Le syndrome de Noonan
1.1.1 Identification du syndrome
En 1963, au départ d‟une cohorte de 835 enfants évalués pour cardiopathie congénitale, Jacqueline A. Noonan et Dorothy A. Ehmke décrivent 9 patients (trois filles et six garçons) se ressemblant tous entre eux et présentant une sténose valvulaire pulmonaire. On retrouve chez ces patients : une petite taille, un retard mental léger, des malformations squelettiques et une cryptorchidie chez les garçons (Noonan 1963). Noonan intitule «Hypertelorism with Turner Phenotype», ce qu‟elle considère être une entité à part entière. La revue de la littérature de l‟époque retrouve plusieurs descriptions comparables, dont le titre est le plus souvent « le syndrome du garçon Turner» („the Male Turner syndrome‟). À la cohorte initiale de 9 enfants, 12 nouveaux patients, dont 5 filles, sont décrits, autorisant J. Noonan à mentionner le fait que ce syndrome touche également les filles. Le visage est remarquablement similaire: tous ont un hypertélorisme, des fentes palpébrales orientées en bas et en dehors (antimongoloïdes), des oreilles bas implantées ainsi qu‟un ptôsis, une micrognathie, des cheveux naturellement bouclés et un cou relativement court. Les déformations thoraciques sont fréquemment retrouvées: pectus carinatum et/ou excavatum (10/19), scoliose et/ou cyphose. D‟autres malformations sont inconstantes: la présence d‟une duplication rénale, d‟un mamelon accessoire, d‟un hémangiome caverneux ou d‟un naevus flameus frontal, d‟une hépato-splénomégalie inexpliquée, d‟une thrombopénie isolée, d‟une hypotonie musculaire et d‟une dislocation congénitale de la tête radiale
(Noonan 1968). Provenant d‟une consultation de cardiologie pédiatrique, tous ces patients sont porteurs d‟une cardiopathie congénitale: 17/19 ont une sténose valvulaire pulmonaire et 2 ont une persistance de la perméabilité du canal artériel. L‟électrocardiogramme révèle une prédominance droite (axes de +150 à + 225°). Tous les garçons et cinq filles (sur sept) ont une taille se trouvant en dessous du 10e percentile. Les trois filles de plus de douze ans ont un retard pubertaire. Le retard mental n‟est pas constant. Deux autres articles publiés dans le même volume décrivent des patients au phénotype analogue sans que ne soit fait de lien avec la description de J. Noonan. Les outils cytogénétiques disponibles alors ne permettent pas d‟identifier d‟anomalie chromosomique à l‟origine de cette entité, hypothèse formulée du fait des ressemblances avec le syndrome de Turner (45,X) (Wright 1968 ; Celermajer 1968).
1.1.2 Description phénotypique détaillée Aspects dysmorphologiques
Même si les premiers patients porteurs de signes cliniques similaires ont sans doute été décrits antérieurement (Kobylinski 1883; Flavell 1943; Fraccaro 1961; Futterweit 1961), Summitt et al. proposent de donner l‟éponyme de « syndrome de Noonan » à ces patients se distinguant du syndrome de « Ullrich-Turner » (Summitt 1965). En 1981, Duncan et al. créent un outil d‟évaluation (score) reprenant les caractéristiques du phénotype basé sur l‟analyse de 25 patients: les histoires prénatale et périnatale sont similaires à celles de la population générale mais les croissances staturale et pondérale évoluent en moyenne entre les percentiles 14 et 22. Les analyses anthropométriques montrent un raccourcissement de la longueur du visage de
même qu‟un raccourcissement horizontal et maxillaire. Tous les patients présentent une modification de l‟étage moyen : nez court avec racine déprimée, pointe nasale et ailes narinaires élargies. Dix-huit patients (sur 23) ont une sténose valvulaire pulmonaire. Dix enfants présentent un retard de développement. Le modèle mathématique construit répertorie vingt-six critères et permet de poser le diagnostic de syndrome de Noonan chez un patient si au moins vingt critères sont présents. Le total obtenu est un chiffre s‟exprimant en pourcent. Si le score est entre 50 et 59%, le diagnostic de syndrome de Noonan est suggestif ; le diagnostic devient certain si le score est supérieur ou égal à 60% (Duncan 1981). Ce score, trop complexe à mettre en œuvre, n‟est pas utilisé en pratique. Ses valeurs prédictives (positive ou négative) n‟ont pas été réévaluées à la lumière des connaissances des gènes responsables du syndrome (Les maladies de la voie RAS – Section 1.2). Un score simplifié selon deux catégories de critères a été élaboré par Van der Burgt et al. et est repris dans le tableau ci-dessous. Le diagnotic est retenu chez un patient lorsque le visage est typique et que l‟on trouve 1 crière majeur (colonne A) ou 2 critères mineurs (colonne B) ; lorsque le visage est évocateur et que 2 critères majeurs (colonne A) sont présents ou 3 critères mineurs (colonne B).
