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Introduction de chaînes alkyle-aromatiques via l’addition 1,6 d’un vinyl buténolide : 34

II.1 Nomenclature des clérodanes :

III.1.3 Introduction de chaînes alkyle-aromatiques via l’addition 1,6 d’un vinyl buténolide : 34

formation d’un organocuprate et son addition 1,6 sur le vinyl buténolide 65 (éq. 1, Schéma 17).48

Schéma 17 : Synthèse de l’(+)-annonène par Overman et al.

L’étape clé consiste à générer l’organolithien issu de 64 par du LiDBB (Lithium 4,4'-Di-tert-butylbiphénylide), puis à effectuer une transmétallation avec du CuI pour former l’organocuprate qui est ensuite additionné en 1,6 sur le buténolide 65. Le buténolide du produit d’addition est ensuite aisément converti en furane par une réduction au DIBAL (voie 1, Schéma 17).

Cette voie de synthèse pourrait être envisagée et adaptée sur la dicétone de Wieland-Miescher. Dans le même article, Overman décrit également l’introduction de la chaîne vinyl buténolide via un couplage décarboxylatif photocatalysé avec le même buténolide 65 (voie 2, Schéma 17). Cette voie de synthèse, plus longue, est moins envisageable car plus longue, que la précédente pour une application à la DWM.

Introduction générale

35 A partir de ces résultats, nous avons envisagé plusieurs voies de synthèses pour l’introduction stéréosélective de la chaîne éthyl-3-furyle en position 9 de la DWM de la manière la plus efficace possible.

III.2 Stratégies d’introduction stéréosélective de la chaîne éthyl-3-furyle en position

9 de la DWM 25 :

Le point commun de chacune des stratégies envisagées est l’introduction stéréosélective de la chaîne éthyl-3-furyle (ou éthyl-buténolide) directement sur le carbone C(9) d’un dérivé de la dicétone de Wieland-Miescher C(9)-méthylée mono-protégée énantiopure (DWM) 25. Celle-ci peut être obtenue en protégeant chimiosélectivement la DWM 6, elle-même obtenue à partir de la dicétone commerciale (Schéma 18).

Schéma 18 : Stratégie rétro-synthétique d’introduction de la chaîne éthyl-3-furyle sur la DWM.

L’introduction diastéréosélective de la chaîne devrait être contrôlée par une attaque équatoriale par le méthyle angulaire, afin d’obtenir les deux méthyles C(5) et C(9) de configuration relative cis et d’éviter une interaction 1,3 diaxiale entre le méthyle angulaire C(5) et la chaîne en position C(9). Chaque stratégie sera d’abord étudiée et mise au point sur la DWM racémique puis elle sera appliquée à la DWM énantiopure avec le méthyle angulaire C(5) de configuration absolue R, dans l’optique de synthétiser dans un premier temps le (-)-acide hardwickiique, puis d’autres analogues jusqu’à la salvinorine A.

Ce manuscrit est composé de trois autres chapitres présentant chacun les stratégies envisagées et testées.

Le premier chapitre concerne la préparation de la DWM 25 ainsi que l’introduction de la chaîne éthyl-3-furyle en une étape via la stratégie « réduction de Birch alkylante » (Schéma 19). Elle est inspirée de celles décrites dans le paragraphe II.1.1, et consiste à additionner un électrophile de type 3-furyl-CH2 -CH2-X sur l’énolate lithié de la DWM 25.

Introduction générale

36 Le second chapitre regroupe les stratégies d’introduction diastéréosélectives de la chaîne éthyl-3-furyle en deux ou trois étapes. La première voie envisagée consistera à effectuer un couplage organométallique ou radicalaire à partir de l’α-iodocétone 70 obtenue par hasard lors de l’étude de la stratégie « réduction de Birch alkylante » (Schéma 20).

Schéma 20 : Schéma rétro-synthétique de la stratégie « α-iodocétone ».

