Les essais cliniques en cours

Différentes stratégies sont actuellement en test clinique dont l’immunothérapie active ou passive, les inhibiteurs d’enzymes, la thérapie génique, les modulateurs de la réponse immune ou encore l’administration de produits naturels (Habtemariam, 2019; Long et al., 2019).

1.8.3.1 L’immunothérapie

L’immunothérapie active consiste à immuniser l’organisme contre un des marqueurs de la MA comme A ou tau par exemple, de manière à diminuer la concentration du marqueur en question. L’immunisation par le peptide amyloïde a déjà été testée chez des patients diagnostiqués maladie d’Alzheimer probable, mais les premières études cliniques ont été arrêtées car quelques patients ont déclaré des méningo-encéphalites aseptiques (Gilman et al., 2005). L’immunisation active, chez les patients n’ayant pas souffert de méningite, a mis en évidence une diminution de la charge amyloïde, mais n’a pas amélioré la cognition des patients traités (Gilman et al., 2005) et n’a pas freiné le déclin cognitif 14 ans après

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l’immunisation (Long et al., 2019; Nicoll et al., 2019). Néanmoins, deux autres essais cliniques sont toujours en cours avec d’autres versions moins immunogènes du peptide (Lacosta et al., 2018; Long et al., 2019; Vandenberghe et al., 2017). Pour la protéine tau, des essais d’immunisation sont également en cours avec des fragments de la protéine tau (Novak et al., 2019; Zhejiang Hisun Pharmaceuticals, 2019).

L’immunothérapie passive consiste à injecter des immunoglobulines dirigées contre un des marqueurs de la MA. Plusieurs essais cliniques utilisant des anticorps dirigés contre Acontre tau ou encore contre l’apolipoprotéine E4 (ApoE4) sont en cours (Long et al., 2019). De nombreux essais d’immunisation passive réalisés contre le peptide Aont échoué soit parce qu’ils avaient des effets secondaires de type œdème ou microhémorragie, soit parce qu’ils n’amélioraient pas la cognition malgré parfois une diminution de la charge amyloïde (Long et al., 2019). Les essais d’immunisation contre ApoE4 ont des résultats prometteurs mais les études cliniques n’ont pas encore été commencées. Les résultats chez la souris montrent une réduction de la charge amyloïde (Liao et al., 2018) mais ils n’ont pas testé si l’immunisation passive contre ApoE4 améliorait la cognition. Seul un essai d’immunisation contre la protéine tau a été arrêté les autres essais cliniques sont toujours en cours (Long et al., 2019; Yanamandra et al., 2017).

1.8.3.2 Les inhibiteurs d’enzyme

De nombreux inhibiteurs d’enzyme ont été testés que ce soient des enzymes de la voie amylogénique ou des enzymes impliquées dans la progression de la pathologie tau. Les essais cliniques incluant les inhibiteurs de la  sécrétase et de la  sécrétase, 2 enzymes responsables du clivage du peptide Aont été arrêtés soit parce qu’ils provoquaient un plus grand déclin cognitif soit parce qu’ils avaient des effets secondaires très importants tels que le développement de cancer, la perte de poids ou des nausées (Coric et al., 2015; Doody et al., 2013; Egan et al., 2018; Egan et al., 2019; Long et al., 2019; Panza et al., 2018). Pour ce qui concerne les inhibiteurs d’enzymes impliquées dans la progression des tauopathies, des inhibiteurs de GSK3 (Glycogen Synthase Kinase 3) et de Fyn, deux kinases de tau, ont été testés en clinique sans succès (Tolosa et al., 2014; van Dyck et al., 2019). Il est intéressant de voir que toutes ces enzymes ont en commun de nombreux effets pléiotropes (Beurel et al.,

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2015; Nygaard, 2018; Strooper et al., 2010; Vassar et al., 2014) qui pourraient expliquer les échecs cliniques observés.