Critère Majeur (A) Mineur (B)
Dysmorphie Typique Évocateur
Cardiopathie Sténose pulmonaire /
ECG caractéristique Autre cardiopathie
Taille (Déviation
Standard) <-2 DS < -1 DS
Thorax Typique Large
Antécédent 1 parent atteint 1 parent évocateur
Autres
Retard Mental, Cryptorchidie Lymphoedème
Ce score, quoi que n‟ayant jamais été validé, est celui qui reste utilisé par les cliniciens pour leur permettre d‟asseoir le diagnostic phénotypique de syndrome de Noonan chez un patient (Van der Burgt 1994).
Les généticiens cliniciens ont appris que l‟âge module le phénotype des patients pour de nombreux syndromes. Cette situation s‟applique au syndrome de Noonan. Sharland et al. étudient la croissance du visage avec pour objectifs de quantifier les modifications liées à l‟âge : seule l‟implantation en position basse des oreilles est plus typiquement associée (Sharland, Burch et al. 1992 ; Sharland, Morgan and Patton 1993). L‟impression générale du visage dans la petite enfance évoque parfois un aspect infiltré justifiant la recherche d‟une maladie de surcharge. L‟existence d‟un phénotype normal à l‟âge adulte ne permet pas d‟exclure le diagnostic de syndrome de Noonan chez un patient (Allanson 1989).
Aspects relatifs aux croissances staturale et pondérale
La petite taille fait partie de la description originale. Depuis, de nombreuses études ont été menées. La première étude de cohorte compte 112 enfants: les paramètres de naissance pour les deux sexes sont aux limites inférieures de la normale et la croissance se caractérise par un décrochage apparaissant vers l‟âge de trois mois de vie. Aucune période de récupération significative ou de décrochage supplémentaire n‟est mesurée. Le retard pubertaire enregistré permet un rattrapage partiel de la taille en fin de croissance. La taille finale à l‟âge adulte est de 150.5 cms (n=19) pour la fille et de 161.0 cm pour le garçon (n=18). Ces auteurs publient les premières courbes de croissance spécifiques pour les patient(e)s porteur(-se)s du syndrome (Witt 1986). Dans une seconde étude; la taille finale est de 152.7 cms pour la fille (n=18) et 162.5 cms pour le
(44 femmes et 29 hommes) que, chez la femme, la taille finale est inférieure au percentile 3 dans 54% et ≥ au percentile 10 dans 32% ; chez l‟homme, celle-ci est inférieure au percentile 3 dans 38% des cas et ≥ au percentile 10 dans 31% des cas (Noonan 2003). Enfin, au sein d‟une quatrième cohorte, les patients sans traitement subsitutif à l‟hormone de croissance ont une taille médiane finale, chez la femme, de 153.3 cms (n=25) et, chez l‟homme, de 169.8 cms (n=18). Les auteurs ajoutent que la puberté spontanée survient en moyenne à l‟âge de 14 ans chez la fille, à l‟âge de 14 ans et demi chez le garçon et qu‟une induction hormonale est nécessaire dans 6% des cas (Shaw 2007). L‟étude de la cohorte de Ranke et al. apporte des informations complémentaires : les poids et tailles de naissance ne diffèrent pas de la population générale ; la croissance staturale suit les courbes du percentile 3 de la naissance à l‟âge de 10 ans chez la fille et de la naissance à l‟âge de 12 ans chez le garçon ; le pic de croissance indicateur de la puberté survient 2 ans plus tard que la population générale ; l‟âge osseux est toujours retardé et la mesure du périmètre crânien est dans les limites de la normale pour la fille à tout âge alors qu‟un certain degré de microcéphalie peut apparaître chez le garçon (Ranke 1988).
