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L3.2. Les limites de la HAART

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L’initiation du traitement HAART provoque une diminution de la charge virale selon une

courbe quadriphasique (Fig.1.9) [100-103]. L’analyse de cette courbe permet de mettre en évidence les

sources de production de virus et leurs temps de demi-vie. La première phase est caractérisée par une

diminution rapide de la virémie. Elle correspond à la disparition des virus circulants (Ti/a vie : 6

heures) et des lymphocytes T CD4^ activés, infectés de manière productive (T|/2 vie : 1,6 jour), responsables de 99% de la charge virale plasmatique [100, 102]. Les cellules infectées de manière

productive meurent rapidement suite aux effets cytopathiques viraux ou suite à leur détection et

destruction par le système immunitaire. Durant la seconde phase, qui dure 1 à 4 semaines, la virémie

diminue plus lentement [100, 102]. Elle représente la disparition des cellules infectées au long terme.

P la s m a H IV RN A (c o p ie s /m l)

Figure 1.9: Courbe caractéristique de la diminution de la charge virale plasmatique suite à l’initiation du traitement HAART.

L’initiation du traitement HAART provoque une diminution de la charge virale selon une courbe quadriphasique. La première phase est caractérisée par une diminution rapide de la virémie (disparition des virus circulants et des lymphocytes T CD4+ activés, infectés de manière productive). Durant la seconde phase, la virémie diminue plus lentement (disparition des macrophages, des cellules dendritiques folliculaires et des lymphocytes T CD4+ partiellement activés). Après la mort de ces différents types cellulaires, la virémie diminue tout doucement sous le seuil de détection (3^*"® phase) pour finalement atteindre un plateau (4^™ phase), nommé virémie résiduelle (VR) (1-20 copies/ml). Des élévations transitoires de la virémie au-dessus du seuil de détection sont mises en évidence chez de nombreux patients (blips).

I-Introduction

telles que les macrophages (T1/2 vie :14 jours) [104], les cellules dendritiques folliculaires (T1/2 vie :15 jours) [105] et les lymphocytes T CD4^ partiellement activés (T1/2 vie :14 jours) [106]. HTV-1 se réplique préférentiellement dans les lymphocytes T CD4^ totalement activés mais la réplication virale

peut également être observée dans des lymphocytes T CD4^ partiellement activés [106], Ces cellules

produisant moins de virus ont une demi-vie légèrement plus longue que celle des cellules totalement

activées. Les macrophages sont moins sensibles aux effets cytopathiques viraux que les lymphocytes

et résistent donc plus longtemps à l’infection productive [102]. Ils sont responsables de l’établissement

de l’infection dans le système nerveux central (SNC) [107]. Les cellules dendritiques folliculaires ne

semblent pas susceptibles à l’infection [108] mais participent à la dissémination du virus en le fixant à

leur surface [109]. Elles pourraient donc être une source d’infection de novo pour les lymphocytes T CD4^ rencontrés dans les ganglions lymphatiques [110]. Après la mort de ces différents types

cellulaires, la virémie diminue tout doucement sous le seuil de détection (50 copies ARN HlV-l/ml

plasma) (3^“^ phase) [111] pour finalement atteindre un plateau (4^”“ phase), nommé virémie

résiduelle (1-20 copies/ml) [96, 97, 112]. Le niveau de virémie résiduelle est variable d’un patient à

l’autre et dépend de la charge virale avant l’initiation de la HAART [97, 102]. Chez de nombreux

patients, des élévations transitoires de la virémie plasmatique au-dessus du seuil de détection (blips)

sont mises en évidence, même si la virémie se trouvait sous le seuil de détection depuis plusieurs

années [113].

L’origine de la virémie résiduelle observée est controversée. Une première hypothèse suggère

que le traitement HAART n’inhibe pas complètement la réplication virale [114, 115]. Ceci pourrait

s’expliquer par la présence de virus résistants au traitement ou encore par la mauvaise pénétration des

composants de la HAART dans des sites anatomiques difficilement accessibles, nommés sanctuaires

anatomiques, tels que le SNC ou encore l’appareil génital, protégés par la barrière hémato-méningée

ou hémato-testiculaire [108, 116]. La seconde hypothèse propose que la virémie résiduelle provient de

la réactivation de cellules infectées de manière latente par HIV-1, telles que les lymphocytes T CD4^

mémoires au repos (voir section 1.4.2) [117, 118]. Une infection latente correspond à une infection non

productive mais de manière réversible, ce qui implique que le virus latent est compétent en termes de

réplication et peut être exprimé suite à l’activation de ces cellules avec un antigène ou des cytokines