1.8.3.3 La thérapie génique

La thérapie génique est une autre piste explorée en recherche clinique. Cette méthode consiste à introduire du matériel génétique ciblant un gène d’intérêt dans des tissus. Les outils de thérapie génique utilisés en essai clinique pour la maladie d’Alzheimer sont principalement des oligonucléotides antisens (Long et al., 2019). Ce sont de courtes séquences d’ADN ou d’ARN (13 à 25 bases) qui peuvent s’hybrider par complémentarité sur une séquence cible (Dias et al., 2002). Il en résulte une extinction ou une diminution transitoire de l’expression d’un gène ou un blocage transitoire de l’épissage d’un gène. Un essai clinique avec un oligonucléotide antisens anti tau injecté par voie intrathécale est en cours pour tenter de diminuer la quantité de tau dans la MA (Ionis Pharmaceuticals, 2019; Mignon et al., 2018). Il est important de considérer que les effets non spécifiques (effets « OFF target » en anglais) des oligonucléotides antisens utilisés sont à évaluer. En effet, bien que dessinés pour atteindre spécifiquement leur cible sur la base de leur complémentarité parfaite avec celle-ci, il est envisageable que des hybridations non spécifiques aillent cibler d’autres gènes. Également, il est important de prendre en compte le coût très élevé de ces méthodes une fois transposées chez l’homme (plusieurs centaines de milliers de dollars américains)(Wurster et al., 2018). Un tel coût ne pourra pas être supporté par les systèmes de santé public actuels et pourra être supporté avec beaucoup de restrictions uniquement par certains assureurs privés (Wurster et al., 2018).

1.8.3.4 Les modulateurs de la réponse immunitaire

La réponse inflammatoire est une autre manifestation de la maladie d’Alzheimer (McGeer et al., 2015) et on ne sait pas si cette réponse immunitaire est une cause ou une conséquence de la MA (Armstrong, 2013). Ainsi certaines stratégies de recherche visent à employer des modulateurs de la réponse immunitaire à des fins thérapeutiques (Long et al., 2019). Plusieurs stratégies telles que l’utilisation d’anti-inflammatoires, les injections

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d’immunoglobulines ont étés testées chez l’homme en vain (Long et al., 2019). Une stratégie visant à stimuler la microglie et la phagocytose est également en phase clinique (Long et al., 2019). Elle consiste à utiliser des anticorps activateurs ou inhibiteurs de certaines voies de signalisation (Angata et al., 2015; Cheng et al., 2018).

1.8.3.5 L’administration de produits naturels

Avec les nombreux échecs de la médecine moderne, de plus en plus d’études se tournent vers le test de produits naturels pour contrer la progression de la maladie d’Alzheimer (Habtemariam, 2019). Deux inhibiteurs de l’acétyle choline estérase connus pour leurs effets sur les symptômes de la MA sont issus de produits naturels : la galantamine est issue du bulbe du perce neige d’où elle tient son nom (Galanthus nivalis) et la physostigmine est issue de la fève de Calabar (Physostigma venenosum) une plante tropicale originaire de l’Afrique tropicale (Habtemariam, 2019; Mucke, 2015; Scheindlin, 2010). Deux études menées chez l’homme rapportent que le cumin par exemple (Nigella sativa), améliore la cognition (Tavakkoli et al., 2017) particulièrement chez des volontaires en santé (Bin Sayeed et al., 2013; Bin Sayeed et al., 2014) mais les mécanismes d’action méritent d’être investigués (Cascella et al., 2018). Également, la curcumine (le composant actif du curcuma) pourrait avoir des effets bénéfiques sur la MA mais pour l’instant les résultats sont négatifs en raison d’une faible biodisponibilité de la curcumine dans le sang et du stade avancé des patients traités (Goozee et al., 2016; Mishra et al., 2008). En revanche, une étude récente réalisée en double aveugle sur des personnes âgées en santé pendant un mois, a mis en évidence que, l’administration d’une formulation de curcumine augmentant sa biodisponibilité plasmatique et cérébrale (Begum et al., 2008; Gota et al., 2010), améliore significativement l’attention, la mémoire de travail et l’humeur et ce dès le début du traitement (Cox et al., 2015). Également, plusieurs études menées chez l’homme montrent une corrélation négative entre la consommation du piment rouge et le déclin cognitif (Liu et al., 2016; Shi et al., 2019).

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