L‟effet du traitement substitutif à l‟hormone de roissance a été envisagé dans plusieurs études. Certaines tiennent compte du génotype, d‟autres pas. Parmi les travaux plus récents, on peut citer les résultats d‟une étude japonaise de patients porteurs d‟une mutation du gène PTPN11 : la vitesse de croissance est avant traitement : de 4.8 +/- 1.0 cm/an ; durant le traitement : de 7.0 +/- 1.2 cm/an et entre 12 et 24 mois après traitement : de 5.5 +/- 0.6 cm/an (Ogawa 2004). Plusieurs études tentent d‟expliquer les mécanismes à l‟origine des troubles de la croissance et/ou les effets du traitement substitutif à l‟hormone de croissance chez ces patients : le traitement à l‟hormone de croissance augmente la vitesse de croissance les deux premières années puis l‟effet s‟estompe ; lors des tests de provocation, la production d‟hormone de croissance n‟est pas altérée et les taux sériques mesurés d‟IGFBP3 restent
normaux mais les taux d‟IGF-1 sont plus bas (Ahmed 1991 ; Romano 1996 ; Yoshida 2004 ; Ferreira 2005 ; Binder 2005 ; Noonan 2006). Une étude prospective multicentrique de l‟effet du traitement de 35 patients porteurs du syndrome de Noonan avec retard de croissance (patients ayant une croissance < - 2 déviations standard ; 25 patients sont « pré-pubères ») : avant traitement : tous les patients présentent des concentrations sériques d‟IGF-1 à la limite inférieure de la normale et des concentrations d‟IGFBP-3 normales ; après un an de traitement : ces deux concentrations apparaissent à des taux significativement supérieurs à ce qu‟ils étaient initialement. La vitesse de croissance la première année est significativement accrue pour les patients du groupe « pré-pubère » (Limal 2006 ; Walton-Betancourth 2007). Enfin, même si les patients porteurs du syndrome de Noonan peuvent présenter un retard pubertaire, des troubles de fertilité ne sont pas décrits chez la fille alors qu‟ils peuvent survenir chez le garçon porteur d‟une cryptorchidie.
Une étude récente de l‟effet du traitement substitutif - cohorte de 22 patients au syndrome de Noonan identifiés porteurs ou non d‟une mutation du gène
PTPN11 - révèle (alors que la taille moyenne avant traitement est de -4.1 DS à -1.8 DS), que le gain moyen de croissance est de +1.3 DS. Ce gain se révèle ne pas être différent entre le groupe de patients porteurs d‟une mutation et le goupe de patients non porteurs d‟une mutation (Noordam 2008).
Ces éudes restent d‟interprétation difficile. Le traitement par la GH est démontré ayant un effet évident à court terme. La prudence du recours au traitement substitutif à l‟hormone de croissance s‟impose chez les patients porteurs du syndrome de Noonan avec cardiomyopathie hypertrophique. Une étude randomisée démontrant la persistance de cet effet à l‟âge adulte reste toutefois à faire.
