba, 2009]. Une récente méta-analyse concernant des patients atteints d’un cancer du poumon et recevant une chimiothérapie postopératoire à base de platine, a montré non seulement une augmentation du taux de survie des patients de près de 5.4% mais aussi une survie à 5 ans évaluée à plus de 50% [Hom et Sandler, 2009].

Classiquement, les chimiothérapies incluent des familles qui sont définies par leur structure chimique et/ou leur mécanisme d’action (figure 7) : agents alkylants, antibiotiques,

anti-SYNTHESES DES PURINES SYNTHESES DES PYRIMID1NES i f 6-MERCAPTOPURINE 6THIOGUANINE Inhibiteurs de la syn­ thèse des purlnes en anneau (6-MP) ADN anormal issu

d’un faux précurseur

METHOTREXATE Inhibiteur de la dlhy- drofolate réductase 5-FLUOROURACILE Inhibiteur de la thymidylate synthé- tase HYDROXYUREE Inhibiteur de la ribonucléotide réduc- tase CYTARABINE Inhibiteur de la ribonucléatids réduc- tase ETOPOSIDE Inhibiteur de la topoisomérase II

l

/ \

TAXANES

StsbRissteurs des micro- tubules

métabolites, inhibiteurs de la topoisomérase I et II, inhibiteurs de la mitose, pro-apoptotique ete.... [Raina et Agarwal, 2007].

Les anti-métabolites : Ils inhibent la synthèse des préeurseurs de l’aeide nueléique en inhibant une ou plusieurs enzymes tels que la dihydrofolate réductase, la thymidilate transférase, la formyltransférase, la ribonucléotide réductase ou l’adénosine déaminase. Ce sont les antifolates, les fluoropyrimidines (5-Fluorouracile, Ftorafur, Capecitabine), le Pemetrexed, la cytarabine, la fludarabine, la gemcitabine et les analogues de l’adénosine [Espinosa, 2003],

Les agents agissants sur F ADN : Ils inhibent les topoisomérases (I et II), ou altèrent la structure de l’ADN.

Ils regroupent l’étoposide, la doxorubicine, le mithoxanthrone et leurs dérivés [Azarova et colL, 2007]. Les camptothécines (Topotecan et Irinotecan) qui inhibent la topoisomérase I, une enzyme intervenant dans la réplication de l’ADN [Mann, 2002]. Ou encore les agents alkylants tels les dérivés du moutarde (cyclophosphamide, chlorambucil, procarbazine), les composés dérivés du platine (Cisplatine, Carboplatine) ainsi que des antibiotiques (Bléomicine, Mitomycine C) qui altèrent l’ADN [Chabner et Roberts Jr, 2005 ; Espinosa, 2003 ; Mann ; 2002].

Les agents agissant sur les fonctions cellulaires : Ils agissent soit en inhibant la polymérisation de la tubuline en microtubules, soit en stabilisant ces même microtubules, empêchant ainsi leur dépolymérisation. Ceci contribue au maintien de la forme cellulaire, au transport intracellulaire et tout particulièrement à la mitose. Ce sont des antimitotiques tels les alcaloïdes du vinca et les diterpènes des taxanes [Lake et Robinson, 2005 ; Chabner et Roberts Jr, 2005].

La plupart des molécules anticancéreuses communément utilisées en chimiothérapie présentent deux inconvénients majeurs. Le l®*^ est la résistance primaire ou acquise développée par les cellules cancéreuses lors du traitement par ces molécules. Cette résistance survient à travers différents mécanismes, comme la mutation de la P-tubuline ou la sur-expression des pompes P-gp multi-drogue résistante ou pompes à efflux [Ferez, 2009]. Le 2®"’^ est une toxicité non spécifique ayant pour corolaire un faible index thérapeutique, alors que la majorité des molécules de la chimiothérapie sont utilisées à la dose maximale tolérée afin d’obtenir un effet thérapeutique [Chari ; 2008].

Les avancées récentes dans la compréhension de la biologie du cancer ont permis d’identifier plusieurs molécules cibles avec des rôles clés dans le développement et la progression du cancer [Toschi et Cappuzzo, 2007]. Les traitements ciblés représentent une stratégie qui s’appuie sur des cibles moléculaires capables de différencier les cellules malignes des cellules bénignes [Cleator et

96.8 CO

>

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60-

40-20

0

1 2 3 4 5 6 7

Joensuu et coll., 2009

Time Since Random Assignment (years)

Figure 8 : Survie des patientes ayant reçu une chimiothérapie conventionnelle associée au trastuzumab. Les patientes ont souffert d'un cancer du sein, la période couverte par l'étude s’étend d’Octobre 2000 à Septembre 2003 et a touché 1010 femmes. La survie à 5 ans est estimée en moyenne à 90,7% et la différence entre le groupe recevant le docetaxel et la vinorelbine n’est pas significative (p=0,086) mais le risque relatif lié au trastuzumab est de 0,70. [Joensuu et coll, 2009]

colL, 2007]. De petites molécules et des anticorps monoclonaux capables d’interférer avec des cibles moléculaires spécifiques (récepteur de facteur de croissance, molécules de signalisation, protéine du cycle cellulaire, modulateur de l’apoptose de l’invasion ou de l’angiogenèse) ont ainsi été développés [Widakoviwich, 2007],