La seconde stratégie que nous avons envisagé est inspirée de la synthèse du (+)-annonène décrite par Overmann présentée dans le paragraphe III.1.3.48 Elle consiste à effectuer une addition 1,6 du cuprate sur le buténolide 65. Le cuprate pourra être obtenu par transmétallation de l’énolate lithié issu de 25 ou à partir de l’α-thiophénylcétone 71 selon la procédure d’Overmann (Schéma 21). Une fois la chaîne éthyl-buténolide installée, une réduction au DIBAL permettrait ensuite d’obtenir le dérivé furanique 72.

Schéma 21 : Schéma rétro-synthétique de la stratégie « α-thiophénylcétone ».

La troisième stratégie présentée dans le chapitre 2 repose sur le couplage d’un énolate de palladium avec une oléfine de type 3-Fur-CH2=CH-X (X=halogène).49 L’énolate de palladium pourrait être obtenu par transmétallation de l’énolate lithié généré par la réduction de Birch de la DWM 25 ou à partir de l’éther d’énol silylé correspondant 60 (Schéma 22). Cette stratégie s’intitulera stratégie « énolate de palladium ».

49 (a) Grigalunas, M.; Ankner, T.; Norrby, P.-O.; Wiest, O.; Helquist, P. J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 7019–7022.

(b) Grigalunas, M.; Ankner, T.; Norrby, P.-O.; Wiest, O.; Helquist, P. Org. Lett. 2014, 16, 3970–3973. (c) Huang, J.; Bunel, E.; Faul, M. M. Org. Lett. 2007, 9, 4343–4346.

Introduction générale

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Schéma 22 : Schéma rétro-synthétique de la stratégie « énolate de palladium ».

Le produit de couplage 73 pourrait être réduit afin d’obtenir la chaîne éthyl-3-furyle simple de l’acide hardwickiique, mais sa double liaison pourrait également être dérivée afin d’accéder à d’autres analogues.

Enfin, le troisième chapitre traitera de la dernière stratégie qui permettrait d’installer la chaîne éthyl-3-furyle en deux étapes à partir de l’éther d’énol silylé 60 via une aldolisation de Mukaiyama avec le 3-furylacétaldéhyde 74 ou son acétal diméthylé 75 (Schéma 23).

Schéma 23 : Schéma rétro-synthétique de la stratégie « aldolisation de Mukaiyama ».

Les intermédiaires 76 et/ou 77 pourraient être dérivés pour former le produit 69 en supprimant le groupement OR, via une élimination, puis réduction de la double-liaison, ou bien via une désoxygénation. Cependant, l’introduction du groupement OR en position C(11) apporte également la possibilité d’accéder à d’autres dérivés analogues.

Ces stratégies permettraient d’introduire la chaîne éthyl-3-furyle en 1 à 3 étapes sans avoir besoin de dériver le corps de la DWM comme c’était le cas jusqu’à présent. La stratégie de « Birch alkylante » est la plus courte mais elle ne permettrait d’accéder qu’à une chaîne alkyle simple. Les autres voies envisagées sont légèrement plus longues mais, par exemple, la stratégie « α-thiophénylcétone » permettrait d’accéder à des dérivés éthyl-buténolides puis des dérivés furaniques. La voie « transmétallation » permettrait quant à elle d’obtenir l’intermédiaire insaturé 73 pouvant être dérivé en d’autres analogues fonctionnalisés au niveau de la chaîne. Enfin, la stratégie « aldolisation de Mukaiyama » permettrait de synthétiser des composés présentant une fonction hydroxyle en position 11, ou d’accéder à 73, ou encore d’obtenir la chaîne éthyl-3-furyle simple.

Introduction générale

38 Une fois la stratégie la plus efficace optimisée, nous l’appliquerons dans un premier temps à la synthèse du (-)-acide hardwickique, puis à d’autres analogues naturels ou synthétiques.