Aspects cardiaques
J. Noonan a identifié au sein de sa clinique de cardiologie infantile, la cohorte de patients développant ce qui allait devenir le „syndrome de Noonan‟. Depuis, de nombreuses études permettent de définir les affections cardiovasculaires présentées par ces patients. Sharland et al. observent que chez les patients phénotypiquement „typiques‟ du syndrome, l‟échocardiographie permet d‟identifier une sténose valvulaire pulmonaire chez 63% d‟entre eux (81/128); une cardiomyopathie hypertrophique chez 17% (22/128); un défaut septal chez 6% (8/128) et se révèle normale dans 10% des cas (13/128). Parmi le sous-groupe de forme „suspecte‟ de syndrome de Noonan (19 patients) : 17 ne présentent pas de cardiopathie et chez 88 patients au phénotype normal, le bilan cardiovasculaire ne révèle pas de cardiopathie (Sharland 1993). Burch et al. rapportent les résultats de patients dont le phénotype était évalué par l‟intermédiaire de la „Noonan Syndrome Society‟ anglaise : parmi 145 patients, 118 ont le phénotype du syndrome de Noonan : 27% présentent une anomalie valvulaire pulmonaire (dysplasique pour 7% et sténosante sans dysplasie pour 20%) ; l‟hypertrophie septale du myocarde est identifiée dans 25% des cas; les défauts de septum (soit inter-ventriculaire soit inter-auriculaire) représentent 13.1% des cas; les anomalies de type canal atrio-ventriculaire ne sont retrouvées que dans 0.8% des cas (Burch 1993). Les résultats de cette large cohorte ne correspondent pas aux observations extraites des cohortes de patients porteurs du syndrome de Noonan connues jusqu‟alors (particulièrement : incidence beaucoup plus élevée d‟atteinte de la valve pulmonaire, d‟atteinte de la région atrio-ventriculaire et l‟incidence moins élevée de cardiomyopathie hypertrophique) et cette publication n‟apporte pas de compréhension nouvelle comme le mentionne la conclusion de l‟article: „la haute incidence des anomalies cardiaques confirme l‟importance d‟une évaluation complète des patients avec phénotype Noonan‟.
Parallèlement aux patients avec syndrome de Turner ayant comme cardiopathie prévalente une coarctation de l‟aorte, Digilio et al. – au sein d‟une cohorte de 184 patients avec syndrome de Noonan - ne retrouvent la présence de cette cardiopathie que dans 8.7% des cas. Les signes phénotypiques retrouvés sont : l‟orientation anti-mongoloïde des fentes palpébrales, les oreilles basses et dysplasiques (100%), un hypertélorisme (86%), un ptôsis et un épicanthus (31%). En plus sont notés : les mamelons écartés, un cou court et/ou un pterygium colli (81%); un pectus excavatum (75%), une macrocéphalie (69%), une cryptorchidie (36%) (Digilio 1998). Dans une étude plus large (157 patients), Marino B. et al. rapportent les prévalences d‟une sténose valvulaire pulmonaire primitive dans 38.9% des cas; d‟un canal atrio-ventriculaire dans 15.4%, d‟une cardiomyopathie hypertrophique dans 9.5% des cas; d‟une coarctation de l‟aorte dans 8.8% des cas et d‟un défaut septal auriculaire (communication inter-auriculaire type ostium secundum) dans 8% des cas. La persistance de l‟ouverture du canal artériel, décrite par Noonan chez 2 des patients de la cohorte originale, n‟est retrouvée que dans 2% des cas. Cette étude a l‟intérêt de souligner l‟étendue du spectre des cardiopathies associées au syndrome de Noonan en mentionnant la haute prévalence de l‟atteinte des structures droites du cœur (de type canal atrio-ventriculaire) (Marino 1999).
Sur le plan électrophysiologique, les patients ayant un syndrome de Noonan ont habituellement, quelle que soit la cardiopathie sous-jacente, une déviation axiale droite, des ondes R de petite amplitude dans les dérivations précordiales, un complexe QRS plutôt large et des anomalies variables de dépolarisation (onde Q). (Noonan 1968 ; Bertola 2000 ; Croonen 2008 ; Raaijmakers 2008). Enfin, le suivi à long terme des patients permet de noter que 30% d‟entre eux développeront à l‟âge adulte des problèmes cardiaques nécessitant un traitement médical pour défaillance cardiaque (hypertension
l‟aorte ascendante ou du sinus de Valsalva) ou un traitement chirurgical pour arythmies ou dysrythmie (pace-maker et/ou défibrillateur) (Shaw 2007 ; Allanson 2007). Il n‟existe pas encore de données disponibles du devenir cardiovasculaire chez les patients au syndrome de Noonan selon la nature de la mutation et le gène de la voie RAS identifiés.