L’évènement marquant le début des traitements ciblés a été le développement par Novartis de rimatinib, un inhibiteur de kinase développé à partir de la protéine de fusion BCR-ABL. L’imatinib est utilisé dans le traitement des leucémies myéloïdes chroniques [Ikediobi et coll., 2006]. L’introduction de l’imatinib a permis d’augmenter de façon significative les taux de rémission (95%), de diminuer les taux de rechute et la toxicité engendrés par les traitements disponibles auparavant [Boissel, 2006]. La Gefitinib et l’Erlotinib, deux autres inhibiteurs de kinases sont utilisés chez des patients présentant un adénocarcinome pulmonaire [Ikediobi et coll., 2006].

Actuellement un nombre important d’agents anticancéreux font l’objet d’essais cliniques, ces agents ciblent plus spécifiquement l’ADN, les récepteurs de membrane, les voies intracellulaires, la tubuline, l’endothélium ou encore la matrice extracellulaire [Neidle et Thurston, 2005].

Les progrès dans la chimie de synthèse et l’identification des cibles ont permis le développement des thérapies ciblées et la production d’un grand nombre de pro-drogues à travers les technologies

ADEPT {Antibody Directed Enzyme Pro-drug Therapy). Le Mylotarg commercialisé depuis le

moi de mai 2002, en est un exemple. 11 renferme un recombinant humain de l’anticorps lgG4 conjugué à la calichéamicine une pro-drogue naturelle qui n’atteint que les cellules leucémiques [Neidle et Thurston, 2005 ; Maim, 2002].

La chimiothérapie conventionnelle utilisée en association avec les thérapies ciblées permet un

traitement beaucoup plus spécifique avec une amélioration de la survie à 5 ans (Figure 8)

[Joensuu et coll., 2009 ; Labrosse et coll., 2007].

3.3.I.2.

Dans les pays en voie de développement

Alors que 90% des cas de cancer nécessitent une chimiothérapie [Tewari et coll., 2009], dans les pays en voie de développement, le diagnostic et la prise en charge des patients souffrant de cancer restent difficiles, notamment dans les zones rurales où les ressources médicales sont très limitées (figure 9). La prise en charge du cancer dans ces zones nécessite une chimiothérapie intensive et puissante. Or, le coût de ce type de traitement, ne peut être supporté par la majorité des malades [Murray, 2003].

Les moyens nécessaires à la recherche et au développement des produits de la chimiothérapie ne sont pas disponibles dans les pays en voie de développement. Les pays industrialisés ont donc un monopole complet quant à la distribution et/ou commercialisation de ces traitements. De plus, la mise en place des protocoles de chimiothérapie indiqués est souvent laborieuse et limitée par le manque de personnel compétant, de structures ou d’investissement propre du patient [Magrath, 2003].

100

-■ Dsponibillté

■ Accessibilité

Figure 9: Disponibilité et accéssibilité de la chimiothérapie dans les pays en voie de développement. Les données qui ont permis la réalisation de cette figure sont tirées de « Cancer initiative in developing countries » [Mellstedt, 2007],

Face à cette situation, un groupe franco-africain d’oncologie pédiatrique s’est constitué depuis

octobre 2000, avec pour objectif de tester la faisabilité des protocoles européens adaptés dans le

traitement de certaines tumeurs de l’enfant. Il apparait que l’application de ces protocoles établis dans les pays occidentaux pose un problème de tolérance et justifie les tentatives d’adaptation des protocoles au contexte local. Malheureusement, la fréquence des problèmes liés aux infections, à la malnutrition, et aux faibles ressources matérielles ont engendré un manque d’intérêt pour la pathologie cancéreuse chez l’enfant dans ces pays [Harif et colL, 2005].

Toutefois dans les pays en développement, quand elle est disponible, la chimiothérapie est utilisée en combinaison avec la chirurgie [Mayi-Tsonga et colL, 2009]. Les produits utilisés à cet effet sont les taxanes, l’irinotecan, la vinorelbine, la vincristine, la bléomycine, la gencitabine et les produits à base de platine [Candellaria et colL, 2006].

Figure 10: les produits de la phytothérapie en touchant diverses cibles moléculaires ont des mécanismes d'actions complémentaires. Ces mécanismes se résument en une régulation de l'expression des gènes de la prolifération et de la différentiation cellulaire, des oncogènes, des gènes suppresseur de tumeur, l’induction de l’arrêt du cycle cellulaire et de l’apoptose, la modulation des activités enzymatiques, la stimulation du système immunitaire, la régulation du métabolisme hormonal, des effets antibactériens et antiviraux [Liu, 2004J.