LA MALADIE ET SON AGENT

Les leucoses bovines sont des maladies lymphoprolifératives et correspondent, chez l'homme, aux leucémies lympoxdes et lympho sarcomes. Les aspects cliniques, épidémiologiques et séroépidémiolo- giques permettent de classer les leucoses bovines en deux types :

a. la leucose enzootique b. la leucose sporadique.

Les caractéristiques de ces deux formes de la maladie ont fait l'ob­ jet d'une revue récemment (BURNY et al., 1978); elles ne seront que brièvement rappelées ici.

A. La leucose bovine enzootique

Les caractéristiques essentielles de cette maladie sont les suivantes :

- c'est une maladie contagieuse qui se transmet au sein d'un troupeau par contact, par l'intermédiaire du lait... et entre différents troupeaux essentiellement par échanges commerciaux d'animaux in­ fectés ;

- elle est induite par un virus oncogène à RNA, le BLV (Bovine Leukemia Virus), exogène à l'espèce bovine;

- les animaux infectés par BLV développent une réponse immunitaire humorale contre certaines protéines de structure du virus;

- la maladie peut être transmise par le BLV à l'hôte homologue ou à différents hôtes hétérologues (moutons, chèvres);

- elle implique des lymphocytes de type B.

La leucose bovine enzootique est une maladie chronique. Elle se déve­ loppe sur une période de plusieurs années dans laquelle trois phases peuvent être distinguées ;

- de la naissance à l'infection virale: dans les conditions naturelles, la transmission du BLV se fait horizontalement et congénitalement. Quand l'infection virale est congénitale, l'animal nouveau-né pos­ sède - avant absorption de colostrum - des anticorps dirigés contre les protéines structurales du BLV. Quand l'infection virale est horizontale, peu d'animaux de moins de deux ans sont porteurs d'an­ ticorps dirigés contre les antigènes viraux.

Ceci contraste avec les résultats obtenus lors d'infections expéri­ mentales de veaux nouveaux-nés; dans ces conditions, des anticorps anti-BLV sont décelables 2 à 3 mois après l'infection. Cette dif­ férence est essentiellement expliquée par un effet de dose (BURNY et al.,

1978

);

- de l'infection virale à la transformation tumorale: cette période de temps peut être très longue (plusieurs années). Dans un certain nombre de cas, l'infection peut ne pas persister ; le mécanisme impliqué dans ce contrôle est inconnu. Quand l'infection persiste, elle est accompagnée d'une augmentation progressive du taux d'anti­ corps dirigés contre les protéines structurales du virus dans le sérum des animaux infectés.

Les animaux infectés peuvent développer une lymphocytose persistante dont on sait maintenant qu'elle est une forme subclinique de la

maladie. Les facteurs favorisant le développement de la lymphocytorse persistante sont mal connus mais ont certainement une base généti­ que, puisque, dans une même race, certaines familles y sont plus susceptibles que d'autres;

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- du développement de tumeurs à la mort; l'âge auquel le développe­ ment des tumeurs commence est très variable. Le développement de tumeurs peut être (ou ne pas être) précédé d'-une phase de lympho­ cytose persistante. Aucune race n'est résistante et le sexe de l'animal ne joue aucun rôle. Les tumeurs apparaissent à différents endroits (ganglions lymphatiques, coeur, caillette, mésentères, cavité oculaire...) et sont toujours d'origine lymphoïde.

B. La leucose bovine sporadique

Les caractéristiques essentielles de cette maladie sont les suivantes :

- c'est une maladie non infectieuse, ne se propageant pas dans un troupeau. ;

- aucune particule virale n'a jamais été mise en évidence dans les tissus tumoraux;

- des anticorps contre les protéines structurales de BLV n'ont jamais été détectés;

- aucune séquence provirale du BLV n'est détectée dans le DNA des tissus tumoraux;

- elle implique les lymphocytes de type T.

Cette maladie est très généralement une maladie des jeunes animaux et revêt trois aspects cliniques; multicentrique, thymique et cutané. L'agent étiologique est inconnu; s'il s'agit d'xm virus oncogène à RNA, il est génétiquement non apparenté à BLV.

C. Le virus de la leucémie bovine enzoptique (ELV)

Le BLV est un rétrovirus (KBTTMANN et al., 1976) mis en évi­ dence, pour la première fois, par MILLER et al. (l969) dans les

cultures de survie de lymphocytes bovins leucémiques. Le virus est également produit dans les lignées cellulaires établies à partir de fragments de tumeurs mis en culture (VAN DER MAATEN et al., 1974) et est infectieux pour les cellules d'hôtes hétérologues. Ainsi, il infecte de manière productive des lignées cellulaires dérivées de rein ou de rate d'agneau foetal (VAN DER MAATEN, 1976) ou de poumons de chauve souris (GRAVES et al., 1976).