Aspects hématologiques
Dans les deux premières descriptions, une seule patiente développe une thrombopénie isolée et inexpliquée (Noonan 1968). Des anomalies hématologiques sont associées au syndrome : tendance au saignement (nasal, saignement dentaire, laryngée,…), allongement de l‟A.P.T.T, thrombopénie, dysfonction plaquettaire, déficit isolé en facteur de coagulation (déficit prévalent en facteur XI) : tous ces désordres peuvent apparaître isolément ou en association et sont habituellement peu sévères (Allanson 1987 ; de Hann 1988; Witt 1988; Sharland 1992; Bertola 2003). Leur incidence varie de 20% à 70% (Kitchens 1983; de Hann 1988; Witt 1988; Sharland 1992; Bertola 2003). Leur dépistage devrait faire partie de la prise en charge de patients porteurs du syndrome afin éviter la survenue de complications lors d‟actes chirurgicaux (Festen 1980). Enfin, il existe une association entre le syndrome de Noonan et la survenue de leucémie myélo-monocytaire juvénile (JMML) (Bader-Meunier 1997). Nous y reviendrons dans la Section 1.5.6.
Anomalies associées
Plusieurs anomalies sont associées au syndrome de Noonan (Noonan 1963 ; Noonan 1968 ; Allanson 1987 ; Allanson 2007). Un seul article reprend les investigations abdominales chez quarante-quatre patients au phénotype du syndrome : l‟incidence des anomalies rénales varie de 0 à 60% (11% présentent
un syndrome de jonction) ; 52% présentent une splénomégalie et 14% une hépatomégalie, inexpliquées (George 1993). Les anomalies orthopédiques décrites ne sont pas l‟objet d‟études systématiques. Une analyse du profil radiologique de la région métacarpo-phalangienne identifie un raccourcissement des métacarpiens et des phalanges (Butler 2000). Ces aspects iconographiques ne sont pas reliés à un mécanisme osseux ou anatomique intégrant une meilleure compréhension du syndrome et ne sont pas utilisés en clinique.
Aspects développementaux
Les patients porteurs du syndrome de Noonan peuvent présenter des profils psychologiques distincts et/ou un retard global de développement. Noonan mentionne dans son observation originale : « un retard mental léger, les facettes de personnalités et l‟acquisition des compétences sont, semble-t-il, plus complexes » (Noonan 1968). La première grande cohorte (151 patients) révèle que 11% des enfants doivent bénéficier d‟un enseignement spécial et présentent un discret retard des acquisitions motrices (Sharland 1992). Au sein d‟une cohorte de 21 enfants, le comportement moteur général des enfants est décrit comme étant „maladroit‟ avec des troubles aspécifiques de la coordination, des épisodes d‟agitation, de l‟irritabilité, des problèmes de communication et jusqu‟à 50% des patients doivent bénéficier d‟un environnement et/ou d‟une aide psychiatriques (Wood 1995). van der Burgt et al. évaluent de façon beaucoup plus détaillée 35 enfants au syndrome de Noonan phénotypiquement répartis en forme sévère ou modérée (âge moyen : 12.4 ans): 43% doivent suivre un enseignement spécial; 34% présentent un quotient intellectuel (QI) normal; 23% ont un retard mental. De manière détaillée: le QI varie de 48 à 130 avec un rapport de Performance/Verbal de
n‟existe pas un profil unique, certaines caractéristiques du comportement sont soulignées: difficultés d‟organisation d‟informations perceptuelles, de connaissance et d‟orientation spatiales, de préparation d‟activités, de mémorisation et de concentration. Des compétences supérieures sont soulignées pour la compréhension verbale, le raisonnement non verbal, le travail de synthèse, les capacités visuelles, le raisonnement abstrait, la perception des jugements sociaux (van der Burgt 1999; Sarimski 2000; Lee 2005; Verhoeven 2008). Les étapes du développement sont caractérisées par un retard d‟acquisition de la marche : celle-ci n‟apparaît qu‟à 21.6 mois (variance : 13 à 48 mois) et un retard de langage : les deux premiers mots de phrases ne sont prononcés qu‟à 32.7 mois (variance : 12 à 66 mois). 