[108, 119, 120]. Les cellules infectées de manière latente constituent un réservoir viral, qui se définit

comme un type cellulaire ou un site anatomique dans lequel un virus ou une cellule infectée persiste

avec une cinétique de répücation plus lente que celle de la source principale de production virale

[121]. Les macrophages infectés peuvent également être considérés comme des réservoirs puisque leur

demi-vie est plus longue que celle des lymphocytes T CD4^ infectés de manière productive et

représentant la source principale de virus. Cependant, les lymphocytes T CD4^ au repos comportant un

provirus intégré latent et compétent en termes de réplication sont considérés comme les réservoirs

cellulaires principaux [117, 118, 122-126]. La distinction de ces deux hypothèses est très importante.

1-Introduction

Si la virémie résiduelle résulte d’une réplication continue, une intensification de la HAART peut

s’avérer nécessaire dans le but de stopper cette réplication persistante, et de prévenir l’apparition de

résistances et l’alimentation des réservoirs. Par contre, une intensification de la HAART n’est pas

nécessaire si la virémie résiduelle résulte de la réactivation des cellules infectées de manière latente.

Dans ce cas, l’éradication du virus HIV-1 nécessiterait la destruction des réservoirs cellulaires.

Distinguer ces deux hypothèses est difficile car la mise en évidence de cycles continus de réplication

virale est problématique [102]. La présence de virus plasmatiques ou de cellules ARN HIV^ ne permet

pas de favoriser une hypothèse plutôt que l’autre. Par contre, certaines équipes ont suggéré que la

présence de formes circulaires d’ADN viral avec 2 LTRs pouvait servir de marqueur de réplication en

cours [127, 128]. Ces formes circulaires du génome du HIV-1 sont formées après l’étape de

transcription inverse et correspondent à des événements d’intégration ratés. Cependant, d’autres études

ont montré la stabilité de ces éléments suggérant qu’ils ne correspondaient pas à des marqueurs de

réplication en cours [129, 130]. La meilleure preuve d’une réplication virale continue est l’évolution

virale, c'est-à-dire l’apparition de nouvelles mutations conférant une résistance au traitement HAART

et correspondant donc à de nouveaux variants viraux. Cependant, les analyses génétiques réalisées sur

les virus de la virémie résiduelle montrent des résultats divergents avec une évolution de séquences

virales mise en évidence dans certains cas et pas du tout dans d’autres [112, 131-136]. De plus, la

présence d’un nouveau variant viral ne peut exclure une absence de détection de ce variant lors

d’analyses précédentes. Ce qui ressort d’important de ces analyses est qu’aucune évolution virale n’est

détectée chez certains patients, ce qui suggère que la virémie résiduelle résulte plutôt de la réactivation

des réservoirs cellulaires que d’une réplication continue, qui ne peut cependant être totalement exclue.

De plus, une intensification du traitement HAART ne diminue pas la virémie résiduelle de patients

traités par la HAART [137].

Les réservoirs cellulaires sont également soupçonnés d’être responsables du rebond de la

charge virale plasmatique observé suite à leur réactivation (par un antigène par exemple) lors de l’arrêt

du traitement HAART [121, 138-141]. En effet des études, dans lesquelles les séquences des virus

présents dans les lymphocytes T CD4^ au repos lors du traitement HAART sont comparées à celles

des virus présents lors du rebond de la virémie lors de l’arrêt de ce même traitement, ont, chez certains

patients, mis en évidence leur similarité et suggèrent donc que, dans de nombreux cas, les virus

présents dans les réservoirs ressemblent à ceux présents lors du rebond de la virémie [138-140]. La

comparaison des séquences des virus présents avant l’initiation du traitement HAART à celles des

virus constituant le rebond de la virémie plasmatique observée lors de l’arrêt du traitement, suggère

que l’augmentation de la virémie observée résulte de la réactivation de quelques clones de cellules

infectées de manière latente plutôt que de l’expansion de populations virales se répliquant jusqu’alors

à bas niveaux [141]. Nous ne pouvons cependant totalement exclure que, chez certains patients,

Lymphocyte TCD4+

naïf

+Ag i

Lymphocyte TCD4+ activé Lymphocyte TCD4+ mémoire

-Ag i

+Ag i +Ag i +Ag i

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