Ces dernières sources se sont'révélées particulièrement favorables pour la production des grandes quantités de particules virales néces saires aux travaux biochimiques.

a. Morphologie et morphogenèse du BLV

Les études réalisées par microscopie électronique montrent que le BLV a une morphologie semblable à celles des autres oncovirus de type C : un nucléoîde central séparé de l'enveloppe externe for­ mée de spiculés par une couche intermédiaire. Le virus est produit par bourgeonnement à la membrane plasmique mais, le plus souvent, il bourgeonne dans des vacuoles intracytoplasmiques qui migrent vers la membrane cytoplasmique et libèrent les particules virales dans le milieu extérieur.

b. Le génome du BLV

Le génome viral est vraisemblablement constitué de deux molé cules identiques de constante de sédimentation

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3, possédant \in segment polyadénylique à leur extrémité

3

'terminale, et aggrégées dans la particule virale sous forme d'un complexe 60-70 3. D'autres RNA, présents en quantités peu importantes - et dont certains sont messagers - sont associés au complexe 60-70 3.

Les études par microscopie électronique montrent que, comme chea les autres oncovirus à RNA, des anneaux protéiques sont .

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régulièrement disposés le long de la molécule (VEÎJKER et al., 1 977-J . Ces protéines associées au RNA viral représentent la ribonucléopro- téine virale. Dans la particule virale, l'aggrégat 60-70 3 est as­ socié aux molécules de transcriptase inverse ce qui a permis de

ont montré que BLV ne possède aucune parenté génétique avec d'autres oncovirus à RNA tels SSV, RLV , MPMV , PeLV et AMV. D'autres

expé-le BLV était un virus exogène et infectieux pour l'espèce bovine. En effet, les séquences provirales intégrées sont spécifiquement dé­ tectées dans le DNA des tissus tumoraux et ne le sont pas dans le génome des tissus bovins normaux (KETTMANN et al.,

1977)-L'information contenue dans le génome RNA 38 3 du BLV a été traduite en deux polypeptides majeurs de poids moléculaire 70 000 et 45 000 dans un système de synthèse protéique "in vitro" dérivé d'un lysat de réticulocyte. Ces deux protéines sont indiscernables (du point de vue taille, antigénicité et contenu en peptides trypsiques) des précurseurs des protéines internes du virion observés dans deux lignées cellulaires infectées et productrices de BLV (PLK et Tb^Lu) ou dans les oocytes de X. laevis dans lesquels le RNA 38 S du BLV avait été injecté. En plus de ces produits majeurs, le RNA 38 S du BLV sert de messager pour un polypeptide de poids moléculaire 140-

150

000 dans le lysat de réticulocyte ou dans les oocytes de X. laevis. Ce polypeptide de haut poids moléculaire, également observé dans les lignées cellulaires productrices de BLV, est probablement un précurseur de la transcriptase inverse analogue à ceux décrits

chez les oncovinas aviaires et murins (voir Introduction Générale). Ces résultats ainsi que d'autres qui constituent xme partie de notre travail et qui seront discutés en détails ultérieurement riences d'hybridation moléculaire avec ce c.DNA ont montré que

semblable à celle des autres oucovirus à RNA : 5'- dAG- - POL - ENV - ONG - 3 '

c. Les protéines du BLV

L'analyse des préparations les plus purifiées de BLV par électrophorèse en gel de polyacrylamide en présence de 3D3 révèle

6

polypeptides majeurs;

4

polypeptides non glycosylés dénommés p

24

f pi 5 » pi 2 et pi 0 et de'ux polypeptides glycosylés, gp60 et gp30 (KAADEN et al., 1977; DESHAYES et al., 1977; GHYSDAEL et al., 1977). La

transcriptase inverse, détectée par son activité enzymatique, sédimente en gradient de glycérol comme une protéine de poids moléculaire 60- 70 000 (bURNY et al., 1978).

La nature virale de ces protéines est basée sur deux ensem­ bles de données :

- les animaux infectés par BLV synthétisent des anticorps contre au moins 5 de ces protéines ; gp60, gp30, p24, pi 5 et la trans­ criptase inverse (BURNY et al., 1978);

- les protéines non glycosylées p24, pi

5

et plO apparaissent dans les cellules infectées par BLV et d;i,un l'oocyte Je X. laevis ayant

reçu une injection de RNA viral purifié par clivage protéolyti­ que de précurseurs de poids moléculaire 70 000 et 45 000. Les glycoprotéines gp60 et gp

30

sont synthétisées dans la cellule infectée sous forme d'ixn précurseur de poids moléculaire

72 000

(voir "Résultats Expérimentaux").

Les protéines p24 (OILDEN et al., 1975; Mc DONALD et al., 1976; PORTETELLE et al., 1977), p15 (KAADEN et al., 1977) et gp60 (DEVARE et al., 1977; PHILIPPS et al., 1978; BEX et al., 1978) ont été purifiées jusqu'à homogénéité et des antisera monospécifiques préparés contre elles. En parfait accord avec les résultats des hybri­ dations moléculaires, les techniques très sensibles de

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radioimmunotitrations ont montré qu'aucune parenté immunologique n'existe entre la protéine interne majeure du BLV (p24) et les pro­ téines internes majeures d'autres onco'virus (Mc. DONALD et al., 1 976) ni entre la glycoprotéine majeure du BLV (gp60) et celles d'autres

oncovirus (DBVARE et al., 1977).

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