46% présentent des troubles comportementaux : une impulsivité motrice et émotionnelle et un état hyperactif (Sarimski 2000). Une étude rapporte des troubles comportementaux chez 92% des enfants et des troubles de coordination motrice dans 51% des cas, sans qu‟il ne soit noté de différence dans les scores « d‟estime de soi » (par rapport à des enfants de même âge de la population générale). Les auteurs concluent que 75% des patients ne présentent pas de difficultés d‟apprentissage, que des troubles sévères sont rares; que le QI moyen est de 85-90 et que certains patients présentent davantage d‟aptitudes dans des domaines non verbaux (Lee 2005). Une cohorte anglaise de107 patients suivis sur 10 ans permet de mettre en évidence que 27% ont dû être orientés vers un enseignement spécial ; que parmi les 73% ayant suivi l‟enseignement normal, 20% ont eu besoin d‟un soutien ; en fin de parcours, 16% n‟obtiennent pas de qualification (comparativement à un taux de 14% dans la population générale) et 16% obtiennent une qualification supérieure (comparativement à un taux de 25% dans la population générale) (Shaw 2007).
L‟existence de profils psychologiques voire psychiatriques spécifiques a été étudiée au sein d‟un groupe de patients adultes (> 16 ans) : aucun patient n‟atteint des évaluations entrant dans les catégories de comportements
psychiatriques du DSM IV pour les déficits d‟hyperactivité et d‟attention. Il se dégage une tendance aux troubles émotionnels et, en particumier, àl‟incacité à exprimer ses émotions, ou à les percevoir chez les autres (alexithymie), qui peuvent embarrasser leur relations sociales. Les auteurs concluent que les patients au phénotype du syndrome de Noonan ont une personnalité amicale, ils sont coopératifs et semblent animés par une volonté de plaire („désirabilité sociale‟) (Verhoeven 2008).
Épidémiologie
Jusqu‟en 2001, le syndrome de Noonan est décrit comme une affection autosomique dominante (Sharland 1993). L‟incidence rapportée varierait de 1/1.000 à 1/5.000 naissances (Nora 1974 ; Allanson 1987) ; celle habituellement retenue de 1/2.000 résulte d‟extrapolations et non d‟études épidémiologiques rigoureuses. Le conseil génétique repose sur le risque de récidive associé au mode de transmission autosomique dominant et au suivi échographique de grossesse(s) de parents ayant donné naissance à un enfant porteur du syndrome de Noonan. Sharland et al. rapportent que parmi les 102 mères et les 80 pères d‟enfants avec tableau de syndrome de Noonan, huit et deux ont développé une cardiopathie, respectivement. 31% des patients possèdent sans doute une forme familiale (signes frustes chez un parent) et pour 14%, un parent est typiquement identifié comme ayant le syndrome. Dans la forme sporadique, un âge parental avancé ne semble pas corrélé à un risque accru d‟apparition du syndrome. Il n‟est pas retrouvé de cardiopathie chez les apparentés (fratrie ou parent des enfants atteints), s‟il n‟y a pas de signe clinique évocateur. Un risque de récidive empirique de 5% est donné pour un couple non atteint ayant déjà donné naissance à un enfant porteur du syndrome de Noonan. Lorsque ces auteurs étudient la place des enfants dans
second dans 32%, un troisième dans 15%, un quatrième dans 6% et un cinquième dans 3% des cas (Sharland 1993 ; Noonan 1999). De rares patients issus d‟unions consanguines sont décrits mais il n‟est pas prouvé que ces familles représentent véritablement une forme répondant au mode d‟hérédité autosomique récessive (van der Burgt 2000) (Section 1.7.6.1).
La stratégie et le diagnostic prénatal moléculaires de syndrome de Noonan